Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros

extremos

Internos:

Alexandra Barreto

Ruiter Arantes

Gustavo Gomes

Coordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br

Internato de Pediatria - Hospital Regional da Asa SulBrasília-DF

Escola Superior de Ciências da Saúde(ESCS)/SES/DF

Introdução Hiperglicemia em prematuros:

Alta morbidade: Retinopatia e hemorragia ventricular; Enterocolite necrosante: mortalidade tardia; Estudos esparsos.

Adultos: Alta evidência entre níveis hiperglicêmicos e morbimortalidade; Van den Barghe: controle rígido com infusão contínua de

insulina com níveis menores ou igual a 110 mg/dL reduziu a mortalidade em pacientes que necessitam atendimentos intensivos por mais de 5 dias- Sespe e falência de múltiplos órgãos;

Outro estudo de coorte: Hiperglicemia moderada em lesões traumáticas (135mg/dL) e cirurgia cardíaca (>150mg/dL) resulta em desfavorável evolução.

Introdução Em recém-nascidos de baixo peso e muito baixo peso:

Há grande variedade de consensos considerando os níveis de definição de hiperglicemia e a necessidade de tratamento com insulina;

Definições incluem a glicemia, mas não se limita a ela: >/= 0,5% glicosúria,>9,9mmol/l(178mg/dl),

>8mmol/l(144mg/dl), uma única medida glicose >13,3mmol ou repetidas >8,8mmol por 4 horas, duas consecutivas >12mmol por 4 horas.

Incidência de hiperglicemia muda baseada na definição usada com variação de 40 a 80%;

Introdução Apesar da infusão contínua de insulina ser utilizada de forma

segura, os níveis de glicose ideais ainda não foram determinados;

Necessita-se de maiores informações de estudos observacionais sobre a relação entre hiperglicemia e a evolução em recém-nascidos de muito baixo peso.

Presente estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre hiperglicemia e mortalidade e infecções tardias em recém nascidos de muito baixo peso.

Estudo randomizado.

Materiais e métodos Estudo randomizado:

213 recém nascidos; Estudo original: Administração fluidos rotineira e

água destilada; Estudo observacional retrospectivo; Memorial Hermann Children´s Hospital Lyndon Baines Johnson Gneral Hospita in

Houston.

Materiais e métodos Critérios de inclusão:

< 31 semanas pelo método de Ballard modificado; Peso de nascimento>400g e </= 1000g; Inseridos antes de 36 h de vida;

Critérios de exclusão: Asfixia severa( pH<7,1 ou lesão de órgão terminal); Anomalias congênitas maiores; Hipotensão tratada com dobutamina e dopamina com

mais de 15ug/kg/min; Morte antecipada (pH <6,8 ou hipoxia com bradicardia

>2h. Prognóstico pobre.

Materiais e métodos Março de 2000 a novembro de 2003; Não incluídas 180 crianças :

Recusa familiar(54%); Falta de Consentimento(33%); Outros (12%).

Excluídas(12): 12 não sobreviveram mais de 3 dias; 1 não havia dados disponíveis.

Materiais e métodos Institucional Review Board at University of

Texas Health Science Center;

Termo de consentimento obtido antes do estudo;

Materiais e métodos Variáveis:

Nível de glicose matinal após 3 e 7 dias de vida; Objetivo de evitar confundimento; Foram dosados eletrólitos e glicemia diariamente

no mesmo horário; Glicemia :

Normoglicemia: <120mg/dL Hiperglicemia moderada: 120 a 179mg/dL Hiperglicemia severa:>/=180mg/dL

Materiais e métodos Variáveis:

Idade gestacional (Ballard modificado) Raça Peso ao nascer Uso de corticóide Apgar nos 1° e 5 min. Desenvolvimento de infecção sistêmica (cultura positiva

após 3 e 7 dias de vida tratada por mais de 3 dias de antibiótico

Enterocolite necrosante Tempo de internação

Materiais e métodos Evolução primária:

Mortalidade e infecção tardia com 3 dias e vida e uma semana de vida;

Evolução secundária: Incidência de hipoglicemia Desenvolvimento de enterocolite necrosante Duração de ventilação mecânica Tempo de internação

Materiais e métodos Estatísticas descritivas Associação entre fatores de risco, incluindo hiperglicemia, e

mortalidade, infecção provada com cultura e tempo de internação.

Evolução primária: x2 ou Fisherm para variáveis independentes;

Mann-Whitney U test variáveis independentes contínuas. Regressão linear: tempo de ventilação mecânica e tempo de

internação P <0,25 foram incluídos na análise; Nível de glicose: variável independente

RESULTADOS

CARACTERÍSTICAS DOS NEONATOS

Resultados Dados demográficos:

96% (193) dos RN tiveram pelo menos duas glicemias matinais aferidas até 3° dia de vida;

04% (8) RN tiveram apenas uma medida; Valor médio da glicemia (3 dias): 105mg/dl;

Normoglicemia: 65% Hiperglicemia moderada: 28% Hiperglicemia severa: 7%

Resultados Dados demográficos:

Valor médio da glicemia (1 semana): 113mg/dl; Normoglicemia: 61% Hiperglicemia moderada: 35% Hiperglicemia Severa: 4%

Glicemia >180mg/dl : 38% Hipoglicemia: 5%

NÍVEIS GLICÊMICOS

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Resultados Dados demográficos (Dividindo em 2 grupos):

Três dias:

- Grupo controle – Fluido de rotina: 104mg/dl

- Grupo recebendo água destilada: 106mg/dl

- Diferença não foi significativa (p=0,24)

Primeira semana:

- Grupo controle – Fluido de rotina: 118mg/dl

- Grupo recebendo água destilada: 108mg/dl

- Diferença foi significativa (p=0,03)

Resultados Evolução primária:

50% (100/201) dos neonatos morreram ou tiveram infecção após 3 dias de vida;

Houve grande relação entre evolução desfavorável e hiperglicemia severa quando comparado com níveis normoglicêmicos;

Não houve significância entre hiperglicemia moderada e a evolução;

Sexo masculino, corticóide, raça afro-americana e uso de água destilada: Não foram significativos;

COMBINAÇÃO ENTRE MORTALIDADE E INFECÇÃO TARDIA COMPROVADA POR CULTURA

Resultados Evolução primária (Cont.):

198 RN sobreviveram por mais de uma semana 95 (48%) morreram ou tiveram infecção subseqüente;

Mortalidade geral: 20% (40/201); Hiperglicemia severa nos 3 primeiros dias de vida

foi associado a óbito; Não houve a mesma relação com níveis

moderados; Idade e peso também se associaram a maior

mortalidade;

FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE

Resultados Evolução primária (Cont.):

Do total de 198 RN sobreviveram por mais de uma semana, 37 (19%) morreram posteriormente;

76 RN tiveram cultura positiva em 72hs; 74 RN desenvolveram infecção grave após 7 dias; Níveis de glicose em 3 ou 7 dias não se

relacionaram com infecção (Sepse); Raça Afro-americana e idade tiveram boa relação

como fatores de risco para não desenvolvimento de infecção (“Proteção”).

FATORES DE RISCO PARA SEPSE

:Enterocolite Necrosante 18 RN que sobreviveram uma semana

desenvolveram grau II e III de E. Necrosante; Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram

mais significativos que os menores que 120mg/dl quando relacionados ao desenvolvimento de E. Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1);

Resultados Evolução secundária (Cont.):

RNs que desenvolveram E. Necrosante com hiperglicemia persistente na primeira semana tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143);

Não houve correlação entre níveis de glicose e números de dias em ventilação mecânica ou mesmo dias de internação.

Discussão O estudo demonstrou a relação entre

níveis elevados de glicose nos três primeiros dias de vida e um pior prognóstico entre neonatos de baixo peso;

Níveis precoces e persistentes de glicemia elevados esteve associado a maior mortalidade apesar do IC amplo, conforme demonstra outros estudos em crianças e adultos.

Discussão Adultos: Schetz et al (UTI) também relaciona

hiperglicemia com pior prognóstico; Crianças: Faustino et al (932 pcts.),

Srinivasan et al e outros autores também relacionaram níveis elevados, bem como período de glicemia persistentemente altos a uma maior mortalidade (152 pcts.em UTI);

Discussão Níveis moderados de glicose não alteraram a

mortalidade; Entretanto, o pequeno número de RN neste grupo

pode ter reduzido o poder do estudo em detectar a diferença;

Embora o resultado deste estudo não tenha demonstrado associação entre hiperglicemia precoce ou persistente e infecção comprovada por cultura, um controle rigoroso da glicemia tem sido postulado como fator “protetor” de infecções.

Discussão A hiperglicemia tem sido relacionada (animais e

humanos) com alterações da resposta imune (citocinas pró ou anti-inflamatórias, diminuição dos neutrófilos e da resposta celular imuno-mediada).

O tamanho da amostra pode ter sido a causa da não demonstração destes resultados;

A média do peso e idade dos RNs que desenvolveram E. Necrozante foi de 1310g e 29 semanas, sendo que 75% dos RN com baixo peso que posteriormente desenvolveram Enterocolite necrosante. tiveram glicemia superior a 144mg/dl durante a internação.

Discussão O estudo foi limitado; O dados foram originalmente obtidos de um estudo

randomizado (Água destilada e fluidos) e apesar disto não houve efeito sobre as variáveis analisadas;

Vantagem: Rigor na coleta e planejamento dos dados; Devido à natureza retrospectiva do estudo não foi

possivel ajustar os dados de confundimento tais como NPT, administração de insulina e glicose.

Discussão Entretanto os resultados estão em acordo com

outros estudos da literatura;

CONCLUSÃO:

- Hiperglicemia: Pior prognóstico em RNs de baixo peso;

- Estudos específicos que relacionam hiperglicemia e seus efeitos são necessários (Em especial a hiperglicemia moderada).

Editorial:Análise multivariada da hiperglicemia em crianças com extremo baixo peso ao

nascimento(Multivariate analysis of hyperglycemia in

extremely low birthweight infants)

LM Soghier1 and LP Brion2Journal of Perinatology 2006; 26: 723-725

Children’s Hospital of Philadelphia, Department of Pediatrics, Philadelphia, PA, USA and Children’s Hospital at Montefiore, Department of Pediatrics, Bronx, NY, USA

E-mail: lbrion@montefiore.org

EDITORIAL Os RN de extremo baixo peso (RNEBP)

compõem um grande grupo de pacientes de UTI neonatais.

Estes possuem intolerância à glicose, atribuída ao inadequado processamento da pro-insulina pelo pâncreas, e pela sensibilidade diminuída do fígado pela insulina, o que leva a um aumento da produção de glicose, mesmo na presença de hiperglicemia.

EDITORIAL A relação entre hiperglicemia, morbidade

(ex: hemorragia intraventricular, que pode ser mediada por mudanças da osmolaridade) e mortalidade não está claramente definida.

Nesta edição, Kao et al. e Blanco et al. descrevem uma análise multivariada em centro-único de uma grande amostra de RNEBP.

EDITORIAL Não há nenhum consenso sobre a

definição exata de hiperglicemia neonatal. Vários autores usaram definições

estatísticas, ex, glicemia > 126 mg/dl. Hey usou a associação entre hiperglicemia, diurese osmótica e glicosúria. Pela falta de consenso, há uma grande dificuldade de comparação entre diferentes estudos.

EDITORIAL A Hiperglicemia no período neonatal pode resultar de

entrada alta de glicose exógena, estresse (sepse, enterocolite necrosante, pós-operatório e eventos intra-cerebrais) ou medicamentosa (altas doses de esteróides e teofilina).

Em estudo de caso-controle envolvendo 47 RN de extremo baixo peso (RNEBP) mostrou uma associação entre hiperglicemia e severa retinopatia da prematuridade (RP).

Ertl et al. Encontrou uma significativa relação entre hiperglicemia e RP em 201 RNEBP em análise retrospectiva, mas não houve significância estatística em 63 pacientes.

EDITORIAL Em adultos e crianças, hiperglicemia é um

dos fatores de riscos de mortalidades para pacientes com várias condições médicas ou cirúrgicas.

Em 2 grandes estudos randomizados, Van Den Berghe et al. mostrou que, com o uso contínuo de insulina, manter níveis glicêmicos abaixo de 110 mg/dl diminui a morbidade em relação a níveis abaixo de 215 mg/dl.

EDITORIAL Ambos estudos nesta edição do Journal of Perinatology acharam

uma forte associação entre hiperglicemia e baixa idade gestacional, ao passo que a associação entre hiperglicemia e baixo peso ao nascimento foi menos forte ou sem significância estatística.

Kao et al. acharam uma associação significativa entre mortalidade ou infecção com cultura positiva (odds ratio (OR) 5.07, 95% dei intervalo de confiança (IC) 1.06 a 24.3) e hiperglicemia severa precoce (nos 3 primeiros dias, com glicemia de jejum maior ou igual a 180 mg/dl). Eles também acharam uma associação entre hiperglicemia (precoce, severa e persistente) com enterocolite necrosante estágio II/III (OR 9,49, 95% de IC 1,52 a 59,3) depois de ajustar para idade e sexo masculino, e uma associação de mortalidade com hiperglicemia severa precoce (OR 15,7, 95% IC 3,74 a 65,9) ou persistente (OR 30,4, 95% IC 3,37 a 274).

EDITORIAL Kao et al. não acharam nenhuma associação significativa

entre hiperglicemia e o número total de dias de ventilação mecânica.

Blanco et al. mostraram uma inversa associação entre hiperglicemia e corioamnionite (OR 0,10, 95% IC 0,01 – 0,64), depois de ajustar para idade gestational, peso de nascimento, esteróides pós-natais e sepse. Também acharam uma associação entre hiperglicemia e RP (OR 4,6, 95% 1.1–8.9 de IC). Não havia nenhuma associação entre hiperglicemia e peso de nascimento, sepse, morte, internação prolongada, DBP, hemorragia intraventricular nem uso pós-nascimento de esteróide.

EDITORIAL Como estes dois estudos usaram

populações diferentes, definições diferentes de hiperglicemia, variáveis diferentes e estratégias diferentes , esperar-se que cheguem a conclusões diferentes.

O número da amostra foi insuficiente para detectar pequenas diferenças entre variáveis específicas.

EDITORIAL A natureza de retrospectiva de ambos estudos só

permitiu os autores testarem associações. Estes estudos levantam hipóteses adicionais, mas não demonstram causalidade.

Kao et al. analisaram os resultados de mortalidade e infecção baseado no grau de hiperglicemia e sua duração em RN de extremo baixo peso.

Blanco et al. analisaram variáveis que podiam ser causa da hiperglicemia separadamente dos que poderiam ser secundários à hiperglicemia.

EDITORIAL

Se a associação de hiperglicemia com mortalidade ou sepse e se a associação de hiperglicemia com RP é causal, ela deve ser avaliada em um ensaio randomizado.

EDITORIAL Futuras pesquisas podem embasar-se

nestes estudos para desenvolver um estudo observacional ou um randomizado multicêntrico, o qual deveria avaliar como o tratamento da hiperglicemia intervem a curto prazo em RN-PM, assim como no crescimento a longo prazo, RP e no neurodesenvolvimento.

EDITORIAL Até o momento, apenas um único trial

randomizado avaliou os efeitos da terapia de insulina em hiperglicemia neonatal. Neste estudo, RNEBP com hiperglicemia (foi definido como uma única glicemia >240 mg/dl ou glicemias repedidas em menos de 4h >160 mg/dl) foram selecionados pelo uso de insulina ou dieta com restrição de glicose.

EDITORIAL

Os 12 pacientes que usaram insulina receberam um aporte calórico superior aos 11 pacientes da dieta (<60 kcal/kg/dia por 8.6±1.3 dias, comparado ao controle com 5.5±0.6 dias).

EDITORIAL Vários estudos nutricionais mostraram o benefício de

nutrição pós-natal precoce, incluindo o acréscimo de glicose de acordo com a necessidade do RN.

A infusão de insulina foi usada com segurança, permitindo crianças hiperglicêmicas alcançarem aporte calórico adequado semelhante a de RNs euglicêmicos.

Portanto, não recomenda-se o uso padrão de glicose na dose de 4 to 7 mg/kg/min.

EDITORIAL

A literatura atual sugere um novo ensaio randomizado avaliando o uso de insulina em prematuros hiperglicêmicos, comparando com os estudos de Kao et al e Blanco et al.

Referências

EDITORIAL:referências

Consultem também:

Hiperglicemia no recém-nascido de muito muito baixo pesoAutor(es): Meetze W et al. Apresentação: Ana Maria Cândido, Márcia Pimentel

“Triste não é mudar de idéia. Triste é não ter idéia para mudar.” (Francis Bacon)

OBRIGADO!!Ddo Gustavo

Ddo Ruiter

Dda Alexandra