Hipertensão Arterial – Fisiopatologia e Genética

Jamil Cherem Schneider

Curso Nacional de ReciclagemEm Cardiologia da Região Sul

Hipertensão EssencialPatogênese

Uma causa específica subjacente não pode ser definida!

Nenhuma patologia identificada em qualquer sistemaorgânico

Nenhum modelo preciso de patogênese estabelecido

Uma variedade de distúrbios fisiopatológicos podem ser a causa de hipertensão sustentada

Podemos diferenciar entre:Predisposição familiar (fatores genéticos)Estilo de vidaDrogas/medicações

Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão

• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático

• Aumento da produção de hormônios que retém sódio

• Aumento da produção de vasoconstrictores

• Ingesta aumentada de sal

• Ingestão inadequada de potássio e cálcio

• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático

• Aumento da produção de hormônios que retém sódio

• Aumento da produção de vasoconstrictores

• Ingesta aumentada de sal

• Ingestão inadequada de potássio e cálcio

Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão

• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona

• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos

• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina

• Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo lesões seletivas na microvasculatura renal

• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona

• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos

• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina

• Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo lesões seletivas na microvasculatura renal

Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão

• Diabetes Mellitus

• Resistência à Insulina

• Obesidade

• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento

• Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular

• Alteração no transporte de íon celular

• Diabetes Mellitus

• Resistência à Insulina

• Obesidade

• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento

• Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular

• Alteração no transporte de íon celular

Controle da Pressão ArterialControle da Pressão Arterial

PADébito

CardíacoResistênciaPeriférica

Volume SangüíneoNa+, Aldosterona

VasoconstrictoresAngiotensina IICatecolaminas

VasodilatadoresPG e Cininas

Fatores LocaispH, Hipóxia

Fatores NeuraisαAdrenérgico – Consß Adrenérgico - Dil

Fatores CardíacosFC e Contratilidade

Fatores Humorais

ANORMALIDADESESTRUTURAIS EFUNCIONAIS DA VASCULATURA

DISFUNÇÃOENDOTELIAL

AUMENTO DOESTRESSEOXIDATIVO

REMODELAMENTOVASCULAR

DIMINUIÇÃO DACOMPLACÊNCIA

Regulação da Pressão ArterialRegulação da Pressão Arterial

Sistema Nervoso Simpático

Papel do Sistema Nervoso SimpáticoPapel do Sistema Nervoso Simpático

Aumento do tônusSimpático/Diminuição

do tônusParassimpático

MetabólicoResistência insulínica

DislipidemiaAlterações metabólicas

TróficoAumento de catecolaminas

Níveis elevados deRenina ou Angiotensina

HiperinsulinemiaAumento de pressão

e do estresse na parededo vaso

HemodinâmicoFreqüência cardíaca

elevadaVasoconstricção

Rarefação

TrombóticoVolume plasmático

baixoHematócrito altoPrócoagulaçãoAtivação das

plaquetas

Trombose

DiabetesAterosclerose

DisfunçãoEndotelial

Ganho de peso

Hipertrofia vascularHVE

Disfunção endotelial

ArritmiaDiminuição da reserva

vasodilatadoraIsquemia tissular

Brook RD et al. Am J Hypertens. 2000; 13: 112S – 122S

Estimulação Simpática RenalEstimulação Simpática Renal

• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal

• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular

• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida

• Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal

• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal

• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular

• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida

• Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal

Reatividade VascularReatividade Vascular

• Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina

• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA

• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina estátambém aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão

• Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina

• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA

• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina estátambém aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão

Exposiçãoao estresse

HiperatividadeSimpática

Vasoconstricção

Hipertrofia VascularAumento da RVPAumento da PA

Maior incidência de HAS em níveis socioeconômicos mais baixos

Remodelamento VascularRemodelamento Vascular

• RVP está elevada na hipertensão em razão de alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias

• O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo

• A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência

• RVP está elevada na hipertensão em razão de alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias

• O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo

• A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência

LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid Artery HypertrophyLIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid Artery Hypertrophy

% C

hang

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intim

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edia

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sect

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l are

a

Intima-medial thickness—change from baseline at year 3

–7.9 %

–1.7 %

p<0.05

–9

–8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0Atenolol (n=22)Losartan (n=23)

A Pathway for the Development of Salt-Sensitive Hypertension

Johnson R et al. N Engl J Med 2002;346:913-923

Doença microvascular renal: um hipotético mecanismo fisiopatológico unificador

Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico como fator causal de hipertensão:Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico como fator causal de hipertensão:

• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos

• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão

• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular

• Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos

• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos

• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão

• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular

• Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos

LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal FunctionLIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal Function

Adapted from Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9.

Serum creatinine SUA

NS

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45 Atenolol Losartan

µmol

/L

p<0.0001

Rigidez Arterial - DefiniçãoRigidez Arterial - Definição

Rigidez Arterial: causa e conseqüência daateroscleroseRigidez Arterial: causa e conseqüência daaterosclerose

Adapted from Dart AM and Kingwell BA. J Am Coll Cardiol. 2001;37:975-84.

↑Pulsepressure

↑Central wavereflection

↑Large arterystiffness

Atherosclerosis

Endothelial damage &

mechanical fatigue

↑Sympatheticmodulation

Correlação entre o número de fatores de risco e a distensibilidade arterialCorrelação entre o número de fatores de risco e a distensibilidade arterialN = 803, mean age 30 y

Urbina EM et al. Am J Hypertens. 2005;18:767-71.

↓ Brachial artery distensibility occurs long before clinical manifestations of CVD appear

5.5

6

7

7.5

0 31 42

6.5

≥5

Number of CV risk factors

Linear trendP < 0.0001

Brachialartery

distensibility(Δ% / mm Hg)

Bogalusa Heart Study

Regulação da Pressão ArterialRegulação da Pressão Arterial

Sistema Renina - Angiotensina

CininogênioCininogênio

CalicreínaCalicreína

BradicininaBradicinina

Cininase IICininase II

Produtos inativosProdutos inativos

VasoconstricçãoVasoconstricção

RENINARENINA

AldosteronaAldosterona

A. SimpáticaA. Simpática

VasopressinaVasopressina

Angiotensina IIAngiotensina II

Angiotensina IAngiotensina I

AngiotensinogênioAngiotensinogênio

E.C.A.E.C.A.

Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina

Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22.Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22.

AngiotensinogênioAngiotensinogênio

Angiotensina IAngiotensina I

ECA

Vasoconstricção

Ativação do SNS

Aldosterona

Vasopressina

Colágeno

PAI-1/trombose

Agregaçãoplaquetária

Produção de superóxido

Endotelina

Hiperplasia/hipertrofiaCMLHipertrofia

Remodelação

Renina

Angiotensina IIAngiotensina II

Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina AngiotensinaO dano cardiovascular

Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.

DiabetesDiabetes TabagismoTabagismo

Estresse OxidativoEstresse Oxidativo

Disfunção endotelial e ativação de músculo lisoDisfunção endotelial e ativação de músculo liso

Fator de crescimentoCitocinas da

Matriz

Fator de crescimentoCitocinas da

MatrizProteólise

InflamaçãoProteólise

InflamaçãoVCAM/ICAMCitoquinas

VCAM/ICAMCitoquinas

EndotelinaCatecolaminas

EndotelinaCatecolaminas

↑ PA↑ PA↑ LDL↑ LDL

↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual

PAI-1, agregaçãoplaquetária, fator tissular

PAI-1, agregaçãoplaquetária, fator tissular

VasoconstriçãoVasoconstrição TromboseTrombose InflamaçãoInflamação Ruptura placaRuptura placa Lesão vascular e remodelamentoLesão vascular e remodelamento

Seqüela Clínica

Fatores de risco

O Papel da AII na Doença VascularO Papel da AII na Doença Vascular

AT1AT1 AT2AT2

ANGIOTENSINA II

Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2

•Vasoconstricção•Crescimento e proliferação celular•Hipertrofia CV•Expressão do PAI – 1•Liberação de Aldosterona•Ativação simpática central•Retenção de sal e água•Inibição da liberação de renina

•Vasodilatação•Inibe hipertrofia•Antiproliferação•Media os efeitos do NO e PGI2 nos rins•Excreção renal de sódio•Dilatação da arteríola aferente•Provoca liberação de renina

Aterosclerose – ações promotoras da AII e efeitos protetores da bradicininaAterosclerose – ações promotoras da AII e efeitos protetores da bradicinina

↑↑ VasodilationVasodilation↑↑ ProstacyclinProstacyclin↑↑ Nitric oxideNitric oxide↑↑ tPAtPA

↑↑ VasoconstrictionVasoconstriction↑↑ ICAMICAM--1, VCAM1, VCAM--11↑↑ Growth factorsGrowth factors↑↑ OxyradicalOxyradical formationformation↑↑ PAIPAI--11↑↑ Smooth muscle cellSmooth muscle cell

proliferationproliferation↑↑ Matrix degradationMatrix degradation

Protection against Protection against the effects the effects

of of AngAng IIII

↑↑ Endothelial dysfunctionEndothelial dysfunction↑↑ Inflammation Inflammation ↑↑ CoagulationCoagulation↑↑ AAtherogenesistherogenesis

BradykininBradykinin

AngAng IIII

Inactive peptidesInactive peptides

AngAng II

--

--

ACEinhibitor

Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.

Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona

AldosteronaAldosterona

• Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca

• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado

• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo

• Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 – 32%

• Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca

• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado

• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo

• Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 – 32%

Função endotelial na vasculatura normal e na vasculaturahipertensiva

Panza J. N Engl J Med 2001;345:1337-1340

GenéticaGenética

• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos

• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias

• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa

• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos

• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada familiar

• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos

• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias

• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa

• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos

• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada familiar

Additive effect of hypertensinogenic factors (hatched areas) such as obesity and alcohol intake on hereditary systolic (white areas) and diastolic BP (black areas)

Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:329-335

Interaction among genetic and environmental factors in the development of hypertension

Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:329-335

Aldosteronismo remediável por CorticoidesAldosteronismo remediável por Corticoides

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica

• A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA

• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada

• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicostais como o sal

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica

• A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA

• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada

• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicostais como o sal

Sindrome de LiddleSindrome de Liddle

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride

• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona

• A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride

• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona

• A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade

Excesso Aparente de MineralocorticoideExcesso Aparente de Mineralocorticoide

• Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil

• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroidedesidrogenase

• Retenção de sódio e água, expansão de volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível

• Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil

• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroidedesidrogenase

• Retenção de sódio e água, expansão de volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível

Hipertensão Autossômica Dominante com BraquidactiliaHipertensão Autossômica Dominante com Braquidactilia

• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente

• As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados

• Ao contrário das 3 outras formas, a PA não éinfluenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido

• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente

• As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados

• Ao contrário das 3 outras formas, a PA não éinfluenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido

Fatores de risco cardiovascular herdadosFatores de risco cardiovascular herdados

• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia

• Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir

• HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente.

• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada

• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia

• Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir

• HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente.

• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada

Em conclusãoEm conclusão

• Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária

• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.

• Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária

• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.

Up to date - 2006