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Identificação e individualização do tratamento em síndromes hereditárias de CCR: abordagem prática Samuel Aguiar Junior – AC

Hereditariedade e Câncer Colorretal

8%

1%

20%

70%

1%

HNPCCFAPCCR fam.CCR esp.outras


Fonte: INCA - MS

Síndrome de Lynch / HNPCC

• Mutação germinativa em genes de reparo de DNA (MLH1, MSH2, MSH6,

PMS1, PMS2)

• Transmissão autossômica dominante

• Predisposição para tumores colorretais, de endométrio, intestino delgado,

pelve renal, estômago, ovário, vias biliares e pâncreas

Síndrome de Lynch / HNPCC Freqüência de genes responsáveis

hMLH1

hMSH2

hPMS1

hPMS2

hMSH6

não detectado

35%

20% 1% 1% 4%

39% ~55%

Rossi BM et al. Rev Col Bras Cir 1998; 25: 271-280.

Síndrome de Lynch / HNPCC Incidência

Autor País n % de mutação

identificada Aaltonen LA, et al. 1998

Finlândia 509 2%

Hampel H, et al. 2005 EUA 1066 2,2%

Barnetson RA, et al. 2006

Escócia 870 4%

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico

SUSPEITA DIAGNÓSTICO

CRITÉRIOS PARA INICIAR

INVESTIGAÇÃO MOLECULAR

CRITÉRIOS PARA DETERMINAÇÃO

CLÍNICA

CRITÉRIOS DE AMSTERDAM CRITÉRIOS DE BETHESDA


CRITÉRIOS DE AMSTERDAM I - 1990

• CCR confirmado histologicamente em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.

• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.

• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.

• Excluir FAP Vasen HF, et al. Anticancer Res 1994;14:1661-4


CRITÉRIOS DE AMSTERDAM II - 1998

• Tumores HNPCC-relacionados (CCR, endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal), histologicamente confirmados, em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.

• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.

• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.

• Excluir FAP Vasen HF, et al. Gastroenterology 1999;116:1454-6


Que situações levam à suspeita de HNPCC?

Que critérios indicam a investigação molecular?

CRITÉRIOS DE BETHESDA


CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISADOS - 2002 • Pacientes com CCR com < 50 anos.

• CCR ou tumor HNPCC-relacionado sincrônico ou metacrônico.

• CCR mucinoso ou em anel de sinete com menos de 60 anos.

• CCR diagnosticado em um parente de 1o grau com um tumor HNPCC-relacionado (1 com menos de 50 anos).

• CCR diagnosticado em dois ou mais parentes de 1 ou 2o grau com um tumor HNPCC-relacionado, independente da idade.


Amsterdam +

IHC para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Análise de DNA (seqüenciamento dos genes de reparo)

Identificação da mutação


Amsterdam – Bethesda +

Instabilidade de microssatélites (MSI) Ou IHC para proteinas de reparo

MSI + ou perda de expressão

sequenciamento

MSI estável Ou IHC normal

Descartar Lynch testar outro tumor


• AC Camargo Cancer Center • 86 pacientes: Amsterdam ou Bethesda • IHC e MSI

Ligia Petrolini – Dissertação de mestrado

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X

JAMA 2005;293:1979-85

• Estudo multicêntrico • 161 famílias; 3422 parentes (América do Norte e Alemanha) • Critérios de Amsterdam I + • Grupo A: evidência de defeito em gene de reparo (MSI/IHQ ou mutação identificada • Grupo B: sem evidência molecular de defeito em gene de reparo

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Tu extracolônicos

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético


Análise Molecular • Instabilidade de Microssatélite: MSI-High • Imunoistoquímica:

– MLH1: Positivo – MSH2: Negativo – MSH6: Negativo – PMS2: Positivo

• Sequenciamento – MSH2 c.2152 C>T p.Gln718X (Mutação Nonsense)

Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Interpretação

•Positivo: mutação identificada no indivíduo estudado

•Negativo: mutação identificada na família, mas não identificada no

indivíduo estudado

•Inconclusivo: mutação não identificada na família

Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária

Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Rastreamento

Categoria Recomendação Comentário

Alto risco

A Diagnóstico molecular de FAP ou suspeita de FAP sem teste molecular

Retossigmoidoscopia flexível anual para determinar se o indivíduo expressa o fenótipo e para orientar aconselhamento genético e considerar teste genético

Início entre 10 e 12 anos

Se teste positivo, considerar colectomia

B Diagnóstico molecular ou clínico de HNPCC ou indivíduos de risco aumentado para HNPCC

Colonoscopia a cada 1 a 2 anos e aconselhamento para considerar teste genético

Início entre 20 e 25 anos ou 10 anos antes do caso mais jovem da família

O teste genético deve ser oferecido para os parentes de 1º grau de pessoas sabidamente portadoras de mutação herdada em genes de reparo do DNA

Também deve ser oferecido quando a mutação não ainda não é conhecida na família, mas 1 de 3 dos critérios de Bethesda modificado está presente

CA Cancer J Clin 2008;58:130–160.

Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento

Colectomia profilática

• Paciente portador de mutação em gene de reparo

• Colonoscopia normal


Colectomia profilática

• Evidência muito fraca para recomendação

Hendriks, et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 213-25 Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17


Paciente com tumor no cólon

• Colectomia total com ileorreto-anastomose

• Colectomia segmentar seguida de colonoscopias anuais

Opções


Paciente com tumor no reto

• Proctocolectomia total com bolsa ileal ou ileostomia terminal • Ressecção segmentar seguida de colonoscopias anuais

Opções


Prophylatic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch Syndrome

Schmeler KM, et al. N Engl J Med 2006;354(3): 261-9

• Estudo de coorte retrospectiva

• Registros de câncer hereditário entre 1973 a 2004

• Creighton University, MD Anderson, California University

• 315 mulheres com mutação identificada em genes de reparo


Histerectomia com salpingooforectomia bilateral profilática

Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17

• Recomendação a favor da HTA com SOB em

mulheres submetidas a laparotomia por outra causa e

com prole constituída

FAP – Polipose adenomatosa familiar

Diagnóstico

• Colonoscopia

• Sem necessidade de investigação molecular para

diagnóstico


Tratamento

• Proctocolectomia total com bolsa ileal

• Colectomia total com íleo-reto anastomose: menos

que 20 pólipos no reto; mutação nas extremidades do

gene APC*



Torrezan GT, et al. 2013


• Incidence of methacronous

cancer after total colectomy

with ileorectal anastomosis or

total proctocolectomy in

classical FAP patients

• AC Camargo Cancer Center

Câncer Colorretal Hereditário

• Atenção para critérios clínicos de investigação e diagnóstico

• Critérios de Bethesda: IHC ou MSI

• Para portadores de mutação: aspirina por mais de 2 anos reduz a incidência de

pólipos e câncer em 5 anos

• Colonoscopia: nunca chegar em 2 anos sem

• Atenção para tumores extra-colônicos

Resumo


• Lynch: colectomia total para pacientes com menos de 50 anos; colectomia

segmentar e seguimento rigoroso para pacientes mais idosos

• Histerectomia com SOB profilática em pacientes que serão submetidas a alguma

laparotomia, com prole constituída.

• FAP: proctocolectomia total ou colectomia total em FAP atenuada

Resumo


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