Impacto do Amplichip CYP 450 na farmacologia: perspectiva...

XXVI ENEGEP - Fortaleza, CE, Brasil, 9 a 11 de Outubro de 2006

1 ENEGEP 2006 ABEPRO

Impacto do Amplichip CYP 450 na farmacologia: perspectiva do medicamento personalizado.

Car la Regina Blanski Rodr igues (UFTPR) [email protected] Luciano Scandelar i (UFTPR) luciano@cefetpr .br

Resumo

Um dos mais recentes lançamentos na área de tecnologia no segmento farmacêutico foi o Amplichip CYP 450, um dispositivo permite identificar as diferenças genéticas individuais em resposta às drogas. Origina-se, assim, uma grande expectativa das aplicações desta nova informação, na produção do medicamento personalizado. O presente trabalho têm como objetivo realizar um uma discussão do impacto que poderá ocorrer na farmacoterapia e consequentemente na indústria farmacêutica, à partir desta nova tecnologia. Realizou-se uma pesquisa bibliografica para levantamento do referencial teórico a fim de subsidiar tal proposta. A mudança na produção de medicamentos para determinado perfil genético pode refletir em mercados reduzidos para indústria farmacêutica e seus produtos, que atualmente são produzidos para milhões de pessoas, porém ao mesmo tempo novos alvos terapêuticas poderão ser descobertos levando a diferentes nichos mercadológicos a ser conquistado. Palavras- chave: Tecnologia, Farmacogenética, Medicamento personalizado, Amplichip CYP 450.

1. Introdução:

O principal objetivo de um medicamento é a cura, e se isto não for possível, ao menos busca-se amenizar sintomas, melhorando a qualidade de vida dos pacientes, sendo que em alguns casos, apresentam também finalidade preventiva e diagnóstica. Neste contexto, a farmacoterapia, tratamento de uma patologia com fármacos, nem sempre é marcada pelo sucesso, e a falência dos seus objetivos leva ao aparecimento de Problemas Relacionados aos Medicamentos (PRMs) que englobam desde simples reações adversas até intoxicações e reações fatais.No mundo ocidental comtemporâneo, o modelo de assistência à saúde é excessivamente medicalizado e mercantilizado, cabendo aos medicamentos um espaço importante no processo saúde/doença, sendo praticamente impossível pensar na prática médica ou relação médico paciente sem a presença desses produtos (SOARES, 1998).

As doenças crônicas e patologias degenerativas levam a uma maior utilização por medicamentos, pois estão associadas ao envelhecimento da população. Segundo o IBGE (1999) o contingente de pessoas com 60 anos ou mais, era de 9,05%, devendo alcançar 13% em 2020. Assim, uma das mais relevantes conseqüências dessa transformação demográfica se dá principalmente no setor da saúde, com uma participação desproporcional dos idosos na demanda por serviços, principalmente hospitalização, e na necessidade crescente da utilização de medicamentos.

A farmacologia pode ser definida, segundo Rang & Dale (2001) como sendo o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por agentes químicos. Porém os efeitos farmacológicos não podem ser previstos como nas ciências exatas. Os sistemas biológicos, caracterizados pelas suas possibilidades de variação conferem à resposta



farmacológica, terapêutica ou tóxica, um característico probabilístico que impõe a análise estatística (SILVA, 2002).

Na prática clínica, já é do conhecimento comum que cada paciente apresenta uma resposta particular, e, na observação farmacológica, se considera a individualização da farmacoterapia, pois grande número de variáveis pode intervir no efeito farmacológico. Com o projeto Genoma Humano concluído em 2003, as pesquisas em farmacogenética ganharam enorme impulso, e o trabalho nesta área está se direcionando para identificação dos genes específicos relacionados a muitas doenças, que podem atuar como alvos para novos fármacos e, em segundo lugar, a identificação dos genes variantes que alteram a resposta aos medicamentos. Porém os medicamentos são produzidos em larga escala industrial não levando em considerações as diferenças individuais, ocorrendo que muitos pacientes apresentam reações adversas a esses medicamentos e outros não são beneficiados com os efeitos terapêuticos. O objetivo deste artigo é buscar um referencial teórico sobre uma nova tecnologia que permite identificar geneticamente os possíveis tipos de indivíduos e consequentemente as respectivas respostas às drogas, e discutir os prováveis efeitos que tal conhecimento pode refletir no setor farmacêutico. 2. Farmacologia A palavra fármaco vem do grego pharmakon, que significa não apenas a substância de uso terapêutico, mas também veneno, feitiço e influência sobrenatural ou mística, e logos significa estudo. Portanto, farmacologia é o estudo da interação dos compostos químicos com os organismos vivos (SILVA, 2002). A farmacologia é uma ciência multidisciplinar e seu início coincide com o desenvolvimento da fisiologia experimental e da química, a qual permitiu a análise de princípios ativos de drogas naturais e síntese de novos compostos. 2.1 Farmacogenética Atualmente já se faz possível decifrar o código genético dos seres vivos, por meio de dispositivos tecnológicos, nos quais se coloca, previamente um material genético (DNA) de um animal, vegetal ou de um ser humano e como resultado dessas “ leituras” surge uma série de letras. Assim, como a linguagem digital é composta de zeros e uns, o idioma genético possui quatro letras: A, T, C e G (adenina, timina, citosina e guanina). Em cada uma de nossas células há 3,2 bilhões de letras que formam o genoma humano. Cada pessoa difere das demais em uma parte muito pequena desse código: uma em cada mil letras [...] essas pequenas disparidades, entretanto, são suficientes para que os indivíduos reajam de forma distinta em relação ao mesmo medicamento (ENRÍQUEZ, 2003). Segundo Silva (2002), a variação individual das respostas às drogas é causada, principalmente pela idade, por certos estados fisiológicos como a gravidez, por estados patológicos e por interações às drogas. E, somando-se a estes fatores, o autor ainda destaca um outro tipo de



variação denominada idiossincrásico, que são reações provocadas por diferenças genéticas entre indivíduos. As conseqüências de uma reação idiossincrásica são inesperadas e podem variar desde um simples incômodo ao paciente até uma reação fatal. Um estudo realizado na Inglaterra sugeriu que aproximadamente uma a cada 15 internações hospitalares é devida a reações adversas à droga, e uma pesquisa americana recente estimou que 106.000 pacientes morrem e 2,2 milhões são prejudicados a cada ano por reações adversas a medicamentos prescritos (GUTIÉRREZ, 2004). A primeira referência à variabilidade da resposta farmacológica é atribuída ao matemático grego Pitágoras que descreveu, em 510 a.C, a intoxicação provocada por determinadas favas em alguns, mas não em todos os indivíduos que ingeriam (KURTZ, 2004). A farmacogenética ou farmacogenômica, um ramo da farmacologia, que estuda as possíveis variações genéticas que levam às diferenças individuais na resposta às drogas, apresentou grande desenvolvimento nos últimos cinqüenta anos. Um dos primeiros estudos nesta área foi sobre a apnéia prolongada (interrupção da respiração) na utilização do fármaco succinilcolina. Este fármaco é indicado como relaxante muscular, especialmente da musculatura respiratória, utilizada para entubação traqueal ou como adjuvante anestésico. Segundo França (2005), o tempo de ação deste fármaco, em média, é de 4 a 10 minutos, pois é rapidamente destruída por uma enzima do plasma sanguíneo: a colinesterase. Imediatamente à suspensão da administração deste fármaco a maioria dos pacientes retorna a respirar espontaneamente em poucos minutos. Porém em alguns casos isto irá ocorrer depois de algumas horas, isto é, ocorre uma apnéia prolongada. Um farmacólogo da universidade de Torondo (Canadá) demonstrou que este fato se deve a alteração do gene da colinesterase, que se torna incapaz de destruir a succinilcolina. Portanto, as desigualdades farmacogenéticas apontam a existência de populações geneticamente diferentes, provendo em mais de um fenótipo em relação ao efeito de um medicamento. Geralmente, Segundo Kurtz (2004), as diferenças farmacogenéticas se manifestam sob a forma de biotransformar os fármacos. Cada um de nossos genes tem duas “cópias” (alelos) no genoma, pois temos um par de cada cromossomo, e tais alelos podem ser idênticos ou apresentar variante, mutações. Os genes que apresentam variantes alélicas com freqüência superior a 1% da população são denominados polimórficos. Para Catalano (1999), [...]a farmacogenética surgiu como uma nova ferramenta diagnóstica que se propõe a buscar informações genéticas para subsidiar e guiar decisões da farmacoterapia e com isso melhorar o desfecho clínico com decisões clínicas personalizadas. As possíveis reações do indivíduo em resposta às drogas é um problema clínico relevante, portanto, a farmacogenética é considerada atualmente como uma promissora área do desenvolvimento da indústria farmacêutica, podendo trazer numerosas vantagens para a produção de medicamentos com redução de aparecimento de PRMs. 3. Metabolização de Fármacos As transformações que as drogas sofrem no organismo vivo constituem processos complexos de interação entre este e o fármaco, em que o fármaco modifica a função orgânica e



fisiológica do organismo, objetivando uma ação terapêutica, mas paralelamente a este efeito, o organismo biotransforma o fármaco, isto é, metaboliza-o. Para Goodman (2001), metabolização ou biotransformação dos fármacos constitui um conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo, objetivando torná-las mais fáceis de serem eliminadas, principalmente por via renal. Tal biotransformação alivia a carga de substâncias químicas estranhas e é essencial à sobrevida do organismo. Estes mecanismos de transformação são de grande relevância, pois se não ocorrerem ou ocorrerem de forma deficitária as substâncias ficariam retidas indefinidamente no organismo causando efeitos tóxicos ou se ocorrerem muito rápido, os fármacos podem reduzir significativamente sua eficácia. Essas reações são realizadas com eficiência na presença de enzimas ou sistemas enzimáticos. Os estudos dos genes que codificam as enzimas de biotransformação levaram à sugestão de que tais enzimas evoluíram há milhões de anos como mecanismo de remoção de componenetes naturais de alimentos (GOODMAN, 2001). Os sistemas enzimáticos responsáveis pela biotransformação de fármacos estão localizados em uma organela celular chamada de retículo endoplasmático, principalmente do fígado, denominado, fração microssômica. Tais enzimas também são encontradas em outros órgãos, como rins, pulmões, embora em menor concentração. As enzimas do citocromo P450, como são conhecidas, representam uma grande família de enzimas microssomais metabolizadoras de drogas e que metabolizam mais medicamentos que qualquer outro grupo de enzimas. Um membro desta família é o citocromo P450 2D6 (CYP2D6) que é provavelmente o maior polimorfismo genético caracterizado deste sistema, isto é, aqui se pode apresentar variantes no que diz respeito ao metabolismo dos fármacos. Sendo assim, podem existir diferenças qualitativas e quantitativas, determinadas geneticamente, das enzimas responsáveis pelo metabolismo de fármacos. Segundo Gutiérrez (2004), por exemplo, para um paciente uma dose diária estimada de 10 a 20 mg do antidepressivo nortriptilina, é suficiente para efeitos terapêuticos, e sem aparecimento de reações adversas, e para outro indivíduo necessita mais de 500mg ao dia, para produzir efeito desejado. Dessa forma, alterações de genes podem determinar enorme variabilidade na capacidade de trabalho das enzimas, podendo resultar em três tipos de pessoas: a) metabolizadores lentos, que são as pessoas com maior tendência a efeitos adversos ou tóxicos perante a utilização de um fármaco; b) metabolizadores normais; e c) metabolizadores rápidos, estes podem apresentar concentrações plasmáticas reduzidas para uma resposta terapêutica. 4. Lançamento do Amplichip CYP 450 A forma de identificação de um paciente, geneticamente alterado, no sentido de modificação da metabolização de fármacos, atualmente, pode ser feito através de testes de fenotipagem. Este procedimento, trabalhoso e invasivo, consistem em administrar uma substância de teste, coletar amostra e submissão desta amostra à análise bioquímica. Segundo Gutiérrez (2004) as desvantagens deste sistema incluem: especificidade limitada das substâncias teste, efeitos adversos potenciais dessas substâncias e o fenótipo encontrado podem ter sofrido alterações por vários fatores, como outras drogas, variações hormonais e enfermidades.



Porém, em 2003, a indústria farmacêutica lançou o primeiro teste genético do mundo, aprovado pela Food & Drugs Administration (FDA) para aplicação diagnóstico in vitro – Amplichip CYP 450. Segundo seu fabricante, este dispositivo detecta variações genéticas que controlam duas enzimas do fígado responsáveis pela maneira como os pacientes metabolizam até 25% dos medicamentos vendidos sob receita médica. O método permite detectar variações genéticas nos genes 2D6 e 2C19 do Citocromo P450 e fornece o fenótipo do indivíduo em relação à sua metabolização de fármacos. Os resultados podem ser usados pelos prescritores, como um auxílio na selecção dos medicamentos e individualização das doses para as drogas metabolizadas primariamente pelas enzimas que estes genes codificam. O AmpliChip CYP450 alia duas tecnologias, a amplificação PCR e a tecnologia de microarranjos (microarray) de alta densidade. Este aparelho é composto por chips de vidro com dezenas de milhar de fragmentos de DNA, no espaço do tamanho de um polegar, de grande potencial para aplicações de diagnóstico, apresentando a capacidade não só de detectar a presença de duplicações do gene CYP2D6, mas também de diferenciar qual a variação do gene (alelo) que foi duplicada. Microarranjos são normalmente superfícies divididas em áreas discretas, cada uma delas contém múltiplas cópias de uma biomolécula capaz de interagir especificamente com uma molécula complementar a fim de determinar quais das últimas estão presentes em uma amostra. A tecnologia microarray consegue fornecer de forma prática, rápida e extremamente reduzida as seqüências dos ácidos nucleicos das moléculas de DNA. Os fragmentos de DNA, chamados também de ponta de prova, são colocados em posições específicas em uma pequena superfície revestida de quartzo. O teste é realizado apenas com uma pequena amostra de sangue do paciente. A primeira etapa é amplificar os genes CYP2D6 e CYP2C19, que estão aplicados ao AmpliChip. O microarray é lavado, manchado, e feito a varredura.O software de computador interpreta o teste padrão óptico na varredura, que indica as pontas de prova particulares limitadas pela amostra de DNA do paciente. O Software pode então determinar o genótipo do paciente e predizer um fenótipo. 5. Perspectivas futuras da nova tecnologia O que mais se espera com o desenvolvimento da farmacogenética é a possibilidade de eliminação das reações adversas no tratamento farmacológico, minimizando drasticamente as situações de intoxicações ou de ineficiência das drogas. Dessa forma, permitindo a prescrição médica relacionando a dose ao genótipo, o que reduzirá o aparecimento de PRMs, principalmente quando muitos fármacos forem prescritos ao mesmo tempo. Para Capell et. al (2004), a mudança para medicamentos elaborados para determinados perfis genéticos poderá provocar muitas alterações numa indústria há muito tempo devotada a tratamentos que podem ser empregados em milhões de pessoas. A maioria dos medicamentos vendidos sob receitas é hoje eficaz para menos da metade das pessoas que os ingerem - e os efeitos colaterais podem ser piores que as doenças.



A idéia principal da medicina personalizada, é que cada paciente receberá os medicamentos que apresentem melhor resposta com base no grupo de genes de cada um. "Do ponto de vista estratégico, do atendimento das necessidades de nossos clientes, o modelo atual de medicamentos de grande vendagem não funciona mais", diz Sidney Taurel, executivo de uma indústria farmacêutica. Enríquez (2003), descreve que atualmente a medicina se vale de um sistema binário: receitar ou não certa pílula, fazer ou não uma intervenção cirúrgica. Ao conhecer o código genético, mudará a maneira de entender e exercer a medicina. Em vez de sair do consultório com uma receita, o indivíduo irá para casa com uma série de curvas de probabilidades, que indicarão, entre outras coisas, que ele não está doente, mas que sua probabilidade de contrair essa ou aquela doença é maior do que a do resto da população. Dessa maneira, acredita-se que possa ser ampliada a capacidade e implementação de tratamentos preventivos das doenças, isto é, promovendo um tratamento antes que elas se manifestem. Esta tecnologia pode significar economia para a sociedade, pois, segundo Capell et. al (2004), a cada ano, 2,2 milhões de americanos sofrem reações adversas a medicamentos vendidos sob receita médica e os custos do tratamento de reações adversas chegam a US$ 4 bilhões ao ano. Os gastos também tendem a diminuir no sentido em que diagnósticos mais precisos possibilitam os médicos intervirem mais rapidamente, evitando procedimentos mais honerosos. Por outro lado, os hospitais poderão pedir mais testes, indiscriminadamente, para se cobrirem contra possíveis porcessos pela falha em detectar doenças, antes que seja tarde demais (CAPELL et. al, 2004). À medida que aumentar nosso conhecimento do código genético e a forma de manipulá-lo, as fronteiras entre muitas indústrias começarão a sumir. É o mesmo que ocorreu com a linguagem digital. Bill Gates pensou que sua concorrência viria da IBM, da Compag ou da Sun. Nunca imaginou que enfrentaria uma empresa editorial, como a Time Warner-AOL (ENRIQUEZ, 2003). O campo não só é obscuro como também desencadeia discussão e preocupações com as políticas publicam e aprivacidade, pois estando de posse de um mapeamento genético, que apresente uma probabilidade do indivíduo desenvolver algum tipo de doença, pode dificultar e até impedir o ingresso em um emprego ou então do indivíduo fazer um seguro de vida, isto é, pode-se gerar situações constrangedoras e preconceituosas que fatalmente levarão à discriminação dessas pessoas. 6. Considerações Finais Como toda inovação fica difícil avaliar os riscos e os benefícios da aplicabilidade deste novo teste, pois a possibilidade da utilização do medicamento personalizado levanta discussão em vários setores da sociedade. Atualmente a medicina classifica a maioria das doenças com base nas manifestações clínicas, exames laboratoriais e de imagem, dentro outros. Mas a partir de agora, pode vir a ocorrer um incremento no progresso da capacidade de diagnosticar as doenças com base no genótipo do paciente, identificar seus genes, suas suscetibilidades e identificar a melhor terapia, para cada paciente.



Este novo modelo da medicina poderá promover facilitação da escolha do medicamento certo, no sentido de se evitar medicamentos que não faz efeito para determinados tipos de pacientes, ou ajustar a dose de forma mais racional evitando possíveis intoxicações ou sub-medicação. A prescrição empírica possivelmente poderá ser reduzida, diminuindo os casos de reações adversas, reduzindo a necessidade de hospitalização e seus custos associados. Isso se sustenta, porque há pouco tempo foi descoberto que variações em dois genes que possibilitam prever o quanto o sangue vai “afinar” diante de uma dose do anticoagulante oral warfarin, possibilitando o ajuste de dose, inibindo casos de sangramento provocados pelo excesso de medicamento ou a formação de coágulos devido à escassez do mesmo. Porém a aplicabilidade clínica do testes está subordinada à importância relativa de cada polimorfismo no resultado terapêutico, pois de nada adianta o médico submeter seu paciente a este teste se a medicação não está sujeito à variabilidade genética. De posse de maiores informações a respeito do comportamento dos fármacos no organismo e da resposta deste perante o fármaco deverá ser realizada uma profunda revisão nos protocolos de estudo das drogas e dessa forma maiores exigências ocorrerão para aprovação de novos fármacos. Incluindo alteração de legislação para o registro de novos medicamentos acarretando maior segurança para os pacientes. Por outro lado, esses registros poderão se tornar ainda mais rígidos e burocráticos, pois terão que provar que o medicamento irá atingir o alvo adequado. Não obstante, outra visão bem mais otimista, acredita que a unificação do desenvolvimento de novos fármacos, e diagnósticos mais precisos possam simplificar a aprovação pelos órgãos competentes. Ao reduzir e eliminar as potenciais vítimas dos efeitos tóxicos ainda no estágio de testes, a indústria poderá colocar no mercado produtos mais seguros em tempo mais otimizado. À partir deste teste, poderá ser detectado toxicidade de fármacos para determinados grupos de pacientes ou ineficácia para outros grupos, conduzindo à uma possível redução da fatia de mercado consumidor, acarretando em redução dos lucros. Será necessária nova estratégia para a indústria se sustentar neste novo cenário em que os medicamentos não mais serão consumidos em massa. Por outro lado novos alvos terapêuticos poderão ser explorados, como a terapia gênica, vacinas recombinantes e de DNA, clonagem terapêutica, dentre outras, abrindo novos ninhos de mercado e aumentando lucros, pois tecnologias de ponta são cobradas a peso de ouro. Ainda vale lembrar de que nada adianta se todo esse arsenal farmacêutico ficar restrito aos países de primeiro mundo, ou somente à pacientes de alto poder aquisitivo, pois geralmente os custos de pesquisa e desenvolvimento são bastante elevado, dificultando o acesso aos pacientes mais carentes. 7. Referências CAPELL, K., ARNDT, M. & CAREY, J. O desafio do medicamento personalizado. Jornal valor Econômico, caderno 1, pg. A12. CATALANO, M . The challenges of psychopharmacogenetics. Am. J. Hum. Genet. Vol. 65, 1999.



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