Importância clínica da deteção de micrometástases ... · Gray e colaboradores relataram uma...
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2011/2012 Catarina da Costa Dias de Sousa Importância clínica da deteção de micrometástases ganglionares no carcinoma colo-retal – papel da pesquisa do gânglio sentinela março, 2012
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2011/2012
Catarina da Costa Dias de Sousa
Importância clínica da deteção de micrometástases ganglionares
no carcinoma colo-retal – papel da pesquisa do gânglio sentinela
março, 2012
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cirurgia Geral
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Revista Portuguesa de Cirurgia
Catarina da Costa Dias de Sousa
Importância clínica da deteção de micrometástases ganglionares
no carcinoma colo-retal – papel da pesquisa do gânglio sentinela
março, 2012
1
Importância clínica da deteção de micrometástases ganglionares no
carcinoma colo-retal. Papel da pesquisa do gânglio sentinela
The clinical impact of detection of lymph node micrometastases in
colorectal carcinoma – the role of sentinel lymph node biopsy
Catarina da Costa Dias de Sousa
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
2
Resumo
Introdução: Cerca de 30% dos doentes, sem evidência de doença ganglionar,
submetidos a ressecção cirúrgica potencialmente curativa, desenvolve
recorrência da doença. Este inesperado prognóstico poderá ser atribuído à
presença de micrometástases ganglionares, não detetadas pelos métodos
convencionais. Contudo, o impacto prognóstico das micrometástases ainda não
é claro. O principal papel da pesquisa do gânglio sentinela é aumentar a
precisão do estadiamento, ao identificar os gânglios linfáticos com maior
potencial de conter micrometástases. Neste trabalho, estudos sobre o
significado prognóstico das micrometástases, em doentes com doença
ganglionar negativa, são revistos.
Métodos: Foi efetuada uma pesquisa da literatura através da base de dados
PubMed, utilizando os termos: carcinoma colo-retal, micrometástases
ganglionares e prognóstico.
Resultados: Foram incluídos 41 estudos. Todos foram capazes de identificar
micrometástases, após uma análise detalhada dos gânglios linfáticos com
imunohistoquímica ou técnicas moleculares. Vinte e um estudos demostraram
que a presença de micrometástases ganglionares pode afetar adversamente o
prognóstico, enquanto os restantes não demonstraram tal correlação.
Conclusões: Existe evidência de que a deteção de micrometástases pode
influenciar negativamente o prognóstico dos doentes com doença ganglionar
negativa, contudo, maiores ensaios clínicos randomizados são necessários
3
para demonstrar o verdadeiro impacto prognóstico e preditivo das
micrometástases no carcinoma colo-retal.
Palavras-chave: carcinoma colo-retal, micrometástases ganglionares,
prognóstico, biópsia do gânglio sentinela
4
Abstract
Introduction: About 30% of patients, with node-negative colorectal carcinoma
on conventional histopathologic analysis, after potentially curative surgical
resection, will develop disease recurrence. This unexpected outcome may be
attributed to the presence of lymph node micrometastases, undetected by
routine examination. However, the prognostic relevance of lymphatic
micrometastases is unclear. The primary role of sentinel lymph node mapping is
to increase the accuracy of nodal staging by identifying those lymph nodes with
the greatest potential for harbouring metastatic disease. In this paper, studies
on the prognostic relevance of micrometastases, in patients with node-negative
colorectal carcinoma, are reviewed.
Methods: A literature search was conducted on PubMed by using the
keywords, colorectal neoplasms, lymph node micrometastasis and prognosis.
Results: A total of 41 studies were included. All studies were able to identify
micrometastases after a more detailed analysis of lymph nodes with
immunohistochemical staining or molecular techniques. Twenty one studies
have shown that micrometastases can adversely affect prognosis, while the
remaining have been unable to show such correlation.
Conclusions: There is evidence that micrometastases detection indicates poor
prognosis in patients with node-negative colorectal carcinoma. However, larger
randomized trials are needed to demonstrate the true prognostic and predictive
impact of micrometastases in colorectal carcinoma.
5
Key Words: colorectal neoplasms, lymph node micrometastases, prognosis,
sentinel node biopsy
6
Introdução
O carcinoma colo-retal (CCR) é uma das neoplasias mais comuns nos países
desenvolvidos. Estima-se que em 2008 terão ocorrido mais de 1,2 milhões de
novos casos e 608,700 mortes (1).
O prognóstico do CCR é estabelecido pelo seu estadio clínico-patológico. O
sistema TNM (tumor-node-metastasis), definido pelo American Joint Committee
on Cancer (AJCC), é o sistema de estadiamento mais frequentemente usado.
Segundo este sistema a disseminação ganglionar regional, na ausência de
metástases à distância, diferencia o estadio III do estadio I/II (2).
Um dos fatores de prognóstico mais importante no CCR é o atingimento
ganglionar regional. A presença de metástases ganglionares desempenha um
papel determinante no estadiamento e escolha da terapêutica, representando
um dos mais importantes indicadores para quimioterapia adjuvante (3-6).
Os doentes com ausência de metástases ganglionares (estadio I/II) têm uma
sobrevida aos 5 anos superior a 75%, enquanto que os doentes com
metástases ganglionares apresentam uma sobrevida aos 5 anos inferior a 50%
(7).
Atualmente a terapia adjuvante é recomendada para todos os doentes no
estadio III, mas não para os doentes no estadio II (8). Evidência sugere que
alguns doentes em estadio II têm pior prognóstico que aqueles em estadio III.
Este achado pode refletir o facto de os doentes em estadio III receberem
quimioterapia adjuvante, ao contrário dos doentes em estadio II (9). Assim
7
sendo, otimizar o estadiamento ganglionar e as indicações para terapia
adjuvante pode ter um enorme impacto clínico (10).
Segundo as recomendações de 2004 da American Society of Clinical
Oncology, apesar de não existir evidência direta de ensaios clínicos
randomizados que apoie o uso de quimioterapia adjuvante como rotina no
estadio II, o impacto significativo da quimioterapia no estadio III pode apoiar a
sua consideração para uso em doentes com alto risco no estadio II (8).
Gray e colaboradores relataram uma melhoria estatisticamente significativa na
sobrevida de doentes em estadio II tratados com terapêutica adjuvante. Foi o
primeiro ensaio randomizado a demonstrar um benefício na sobrevida (1-5%)
(11).
Várias características clínicas e patológicas foram identificadas e utilizadas
para identificar doentes com gânglios linfáticos negativos (ausência de
metástases ganglionares) que são de alto risco. Estas incluem doentes com
perfuração intestinal na altura da apresentação, grau de diferenciação
histológica: pouco diferenciada ou indeferenciada e envolvimento linfovascular
presente (8). Contudo, este grupo de doentes de alto risco que poderia
beneficiar da quimioterapia adjuvante, continua por identificar e o valor deste
tratamento nunca foi por isso validado (8).
Aproximadamente 90% dos doentes com CCR é tratado com cirurgia, que
representa a principal opção de tratamento, potencialmente curativo, para a
maioria dos doentes (12, 13). A base do tratamento do CCR não metastizado é
a ressecção cirúrgica completa do segmento que contém o tumor, com
8
margens radial, proximal e distal adequadas, bem como a linfadectomia
regional em bloco (6).
A linfadectomia foi provada ser tanto diagnóstica como terapêutica para o CCR.
O número de gânglios linfáticos ressecados tem um impacto significativo na
sobrevida destes doentes, sendo mesmo considerados na classificação TNM
(14).
Contudo, 20 a 30% dos doentes com gânglios linfáticos negativos, desenvolve
recorrência da doença. Pensa-se que estes doentes, que parecem ter doença
localizada têm, na verdade, doença metastática oculta não detetada pelos
métodos atuais de análise (15). Isto sugere que o estadiamento realizado
atualmente poderá não ser adequado.
Alguns doentes originalmente estadiados como “gânglio-negativos” são
classificados, após um maior estudo patológico, como tendo células tumorais
ocultas. Ainda não é claro, atualmente, se estes doentes com gânglios
linfáticos supostamente negativos que recorrem e aqueles com células
tumorais ocultas são os mesmos, mas vários estudos sugerem que as células
tumorais ocultas podem ser responsáveis por um pior prognóstico (6).
Nestes doentes um subestadiamento poderá ter ocorrido devido a uma
incompleta ressecção dos gânglios linfáticos ou a uma inadequada avaliação
histopatológica (6, 16). Nem todos os gânglios com metástases são
identificados devido a uma inadequada extensão da ressecção cirúrgica ou,
alguns são negligenciados durante a dissecção patológica padrão (17). Cerca
de 70% dos gânglios linfáticos metastizados são <5mm e podem escapar
devido ao seu pequeno tamanho (18).
9
A ressecção e exame patológico de um número adequado de gânglios
linfáticos são inerentes a um estadiamento preciso e correto (8). O aumento do
número de gânglios linfáticos examinados correlaciona-se com uma melhoria
da sobrevida e um decréscimo da recorrência (10, 14, 19, 20). Numa série de
35,787 casos no estadio II da National Cancer Data Base, a sobrevida aos 5
anos se fossem apenas examinados 1 ou 2 gânglios linfáticos foi de 64%,
contra 84% se mais de 25 gânglios linfáticos fossem examinados (20).
Num esforço para estandardizar a avaliação patológica ganglionar, o National
Cancer Institute, AJCC, The College of American Pathologists e outros
sugeriram que um número mínimo de 12 gânglios linfáticos deveria ser
removido em bloco e avaliado (12).
Alguns depósitos metastáticos são demasiado pequenos para serem detetados
com apenas uma ou duas secções do gânglio linfático coradas com
hematoxilina e eosina (H&E), durante a análise patológica padrão (17). Calcula-
se que uma única secção através do centro de um gânglio linfático medindo 1
cm de diâmetro representa aproximadamente apenas 0.06% do gânglio
linfático (21). Esta avaliação pode resultar numa falha em identificar gânglios
linfáticos com uma pequena quantidade de doença metastática (4).
As técnicas de análise patológica convencionais têm limitações que tornam a
identificação de um baixo volume de doença metastática ganglionar difícil. A
falha em identificar doença micrometastática resulta num estadiamento
patológico com falsos negativos. Este subestadiamento pode contribuir para
um resultado desfavorável destes doentes que não são, por rotina, tratados
com quimioterapia adjuvante (6).
10
Um estadiamento ganglionar mais preciso através da identificação de
metástases com 2mm ou menos, pode identificar doentes em estadio I/II em
alto risco de recorrência regional ou distante e ajudar a orientar a terapia
adjuvante (11).
Metástases Ganglionares Ocultas
Micrometástases e células tumorais isoladas são definidas como células
tumorais ocultas (22).
A importância das células tumorias ocultas no CCR é controversa, contudo
estas podem ser um dos fatores que levam à recorrência destes doentes (23).
Ainda assim, apesar da controvérsia, a importância de pequenas metástases é
reconhecida pelas atuais diretrizes de estadiamento da AJCC e da International
Union Against Cancer (IUCC) (24).
Estas metástases foram classificadas com base no seu tamanho: células
tumorais isoladas são definidas como lesões metastáticas menores que 0.2
mm e classificadas como pN0(i+), enquanto micrometástases são definidas
como lesões metastáticas entre 0.2mm e 2.0mm e classificadas como pN1mi
(25).
A positividade ganglionar engloba, assim, macrometástases (>2mm) e
micrometástases e embora as células tumorais isoladas não sejam
consideradas como evidência de metastização ganglionar, a sua inclusão nas
diretrizes destas organizações é evidência da sua potencial importância
prognóstica (24).
11
Dado as macrometástases linfáticas constituírem o fator de prognóstico mais
importante no CCR, é razoável olhar mais de perto para o significado
prognóstico das metástases linfáticas menores de 2mm (11).
Uma análise mais cuidadosa dos gânglios linfáticos com recurso a secções em
série, imunohistoquímica (IHQ) ou métodos moleculares como a reação em
cadeia da polimerase (PCR) ou transcriptase reversa seguida de PCR (RT-
PCR), podem diagnosticar a disseminação linfática com maior precisão, ao
serem capazes de detetar um volume menor de doença metastática.
Idealmente, todos os gânglios linfáticos regionais deviam ser examinados com
estas técnicas, mas isto seria demasiado dispendioso e demorado e, portanto,
não viável na prática diária (6, 26).
Um exame histopatológico focado a um número limitado de gânglios linfáticos
com maior probabilidade de conter metástases seria prático e poderia melhorar
a precisão do estadiamento (6). Aglomerados de células tumorais não
aparentes na coloração convencional com H&E são evidentes em
aproximadamente 20% dos gânglios sentinela avaliados com IHQ e em
aproximadamente 40% dos avaliados com RT-PCR (27).
Pesquisa do gânglio sentinela (GS)
O conceito de GS foi aplicado pela primeira vez em 1960 por Gould e
colaboradores no seu estudo no carcinoma da parótida (28). Em 1977 Cabanas
RM propôs o conceito de pesquisa do GS para o tratamento do carcinoma
peniano (29).
12
O trabalho pioneiro de Morton e colaboradores, no início dos anos 90, na
abordagem do melanoma provou que a biopsia do GS podia prever o estado
ganglionar regional com uma precisão de 99% (30). Trabalho similar
desenvolvido por Giuliano e colaboradores mostrou que a biópsia do GS pode
ser aplicada com sucesso no tratamento do cancro da mama (31). Os
benefícios potenciais do procedimento foram evidentes ao permitir que estes
doentes sejam poupados da morbilidade pós-operatória associada a uma
linfadectomia regional completa. Após se demonstrar que estes doentes não
estavam em maior risco de recorrência regional, a técnica tornou-se padrão no
tratamento da maioria dos doentes (11).
Ao longo dos últimos anos foram múltiplos os estudos que investigaram esta
técnica em outras localizações. A biopsia do GS no CCR é ainda
investigacional mas o potencial impacto desta técnica no tratamento global
desta doença pode ser significativo (11).
Cerca de 30% dos doentes sem micrometástases detetadas vai desenvolver
recorrência e morrer da doença. Curiosamente, esta percentagem é muito
semelhante, em vários estudos, à taxa de supraestadiamento após estudo
cuidadoso do GS (6). O termo “supraestadiamento” é tipicamente utilizado para
descrever doentes com GS positivo identificado com técnicas que não as
convencionais, na ausência de positividade de gânglios não-sentinela
analisadas pelos métodos convencionais (26).
A linfadectomia no CCR é um procedimento padrão, geralmente sem
complicações ou morbilidades. A principal vantagem do GS no CCR não é
13
evitar um esvaziamento ganglionar como acontece na mama, mas melhorar a
precisão do estadiamento (4, 11, 22).
O paradigma do GS baseia-se na premissa de que a drenagem linfática de um
órgão ocorre de modo ordenado e progressivo (6, 11). Pensa-se que a
metastização linfática ocorre de uma forma sequencial, primeiro para o GS e só
depois para locais mais distantes. Assim sendo, uma avaliação completa do
GS (o gânglio com maior probabilidade de ter doença metastática) pode
resultar num relatório preciso da disseminação metastática (4).
A identificação de um pequeno número de GS permite ao patologista pesquisar
com maior precisão um volume metastático menor, nos gânglios com maior
probabilidade de atingimento, sem a utilização de recursos e custos proibitivos.
O GS é submetido a uma avaliação patológica mais extensa complementar à
avaliação padrão realizada a todos os restantes gânglios linfáticos ressecados.
Um estadiamento ganglionar mais preciso através da identificação de células
tumorais ocultas poderá identificar doentes em estadio I/II em alto risco de
recorrência, e potencialmente melhorar o estadiamento de doentes
previamente subestadiados pela avaliação de rotina (22). Por sua vez, isto
poderá levar a um número significativo de doentes a quem a quimioterapia
sistémica pode ser oferecida (32).
Apesar das causas de falência à distância serem multifatoriais, acredita-se que
um significativo grau de subestadiamento ocorre devido às limitações inerentes
às técnicas atuais de análise patológica (11).
Para a maioria dos doentes, a pesquisa do GS não contribui com informações
adicionais que irão alterar a extensão da cirurgia, pois os GS são identificados
14
maioritariamente na proximidade do CCR primário. Contudo, numa pequena
proporção de doentes, estes podem ser identificados para além da extensão da
linfadectomia, estendendo assim os limites da ressecção. A proporção de
doentes com drenagem linfática aberrante não é clara. Esta proporção varia na
literatura de 0 a 36%, o que pode refletir a existência de variabilidade na
extensão da ressecção e linfadectomia (4, 6).
Existem diversos traçadores que podem ser usados na técnica de pesquisa do
GS, que incluem o corante azul (isossulfano azul, azul patente), marcadores
radioativos (tecnécio) ou fluorescentes (33). O isossulfano azul é o corante de
escolha para o mapeamento linfático no CCR. É barato, fácil de utilizar e a sua
absorção nos canais linfáticos e gânglios é rápida (5-10 minutos) (6).
A maioria utiliza a técnica in vivo com injeção subserosa, circunferencial e
peritumoral de isossulfano azul (sem abrir o intestino). A rutura linfática
mesentérica é minimizada durante a mobilização do cólon antes do
mapeamento linfático. Devem ser tomados cuidados para evitar a injeção
intraluminal do corante, pois pode contribuir para a coloração de gânglios não
sentinela (6). O corante azul é distribuído rapidamente através das vias
linfáticas. A janela de tempo a partir da injeção até à identificação do GS é
estreita (6).
Embora alguns autores definam o GS como do primeiro ao quarto gânglios
corados a aparecer dentro de 5 a 10 minutos da injeção do corante, outros
consideram todos os gânglios corados de azul como GS. Consequentemente,
existe uma grande variabilidade no número de GS avaliados (6).
15
Durante a técnica in vivo de pesquisa do GS, os gânglios corados de azul são
marcados com sutura, imediatamente após a sua descoberta, para posterior
identificação pelo patologista. A marcação é essencial, pois os gânglios
corados inicialmente podem desvanecer-se, à medida que o corante se
distribui. A ressecção do segmento de colón que contém o tumor e do
mesentério correspondente é realizada após a marcação (6).
A amostra é submetida fresca para dissecção do GS e processamento com
secções seriadas microscópicas (20-40µm de intervalo), coloração com H&E,
IHQ com ou sem técnica de RT-PCR (6).
A IHQ é rentável e relativamente simples. Existe debate sobre a extensão de
doença submicroscópica que deve levar à classificação de gânglio positivo. É
conhecido que a IHQ pode identificar células que coram positivamente para o
antigénio carcinoembrionário (CEA) ou citoqueratinas em doentes sem cancro.
Estes falsos positivos podem resultar de células mesoteliais citoqueratina-
positivas ou células epiteliais degenerativas ou apoptóticas (34).
A técnica altamente sensível de RT-PCR, por outro lado, é mais cara, pode não
ser suficientemente específica para malignidade e requer manipulação e
processamento especializado. A RT-PCR está menos sujeita a erros de
amostragem em comparação com a IHQ, já que pode ser utilizada para avaliar
todo o gânglio linfático (6).
O principal argumento a favor do mapeamento in vivo é a ocorrência de
drenagem linfática aberrante que obriga a uma maior extensão da ressecção
(6).
16
Defensores da técnica ex vivo já citaram várias limitações da técnica in vivo:
possível disseminação de células tumorais e aumento da recidiva local,
reações adversas ao corante desde urticária a choque anafilático, interferência
com a monitorização da oximetria de pulso, juntamente com o aumento do
tempo de cirurgia. A questão da disseminação das células tumorais durante a
manipulação mecânica não está provada e as reações ao corante são
extremamente raras (6).
O corante fluoresceína pode ser injetado de um modo similar ao corante azul.
Este viaja rapidamente pelas vias linfáticas e marca os GS de fluorescente. A
fluoresceína é barata e não está associada a reações alérgicas. O seu uso ao
longo dos últimos anos, com resultados comparáveis aos do corante azul, tem
validado a sua utilidade (32).
A técnica ex vivo pode ser realizada com injeção peritumoral subserosa (em
redor do tumor primário e cólon intacto) ou submucosa (em redor do tumor
primário exposto através de uma incisão antimesentérica) com isossulfano azul
(6). A amostra é entregue fresca ao patologista num prazo de 30 minutos.
Os defensores da técnica ex vivo têm enfatizado o facto de esta técnica ser
aplicada de modo preciso a todos os locais anatómicos, sem risco de efeitos
adversos, disseminação tumoral ou aumento do tempo cirúrgico. A maioria dos
estudos que reportam a pesquisa do GS no reto prefere a técnica ex vivo, pois
podem surgir dificuldades devido à sua localização ser inacessível, sem
interrupção do mesocólon, se a lesão for extraperitoneal (6).
17
Wood e colaboradores, demonstraram que não há diferença significativa na
precisão da técnica de pesquisa do GS independentemente desta ser realizada
in vivo, ex vivo ou durante colectomia laparoscópica (35).
Na colectomia laparoscópica, duas técnicas têm sido aplicadas, uma que usa
injeção peritumoral submucosa endoscópica intraoperatória de corante azul e
outra injeção peritumoral subserosa sob visualização laparoscópica (32, 36).
O uso de radioisótopos tem sido utilizado no cancro da mama e no melanoma.
Relativamente pouca atenção tem sido dada ao mapeamento linfático com
radioisótopos no CCR (6). A linfocintilografia é demorada, dispendiosa e requer
uma abordagem multidisciplinar coordenada que não tem sido mostrada
melhorar nem a taxa de sucesso, nem a precisão do mapeamento do GS no
CCR em comparação com o corante azul (6).
A pesquisa do GS é precisa e rentável, acrescentando pouco no tempo
cirúrgico geral. O material necessário é pouco e o corante azul é barato (6).
Segundo o estudo de Paramo e colaboradores, a técnica de pesquisa do GS
no CCR terá uma curva de aprendizagem de cinco casos. A curva de
aprendizagem estabilizou após os primeiros cinco procedimentos, com taxas
de identificação superiores a 98% posteriormente (37). Todavia, Nordgard e
colaboradores, sugerem a existência de uma curva de aprendizagem de pelo
menos 20-30 casos (38).
Já sabemos que a deteção precisa das metástases linfáticas é essencial e
crítica para uma previsão adequada da sobrevida, assim como, para um plano
terapêutico adequado. Falta agora estabelecer a partir de que nível de doença
metastática podemos classificar um doente como gânglio-negativo ou positivo.
18
Para validar a importância da pesquisa do GS no CCR é importante definir se a
doença micrometastática descoberta através desta técnica, que seria
indetetável pelos métodos histopatológicos padrão, tem ou não impacto
prognóstico que justifique a sua implementação na prática atual.
19
Material e Métodos
Foi efetuada uma pesquisa da literatura até janeiro de 2012, através da base
de dados PubMed. Esta pesquisa foi realizada usando os termos: carcinoma
colo-retal, micrometástases ganglionares e prognóstico.
O objetivo foi identificar estudos sobre o significado prognóstico das
micrometástases em doentes com doença ganglionar negativa segundo os
métodos convencionais.
A seleção das referências foi feita tendo em conta a sua adequação aos
objetivos desta revisão. Artigos potencialmente relevantes foram selecionados
através da revisão dos títulos e resumos. Artigos adicionais foram identificados
por referências cruzadas de artigos obtidos na pesquisa inicial.
Apenas os artigos que incluíam a relevância prognóstica das micrometástases
ganglionares foram incluídos. Os critérios de exclusão incluíram a falta de
acompanhamento e/ou dados referentes à sobrevida/recorrência.
Artigos com carcinoma anal no título foram excluídos. Apenas foram incluídos
artigos em Inglês e Português, com acesso a texto integral.
20
Resultados
Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão os artigos selecionados
foram sumarizados conforme a Tabela I.
Foram incluídos um total de 41 estudos. Destes, 30 usaram IHQ (39-68) para
avaliar o impacto das micrometástases ganglionares no prognóstico, 10 usaram
métodos moleculares (PCR/RT-PCR) (69-78) e um usou ambos os métodos
(79). Todos foram capazes de identificar micrometástases após uma análise
mais detalhada, dos gânglios linfáticos.
Entre estes estudos, 21 correlacionaram a presença de micrometástases
ganglionares com um pior prognóstico (39,40,42,46,50,51,53,56,62,63,67-
71,74-79), enquanto os restantes concluíram que não existe associação
estatisticamente significativa. Dos estudos que recorreram a técnicas de PCR,
apenas dois não encontraram relação das micrometástases com o prognóstico
do doente (72,73).
21
Discussão
A importância prognóstica das macrometástases linfáticas está bem
estabelecida. Existe uma evidência crescente de que a doença
micrometastática nos doentes com CCR também se pode correlacionar com
um pior prognóstico. Infelizmente, a possibilidade de encontrar
micrometástases nos gânglios linfáticos examinados apenas com coloração por
H&E é muito pequena. As micrometástases podem, portanto, ser um fator
ainda indefinido de alto risco nos doentes com CCR, contribuindo, assim, para
a alta taxa de recorrência nos estadios I/II (80).
Os exames histopatológicos são limitados pela sua incapacidade de medir,
com precisão, o volume metastático total. Mesmo após múltiplas secções do
gânglio linfático e avaliação de cada corte, a informação obtida é incompleta
dado que apenas uma pequena parte do gânglio é analisada. Apesar de a taxa
de falsos negativos poder ser reduzida através de cortes seriados e IHQ, isto
impõe um grande aumento do trabalho do patologista e não está disponível
como um meio de avaliação intraoperatória (81).
A RT-PCR, por outro lado, permite a avaliação de todo o gânglio linfático,
contudo, o trabalho da extração de ácido ribonucleico (RNA) como pré-requisito
para a RT-PCR é impraticável na rotina.
No cancro da mama um novo método molecular, One Step Nucleic Acid
Amplification (OSNA) tem sido utilizado como um meio de diagnóstico
intraoperatório de deteção de metástases ganglionares (82).
22
O OSNA é um método de deteção molecular rápido, que pesquisa metástases
ganglionares através da deteção e amplificação do RNA da citoqueratina 19.
Este método pode avaliar todo o gânglio linfático e consegue detetar com
precisão, metástases ganglionares maiores que 0.2mm, em taxas comparáveis
ao exame patológico convencional (81). Alguns estudos estão a tentar
determinar a aplicabilidade deste novo método no CCR, com resultados
promissores (83, 84).
O significado biológico das células tumorais ocultas e o seu efeito prognóstico é
uma questão de grande controvérsia que permanece por responder. Esta
controvérsia irá provavelmente manter-se até que os resultados de doentes,
com e sem depósitos tumorais ganglionares, sejam baseados em definições
rigorosas que os estratifiquem de acordo com o nível de doença – células
tumorais isoladas versus micrometástases, células positivas com IHQ versus
RT-PCR e análise de marcadores isolados ou múltiplos (6).
Durante os últimos anos vários estudos avaliaram o valor prognóstico das
micrometástases ganglionares nos doentes com CCR contudo, a influência
destas no prognóstico ainda não foi totalmente estabelecida.
Sirop e colaboradores (3) demonstraram que melhores resultados podiam ser
obtidos se os doentes com micrometástases fossem considerados doentes de
alto risco e tratados com quimioterapia. Todos os doentes, de uma amostra de
109, realizaram pesquisa do GS na altura da cirurgia. Os GS foram
examinados por IHQ, enquanto os restantes foram apenas estudados pelo
método convencional. Catorze destes doentes tinham apenas micrometástases
(29.8% dos doentes com doença ganglionar positiva). Estes doentes foram
23
tratados com quimioterapia e todos sobreviveram cinco anos ou mais, sem
evidência de doença (sobrevida aos 5 anos de 100%). A sobrevida aos 5 anos
dos doentes com macrometástases foi de 75% e dos doentes sem evidência de
metástases ganglionar de 96.2%.
Rahbari e colaboradores, na sua recente metanálise de 39 estudos,
demonstraram que a deteção molecular de células tumorais ocultas está
associada a um maior risco de recorrência e a uma pior sobrevida (85).
Também, Iddings e colaboradores (86) realizaram uma metanálise com estudos
publicados entre 1991 e 2003. Todos os estudos foram capazes de identificar
micrometástases, após um exame patológico mais pormenorizado com
secções seriadas, IHQ ou RT-PCR. A sobrevida global aos 3 anos foi de 77.8%
para os doentes com micrometástases detetadas por RT-PCR e de 96.6%,
para os doentes sem micrometástases detetadas (p<0.001). Embora as
micrometástases detetadas por IHQ parecerem afetar adversamente a
sobrevida, a diferença não é estatisticamente significativa. A amostra
ganglionar limitada poderá explicar este impacto não significativo.
Nicastri e colaboradores (15) na sua revisão de 19 artigos também concluíram
que os estudos com RT-PCR sugeriam uma relevância clínica significativa das
micrometástases, o mesmo não sendo demonstrado para os estudos com IHQ.
Durante a sua revisão encontraram limitações significativas na metodologia
usada pelos diversos estudos, incluindo definições histológicas das
micrometástases inconsistentes, uma amostragem pobre devido ao
inadequado número de gânglios linfáticos ou número de secções realizadas por
gânglio, falta de uniformidade no que respeita ao anticorpo utilizado na IHQ ou
24
ao marcador utilizado na RT-PCR. Assim sendo, muitos destes estudos foram
limitados pelo pequeno tamanho da amostra e/ou falta de técnicas
estandardizadas, permitindo a possibilidade de subestadiar micrometástases
ou realizar um estadiamento falso-positivo, baseado na deteção de células
epiteliais comuns (11).
A principal razão para o baixo poder de muitos dos estudos é a necessidade de
usar métodos demasiado dispendiosos e demorados. Como é esperado que a
pesquisa do GS identifique o gânglio linfático com maior probabilidade de
conter disseminação linfática, esta técnica pode constituir um meio que permite
limitar o uso de técnicas mais sensíveis aos gânglios com maior probabilidade
de envolvimento metastático (16, 87).
Vários estudos já demonstraram que uma análise mais pormenorizada do GS
revelou células tumorais ocultas em 20 a 35% dos doentes que tinham sido
anteriormente classificados como N0 através da análise de rotina (87).
O estadiamento pelo GS tem-se mostrado viável, tanto em termos de tempo
como custo (6). O primeiro relatório sobre o mapeamento do GS no CCR foi
apresentado em 1997 e confirmou a alta viabilidade (98%) e precisão (95%) de
predição do estado ganglionar regional (11) .
A taxa de sucesso, apesar de boa, varia bastante (58 a 100%), entre os
diferentes estudos (6). A taxa de sucesso de centros com grande experiência
na técnica é maior e significativamente de menor variabilidade. Esta
variabilidade é similar à observada no início da experiência da biópsia do GS
no melanoma e carcinoma da mama. A taxa de sucesso inicial do mapeamento
linfático no melanoma era de 82% e no carcinoma da mama de 60% (11).
25
Des Guetz e colaboradores (88) realizaram uma meta-análise em que
compararam o valor diagnóstico da pesquisa do GS no CCR com aquele da
análise histopatológica convencional. Dos 33 estudos incluídos, com 1794
doentes, a sensibilidade global foi de 70%, enquanto a especificidade foi de
81%.
Estes resultados levantam a questão se o GS apresenta ou não uma maior
probabilidade de conter pequenos depósitos tumorais do que os restantes
gânglios linfáticos (16). Vários estudos examinaram o GS e os gânglios não
sentinela do mesmo modo, por secções seriadas e imunohistoquímica.
Verificou-se que o GS tinha uma probabilidade significativamente maior de
conter micrometástases quando comparado com os gânglios não sentinela e
que é altamente preditivo, não só para a presença, mas também para a
ausência de células tumorais ocultas (sensibilidade e valor preditivo negativo
>90%) (34, 89).
Esta avaliação está em contraste com um estudo recente (90), em que não foi
encontrada diferença significativa entre o GS e os gânglios não sentinela, no
que diz respeito à frequência de deteção de micrometástases. No entanto, os
resultados deste estudo parecem ser negativamente influenciados pelo
pequeno número de gânglios linfáticos submetidos a uma análise mais
pormenorizada e pela falta de critérios morfológicos para a identificação de
células tumorais (16).
Estudos publicados sobre a pesquisa do GS no CCR apresentam, contudo,
uma considerável heterogeneidade nas técnicas de deteção usadas, na
definição de GS, no tempo de intervalo escolhido entre a injeção do corante e a
26
deteção do GS, nas técnicas histopatológicas aplicadas e na composição dos
grupos de doentes. Consequentemente, a taxa de deteção, sensibilidade e taxa
de gânglios linfáticos falsos negativos varia consideravelmente (16, 87).
Bembenek e colaboradores (91) demonstraram que as taxas de deteção e
sensibilidade eram significativamente influenciadas por fatores específicos do
doente e da doença, em particular a experiência do centro, índice de massa
corporal e invasão linfovascular.
A taxa de falsos negativos varia muito na literatura. Um GS falso negativo é
aquele sem células tumorais aparentes na presença de metástases em
gânglios não sentinela. Mesmo em artigos com mais de 50 doentes, a taxa de
falsos negativos varia de 7% a 62% (4). Estes falsos negativos podem ser
atribuídos a uma variedade de fatores, tais como: seleção dos doentes;
extensão da doença; técnica utilizada na injeção de corante ou radiofármaco,
ou ambos; número de GS examinados; método de secção do gânglio;
coloração e rotulagem. A variação na definição de GS constitui a maior razão
para esta discrepância tão grande entre as taxas de falsos negativos
reportadas (6).
A injeção circunferencial peritumoral incompleta de corante ou
inadvertidamente no lúmen intestinal irá levar à falha na identificação do GS.
Tumores maiores podem exigir um volume maior de corante para alcançar a
completa distribuição circunferencial peritumoral de corante (6).
O bloqueio dos canais linfáticos pela massa tumoral e visualização insuficiente
do corante em doentes obesos pode influenciar negativamente os resultados
da pesquisa do GS.
27
Para se chegar a uma conclusão mais definitiva deverá ser feita uma seleção
criteriosa dos doentes e melhoramentos técnicos (87).
Cahill sugere que o procedimento do GS pode ser mais eficaz em cancros
sobretudo em fase inicial, porque em cancros avançados a obstrução dos
vasos linfáticos pelo crescimento tumoral força a drenagem linfática a tomar
outro caminho (92). Muitas vezes, nos casos avançados, alguns gânglios
linfáticos podem tornar-se completamente substituídos pelo tumor, não
permitindo a penetração do corante (32).
A localização do tumor também tem impacto no sucesso do mapeamento do
GS. Tumores localizados no reto, particularmente aqueles tratados com
radioterapia pré-operatória, estão associados a um maior número de falsos
negativos devido à fibrose dos linfáticos submucosos (6, 32).
Em casos de intensa inflamação peritoneal, como a que pode ser encontrada
nos casos de contaminação fecal em carcinomas perfurados, o corante pode
não penetrar nos gânglios linfáticos inflamados (32).
Se forem identificados gânglios linfáticos como clinicamente positivos durante a
laparotomia, o mapeamento linfático não traz qualquer benefício, pois as
metástases ganglionares já são evidentes (32).
A biópsia do GS não substitui, ou compromete a realização de uma adequada
ressecção oncológica, sendo apenas realizada em complemento desta, o que
minimiza o impacto clínico da taxa de falsos negativos (11).
O estudo do Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (90) foi o primeiro estudo
prospetivo multicêntrico a analisar a biópsia do GS no CCR. Incluiu vinte e
cinco cirurgiões, treze centros e setenta e dois doentes. Dos vinte e quatro
28
doentes que eram gânglio-positivos pela coloração com H&E, apenas onze
doentes tinham GS positivo, levando a uma taxa de falsos negativos de 54%.
Utilizando IHQ na análise dos GS e não-sentinela a taxa de falsos negativos foi
de 12%. Para além do tamanho relativamente pequeno da amostra, uma
limitação deste estudo foi a heterogeneidade de experiência na técnica entre os
cirurgiões recrutados para o estudo. Embora todos os cirurgiões tivessem
experiência no mapeamento do GS no carcinoma da mama ou melanoma,
dezoito deles realizaram menos de 5 procedimentos no CCR e apenas dois
realizaram mais de 10.
Bilchik e colaboradores (93) relataram resultados de um estudo prospetivo
multicêntrico com quatro cirurgiões, quatro centros e 132 doentes. Foram
selecionados cirurgiões e patologistas experientes que já tivessem realizado
mais de 20 procedimentos. A experiência vasta destes cirurgiões refletiu-se nos
resultados. A sensibilidade do mapeamento linfático foi de 88,2% e a taxa de
falsos negativos foi de 7,4%. Foram identificadas micrometástases em 23,6%
dos doentes cujos gânglios tinham corado negativamente pela análise
histopatológica convencional.
Stojadinov e colaboradores (94) relataram resultados do United States Military
Cancer Institute Clinical Trials Group. Neste estudo prospetivo randomizado
multicêntrico, seis cirurgiões em cinco instituições realizaram todos os
procedimentos de mapeamento do GS, após instrução formal e treino técnico.
Realizaram entre 6 a 12 casos antes de participarem no estudo. Um grupo de
82 doentes foi avaliado com biopsia do GS (com H&E e IHQ) e outro grupo
semelhante foi avaliado com a abordagem convencional. No grupo com biopsia
29
do GS, o GS foi identificado em 80 dos 82 doentes (97,6%). A taxa de falsos
negativos foi de 9,8%.
Saha e colaboradores (95) relataram um estudo multicêntrico com três
cirurgiões, três instituições e 500 doentes. Cada cirurgião tinha uma vasta
experiência, já tendo realizado mais de 30 procedimentos. A taxa de
identificação do GS foi de 99,3% com uma sensibilidade de 89,9% e
especificidade de 100%. O valor preditivo negativo foi de 93,1%, enquanto o
supraestadiamento, por deteção de micrometástases, ocorreu em 23,6% dos
doentes previamente diagnosticados como gânglio-negativos pela análise
convencional. Este estudo também analisou os gânglios não sentinela nos
primeiros 147 doentes com os mesmos métodos de análise utilizados para o
GS e apenas um caso de micrometástases foi detetado. Estes resultados
validam, assim, o conceito de GS no CCR, confirmando a presença de
metástases preferencialmente no GS.
Também neste estudo, os doentes que foram submetidos a mapeamento do
GS, em conjunto com a ressecção cirúrgica completa, foram comparados com
um grupo semelhante que foi submetido apenas a ressecção cirúrgica
completa sem mapeamento do GS. Os doentes foram acompanhados por um
período mínimo de dois anos e uma marcada diferença na recorrência foi
observada entre os dois grupos. No grupo que realizou mapeamento do GS a
taxa de recorrência foi de 7%, enquanto que no grupo que realizou apenas a
ressecção, foi de 25% (p=0.001).
Existe, deste modo, evidência de que a deteção molecular de células tumorais
ocultas pode influenciar o prognóstico, todavia, grandes ensaios clínicos
30
randomizados são necessários para demonstrar o verdadeiro impacto
prognóstico e preditivo da doença micrometastática no CCR, antes do
ultraestadiamento e da pesquisa do GS se tornarem uma prática padrão.
Atualmente, a heterogeneidade existente entre as instituições e os cirurgiões e
a enorme diversidade presente nestes estudos, desde a utilização de diferentes
critérios na seleção dos doentes a técnicas de pesquisa e análise patológica
variadas, tornam difícil estabelecer o valor da biópsia do GS no CCR.
Ensaios clínicos randomizados são também necessários para provar o impacto
da quimioterapia adjuvante na sobrevida dos doentes com células tumorais
ocultas. Está, atualmente, a decorrer um estudo deste tipo (EnRoute+),
primeiro ensaio clínico randomizado, que foi desenhado para demonstrar se os
doentes em estadio I/II com doença micrometastática, beneficiam ou não, do
tratamento com quimioterapia.
31
Agradecimentos
À Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa pelo tempo dedicado,
disponibilidade, apoio e orientação indispensáveis à realização desta
monografia.
32
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71. Bustin SA, Siddiqi S, Ahmed S, Hands R, Dorudi S. Quantification of
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micrometastases in previously staged lymph node negative (N0) colorectal
carcinoma: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2006;13(11):1386-92.
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consequences of sentinel lymph node biopsy in colorectal cancer. Surgical
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88. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, Cucherat M, de Mestier P, Morere JF,
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factor? A meta-analysis. World journal of surgery. 2007;31(6):1304-12.
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of lymph node micrometastases and isolated tumor cells in sentinel and
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from resectable colon cancer: results of Cancer and Leukemia Group B Trial
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Clinical Oncology. 2006;24(6):878-83.
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91. Bembenek AE, Rosenberg R, Wagler E, Gretschel S, Sendler A, Siewert
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92. Cahill RA. What's wrong with sentinel node mapping in colon cancer?
World journal of gastroenterology : WJG. 2007;13(47):6291-4.
93. Bilchik AJ, DiNome M, Saha S, Turner RR, Wiese D, McCarter M, et al.
Prospective multicenter trial of staging adequacy in colon cancer: preliminary
results. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2006;141(6):527-33;
discussion 33-4.
94. Stojadinovic A, Nissan A, Protic M, Adair CF, Prus D, Usaj S, et al.
Prospective randomized study comparing sentinel lymph node evaluation with
standard pathologic evaluation for the staging of colon carcinoma: results from
the United States Military Cancer Institute Clinical Trials Group Study GI-01.
Annals of surgery. 2007;245(6):846-57.
95. Saha S, Sehgal R, Patel M, Doan K, Dan A, Bilchik A, et al. A multicenter
trial of sentinel lymph node mapping in colorectal cancer: prognostic
implications for nodal staging and recurrence. American journal of surgery.
2006;191(3):305-10.
47
Tabelas
Tabela I – Sumário dos estudos selecionados
Amostra Método Células tumorais
ocultas (%)
Follow-up
médio (meses)
Significado
prognóstico (p<0.05)
Bilchik et al.(39)
177 IHQ 20.3% 38.4 Sim
Bosch Roig et al.(40) 39 IHQ MM: 5.1%
CTI: 5.1% 81.7
MM: Sim
CTI: Não
Broll et al.(41) 49 IHQ 26.5% 84 Não
Bukholm et al.(42) 156 IHQ CTI: 37.8% NR Sim
Cianchi et al.(43) 238 IHQ 8.4% 110 Não
Choi et al.(44) 93 IHQ CTI: 31.2% 66 Não
Davies et al.(45) 105 IHQ 47% 45 Não
Faerden et al.(46)
126 IHQ MM: 5%
CTI: 26% 60 Sim
Fisher et al.(47) 399 IHQ 18.3% 77.3 Não
Fleming et al.(48) 56 IHQ 17.8% 98 Não
García-Sáenz et al.(49) 105 IHQ 24.7% 59.9 Não
Greenson et al.(50) 50 IHQ 28% 60.3 Sim
Haboubi et al.(51) 48 IHQ 60% 55 Sim
Hara et al.(52) 145 IHQ MM: 0.7%
CTI: 24.1% 82.4 Não
Isaka et al.(53) 42 IHQ 21.4% 62.4 Sim
Kronberg et al.(54) 90 IHQ 28.9% 90.7 Não
Lee et al.(55) 121 IHQ CTI : 50% 57 Não
Messerini et al.(56) 395 IHQ MM: 9.9%
CTI: 28.4% 128
MM: Sim
CTI: Não
Noura et al.(57) 55 IHQ 49.1% 74.4 Não
Oberg et al.(58) 147 IHQ 32% NR Não
Oh et al.(59) 124 IHQ 26.6% NR Não
Palma et al.(60) 38 IHQ 15,7% NR Não
Park et al.(61) 160 IHQ 5% 45.7 Não
Rosenberg et al.(62) 85 IHQ 27% 86 Sim
Shimoyama et al.(63) 57 IHQ 19.3% NR Sim
48
Amostra Método Células tumorais
ocultas (%)
Follow-up
médio (meses)
Significado
prognóstico (p<0.05)
Steinert et al.(64) 90 IHQ 45.6% 61 Não
Tschmelitsch et al.(65) 50 IHQ 76% NR Não
Uribarrena-Amezaga et al.(66) 85 IHQ 36.5% NR Não
Van Schaik et al.(67) 72 IHQ 57% 41 Sim
Yasuda et al.(68) 42 IHQ 76% NR Sim
Belly et al.(69) 38 PCR 37% 36 Sim
Bilchik et al.(70) 120 RT-PCR MM: 4.2%
CTI: 20% 25 Sim
Bustin et al.(71) 42 RT-PCR NR 47.3 Não
Clarke et al.(72) 27 PCR 76% 60 Não
Hayashi et al.(73) 71 PCR 52% NR Sim
Liefers et al.(74) 26 RT-PCR 54% 73 Sim
Merrie et al.(75) 141 RT-PCR 34% 42 Sim
Rosenberg et al.(76) 85 RT-PCR 52% 86 Sim
Thebo et al.(77) 20 PCR 80% NR Sim
Waldman et al.(78) 257 RT-PCR 87,5% 24 Sim
Noura et al.(79) 64 IHQ
RT-PCR
IHQ: 54.7%
RT-PCR: 29.6% 79.5
IHQ: Não
RT-PCR: Sim
Abreviaturas: CTI: células tumorais isoladas; IHQ: imunohistoquímica; MM: micrometástases; NR: não referido; PCR:
reação em cadeia da polimerase; RT-PCR: reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa.
Anexos
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1
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Estilo
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2
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41) e as linhas gerais COPE relativas às boas práticas de publicação (www.publicationethics.org.uk)
Os trabalhos não devem ter mais de seis autores. A inclusão de mais nomes depende da aprovação pelos Editores
considerada a justificação apresentada.
O resultados de estudos multicêntricos devem ser apresentados, em relação à autoria, sob o nome do grupo de estudo
organizador primário. Os Editores seguem os métodos de reconhecimento de contribuições para trabalhos publicados no
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trabalho devem apenas ser mencionados como tal (BJS - 2000; 87: 1284-1286).
Todo o material apresentado não será devolvido ao autor a menos que especificamente pedido e justificado.
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3
Categorias e Tipos de Trabalhos
a) Editoriais
Serão solicitados pelos Editores. Relacionar-se-ão com temas de actualidade e com temas importantes publicados nesse
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médicas.
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antes de serem aceites, reservando os Editores o direito de modificar o estilo e extensão dos textos para publicação.
Estes artigos não deverão exceder, respectivamente as 5400 e as 6300 palavras; por cada imagem, tabela ou quadro
incluído, devem ser retiradas 80 palavras a este valor máximo.
d) Artigos Originais
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pesquisa sobre causas, mecanismos, diagnóstico, evolução, prognóstico, tratamento ou prevenção de doenças. O texto
não poderá exceder as 6300 palavras; por cada imagem, tabela ou quadro incluído, devem ser retiradas 80 palavras a
este valor máximo. Não se inclui para este efeitos o título e o resumo.
e) Controvérsias
São trabalhos elaborados a convite dos Editores. Relacionar-se-ão com temas em que não haja consensos e em que
haja posições opostas ou marcadamente diferentes quanto ao seu manuseamento. Serão sempre pedidos 2 pontos de
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Esta secção poderá ser complementada por um comentário editorial e receberemos comentários de leitores no “Forum
de Controvérsias” que será publicado nos dois números seguintes. Haverá um limite de 4 páginas da Revista para este
Forum, pelo que os comentários enviados poderão ter de ser editados.
f) Casos Clínicos
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São comunicações breves, pequenos trabalhos de investigação, casuística ou observações clínicas originais, ou
descrição de inovações técnicas em que se pretenda realçar alguns elementos específicos, como associações clínicas,
resultados preliminares apontando as tendências importantes, relatórios de efeitos adversos ou outras associações
relevantes. Apresentadas de maneira breve, não deverão exceder as 1500 palavras, três ilustrações e cinco referências.
4
h) Cartas ao Editor
O seu envio é fortemente estimulado pelos Editores.
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objecto de carta ou cartas aos editores, será dado o direito de resposta em moldes idênticos.
i) Imagens para Cirurgiões
Esta secção do destina-se à publicação de imagens (clínicas, radiológicas., histológicas, cirúrgicas) relacionadas com
casos cirúrgicos. O número máximo de figuras e quadros será de 5. As imagens deverão ser de muito boa qualidade
técnica e de valor didático. Deverão cumprir os critérios apresentados abaixo referentes à aceitação de imagens para
publicação (ver 9. Figuras). O texto que poderá acompanhar as imagens deverá ser limitado a 300 palavras.
Preparação dos Manuscritos
A Revista Portuguesa de Cirurgia segue as regras dos «Requisitos Uniformes para Apresentação de Manuscritos a
Revistas Biomédicas» elaborados pela Comissão Internacional de Editores de Revistas Médicas também conhecidos por
“Normas de Vancouver”, na sua 5ª Edição.
Os pontos mais importantes destas normas estão sumariados a seguir:
Todas as submissões têm de ter um título, ser impressas apenas de um lado da folha, em folhas separadas de formato
A4, espaçados a duas linhas e ter uma margem de 3cm em todos os contornos e escritas em fonte Arial e corpo 12.
Os trabalhos devem ser preparados, segundo a seguinte ordem, iniciando-se cada item numa página separada:
1 . Página do título
2. Resumo (Sumário, Abstract)
3. Introdução
4. Material e Métodos
5. Resultados
6. Discussão
7. Bibliografia
8. Legendas
9. Figuras
10. Quadros ou Tabelas
Todas as páginas devem ser numeradas no canto superior direito. A numeração das referências, tabelas e imagens deve
ser feita pela ordem de aparecimento no texto.
1. Página do Título
Tem de apresentar o título completo, título abreviado e nomes e Instituições de origem de todos os autores. Quer o
título completo (máximo de 120 caracteres) quer o título abreviado (máximo de 40 caracteres) deverão ser apresentados
em português e em inglês. Deve conter o máximo de informações e o mínimo de palavras. Não deve conter formulas,
abreviaturas e interrogações.
Autores - Deve ser acompanhado do(s) nome(s) completo(s) do(s) autore(es), com indicação das iniciais do(s)
primeiro(s) nome(s) e do apelido, na forma como será publicado, seguido dos títulos profissionais e do nome da
instituição onde o trabalho foi realizado.
Autoria – conforme notado nos “Requisitos Uniformes”, “Todas as pessoas designadas como autores, devem ter-se
qualificado para a Autoria e todos os que se qualificaram devem ser mencionados. A ordem de alinhamento dos autores
5
deve ser uma decisão conjunta de todos os co-autores. Cada autor deve ter participado suficientemente no trabalho para
poder assumir responsabilidade pública pelo conteúdo. Os créditos de autoria devem-se basear somente em
contribuições substanciais para: (a) Concepção e desenho do estudo ou análise e interpretação dos dados; (b) escrita do
artigo ou a sua revisão crítica para o seu conteúdo intelectual e (c) aprovação final da versão a ser enviada para
publicação. As condições (a) (b) e (c) têm de existir. Cada parte do trabalho que seja crítica para as suas conclusões
principais deve ser, pelo menos, da responsabilidade de um dos autores.
Além disso, e cada vez mais, os ensaios multicêntricos são atribuídos a um autor institucional (ver referência feita atrás).
Todos os membros do grupo que são nomeados como autores, quer numa posição de autoria junto ao título, quer como
nota, devem cumprir por inteiro os critérios de autoria definidos nos Requisitos Uniformes. Membros ou grupos que não
cumpram estes critérios devem ser mencionados, com a sua licença, nos agradecimentos ou no apêndice”. (JAMA
1993;269:2282-6).
Em todos os trabalhos com mais de um autor, deverá haver referência à participação dos autores em cada uma das
seguintes rubricas de concepção e elaboração (podendo cada um ser referido em mais de uma rubrica e sendo o
número de rubricas a assinalar dependente da estrutura de cada trabalho): 1 – Concepção e desenho do trabalho; 2 –
Aquisição de dados; 3 – Análise e Interpretação dos dados; 4 – Elaboração do Manuscrito; 5 – Revisão Científica; 6 –
Revisão Crítica; 7 – Análise e Revisão dos dados Estatísticos; 8 – Pesquisas Bibliográficas; 9 – Estudos Clínicos; 10 –
Obtenção de Fundos e Bolsas; 11 – Supervisão do Trabalho
Patrocínios e apoios – deverão ser referidas todas as entidades que patrocinaram o trabalho, as fontes de suporte
financeiro (apoios directos e/ou Bolsas) e eventuais conflitos de interesses.
Autor responsável pelos contactos – deve estar referido o nome, endereço, telefone e e-mail do autor a quem deve
ser enviada a correspondência.
2. Resumo
Os resumos são redigidos em Português e Inglês não devendo ultrapassar as 200 palavras no caso de trabalhos
originais e as 120 se se tratar de caso clínico. Os resumos (abstracts) não devem conter abreviaturas, referências ou
notas em rodapé e devem ser organizados segundo os seguintes items:
Introdução, explicando porque foi efectuado o corrente trabalho e (Objectivos) qual o seu propósito principal e as suas
bases de concepção.
Métodos, descrevendo os doentes, material de laboratório e outros métodos usados. Deve-se aqui identificar claramente
a natureza do estudo, por exemplo: ensaio clínico randomizado, revisão retrospectiva, estudo experimental.
Resultados, apresentando os achados principais, incluindo valores numéricos importantes.
Conclusões, apresentando as conclusões principais mas podendo ser mencionadas observações controversas ou
inesperadas.
Deve ser um sumário conciso de todo o trabalho e não somente das suas conclusões permitindo a sua compreensão
sem ser necessário ler todo o trabalho.
Serão seguidos de 3 a 7 palavras-chave, seguindo o MeSH (Medical Subject Headings) do Index Medicus, em
português e em inglês, para descrição do trabalho para indexação.
3. Introdução, 4. Material e Métodos, 5. Resultados e 6. Discussão
O texto deve ser preciso e conciso, evitando-se repetições desnecessárias. Deve incluir referência a aprovação da
Comissão de Ética da Instituição e aos métodos estatísticos utilizados. Quando sejam mencionados materiais
específicos, equipamentos ou medicamentos comerciais, deve ser mencionado entre parêntesis o seu nome curto e o
nome do fabricante. Todos os fármacos devem ser referidos pelo seu nome genérico, sendo eventuais referências a
nomes comerciais, acompanhadas do nome, cidade e país do fabricante, feitas em rodapé.
As abreviaturas, que são desaconselhadas, devem ser especificadas na sua primeira utilização e usadas depois
6
consistentemente. Os parâmetros utilizados devem ser expressos em Unidades Internacionais, com indicação dos
valores normais. A identificação das figuras deverá ser feita em numeração árabe e a dos quadros em numeração
romana.
O texto principal do trabalho deve ter secções separadas de Introdução, Material e Métodos, Resultados e
Discussão.
Um curto parágrafo de Agradecimentos também pode ser incluído, antes da Bibliografia; só deve ser mencionado quem
contribui directamente, de forma científica ou técnica, para o artigo.
7. Bibliografia
Deve ser referenciada em numeração árabe, por ordem de aparecimento no texto. Nos artigos originais ou de revisão
não há limite pré-estabelecido de referências. Nos casos clínicos não devem ultrapassar as 5. As referências de
comunicações pessoais e de dados não publicados serão feitas directamente no texto, não sendo numeradas. Deverão
ser feitas utilizando as abreviaturas do Index Medicus.
Escreva as referências a duplo espaço no estilo Vancouver (usando números em superscript e apresentando uma lista
completa das referências no final do trabalho, pela ordem em que aparecem no texto). Citações online devem incluir a
data de acesso. Use o Index Medicus para os nomes dos jornais científicos. Comunicações pessoais e Dados não
publicados não serão incluídos como referências; esta informação é para ser incluída no próprio texto com a indicação
apropriada: (A. autor, dados não publicados) ou (B. Autor, comunicação pessoal); estes elementos só devem ser usados
se houver autorização.
As Referências devem ser apresentadas de acordo com o estabelecido no “Uniform Requirements for Manuscripts
Submitted to Biomedical Journals”
8. Legendas
Devem ser dactilografadas a dois espaços em folhas separadas e numeradas em sequência (uma página para cada
legenda). As legendas devem ser numeradas em algarismos árabes pela sequência da citação no texto, e fornecerem a
informação suficiente para permitir a interpretação da figura sem necessidade de consulta do texto. Todos os símbolos
(setas, letras, etc.) e abreviaturas existentes devem ser claramente explicadas na legenda. A numeração tem de
corresponder à das figuras a que se referem.
9. Figuras
Se não forem em suporte digital, todas as figuras, imagens e fotografias devem ser enviadas em quadriplicado em fo-
tografia a preto e branco – ou a cores considerando a nota abaixo – (10x14 ou 12x18), não montadas e em papel
brilhante, ou em impressão a impressora laser. Para a secção Imagens para Cirurgiões as imagens poderão ir até 18x24
cm.
Têm de ser bem desenhadas, com boa impressão ou como fotografia de elevada qualidade, numeradas segundo a
ordem de apresentação no texto em algarismos árabes. As ilustrações desenhadas profissional ou semi-
profissionalmente devem ser enviadas sob a sua forma original de desenho a tinta da China, não se aceitando
fotocópias.
Radiografias, microfotografias e imagens similares devem ser apresentadas não montadas na forma de imagens
impressas brilhantes, transparências originais ou negativos e, nas microfotografias, indique o valor do aumento bem
como as colorações usadas.
A sua identificação será feita através do número e do título da figura e das iniciais e nome do primeiro autor escritos num
autocolante colocado no verso, que deverá ainda conter sinalização clara indicando qual a sua parte superior.
As letras e símbolos que apareçam nas figuras não poderão ser manuscritas (utilizar de preferência símbolos/letras
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desenhadas a escantilhão, decalcadas ou mecanicamente impressas), devendo ser legíveis após eventual diminuição
das dimensões da figura em 50%.
As figuras deverão ser brancas em fundos escuros e/ou negras em fundos claros. As fotografias a cores devem ser
enviadas impressas em papel; em alternativa, poderão ser enviadas em suporte electrónico, desde que digitalizadas em
alta definição (ver em baixo).
As fotografias que mostrem doentes ou indivíduos que possam ser identificados pela imagem original devem ser objecto
de tratamento informático que cubra de forma eficaz as partes que permitam a identificação, mantendo a visão da zona
de imagem com interesse científico. Se for necessária a imagem identificando o doente é preciso que seja enviado em
conjunto com a(s) imagem(ns) uma autorização, por escrito, do próprio doente ou do seu representante, autorizando a
publicação.
Qualquer tabela ou ilustração reproduzida de um trabalho publicado deve indicar por completo qual a fonte original e os
autores devem fornecer o documento apropriado de autorização de uso (ver abaixo)
Gráficos a preto e branco gerados em computador e impressos em impressoras laser de alta qualidade podem ser
usados para publicação. A decisão técnica da sua possível utilização será feita pelos Editores ouvida a Empresa Gráfica.
Todas as figuras inapropriadas para publicação ou não seguindo estas regras serão devolvidas para revisão e re-envio
em tempo útil de 2 semanas, no caso
de o artigo ter sido aceite para publicação.
O material enviado em suporte digital deve ser acompanhado da informação necessária (como acima mencionado) para
a sua total compreensão.
10. Quadros e Tabelas
Devem ser enviados e devidamente assinalados no texto os locais onde os quadros devem ser inseridos. Se não for
enviado em formato digital, cada quadro constará numa folha separada e deve ser enviado na dimensão original. Serão
dactilografados a espaço duplo. Terão um título informativo na parte superior e serão numerados com algarismos
romanos pela ordem de aparição no texto. Na parte inferior colocar-se-á a explicação das abreviaturas utilizadas e
informativas (abreviaturas, significado estatístico,etc). Todas as abreviaturas devem ser explicitadas e as notas de
rodapé às tabelas indicadas com letras minúsculas em superscript. A nota de rodapé deverá ter indicação de publicação
prévia da tabela.
Deve evitar-se as linhas de separação verticais e limitar a utilização das horizontais aos títulos e subtítulos. Os quadros
devem sublinhar e melhorar a informação e não duplicá-la; os dados apresentados em tabelas não devem ser repetidos
em gráficos.
O material enviado em suporte digital deve ser acompanhado da informação necessária (como acima mencionado) para
a sua total compreensão.
Estatística
Os autores são responsáveis pela exactidão das suas afirmações, incluindo todos os cálculos estatísticos e doses de
medicamentos.
Ao avaliar um manuscrito, os Editores e os revisores irão considerar o desenho do estudo, a apresentação e a análise
dos dados e a interpretação dos resultados.
Todas as curvas de sobrevida devem ser acompanhadas por uma tabela indicando o número actual de doentes em
risco em cada ponto temporal.
Desenho: os objectivos e tipo (prospectivo, retrospectivo, aleatório, ...) do estudo devem ser claros, as hipóteses
primárias e secundárias identificadas, os pontos de avaliação (end-points) escolhidos e a dimensão da amostra
justificada.
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Apresentação: sempre que possível, deve ser usada representação gráfica para ilustrar os principais resultados do
estudo. O uso do desvio padrão e do erro padrão deve ser claramente demonstrado e apresentado entre parentesis
depois dos valores médios.
Análise: os métodos usados para cada análise devem ser descritos. Métodos que não sejam de uso comum devem ser
referenciados. Os resultados de testes estatísticos mostrando o valor desse teste, o número de graus de liberdade e o
valor P até à terceira casa decimal devem ser relatados. Os resultados das análises primárias deve ser apresentados
usando intervalos de confiança em vez de, ou além de, valores de P.
Ética
Todos os trabalhos apresentados devem estar conformes com as recomendações éticas da declaração de Helsínquia e
as normas internacionais de protecção ao animal. Material que esteja relacionado com investigação humana e
experimentação animal deve estar também de acordo com os padrões do país de origem e ter sido aprovado pelas
comissões locais de ética, se fôr esse o caso de aplicação. Consentimentos informados por escrito devem ser obtidos,
dos doentes, responsáveis legais ou executores, para publicação de quaisquer detalhes escritos ou fotografias que
possam identificar o indivíduo. Este consentimento deve ser apresentado juntamente com o manuscrito.
Revisão e Análise dos Trabalhos
As cópias dos trabalhos enviados com o pedido de publicação serão enviadas, de forma anónima, a 3 revisores, que se
manterão também anónimos, escolhidos pelos Editores e que receberão os artigos sob a forma de “informação
confidencial”, sendo, na medida do possível, “apagadas” electronicamente do texto referências que possam identificar os
autores do trabalho, não alterando o sentido do mesmo. Somente os trabalhos que cumpram todas as regras editoriais
serão considerados para revisão. Todos os trabalhos que não cumpram as regras serão devolvidos aos autores com
indicação da(s) omissão(ões). A apreciação dos trabalhos é feita segundo regras idênticas para todos e dentro de prazos
claramente estipulados. O autor responsável pelos contactos será notificado da decisão dos Editores. Somente serão
aceites para publicação os trabalhos que cumpram os critérios mencionados, seja inicialmente, por aceitação dos
Revisores, seja após a introdução das eventuais modificações propostas (os autores dispõe de um prazo de 6 semanas
para estas alterações). Caso estas modificações não sejam aceites o trabalho não será aceite para publicação.
Antes da publicação, as provas tipográficas finais serão – sempre que possível – enviadas ao autor responsável pelos
contactos que disporá de 1 semana para as enviar com revisão e correcção (de forma tipográfica e não de conteúdo).
Correcções não tipográficas implicarão um atraso na publicação e uma eventual re-avaliação do trabalho. Se o trabalho
não for enviado dentro do prazo estabelecido, será publicado conforme as Provas, sob a responsabilidade dos autores,
implicando a aceitação pelos autores da revisão das provas efectuada pelos serviços da Revista.
Direitos de Propriedade do Artigo (Copyright)
Para permitir ao editor a disseminação do trabalho do(s) autor(es) na sua maxima extensão, o(s) autor(es) terá(ão) de
assinar uma Declaração de Cedência dos Direitos de Propriedade (Copyright). O acordo de transferência, (Transfer
Agreement), transfere a propriedade do artigo do(s) autor(es) para a Sociedade Portuguesa de Cirurgia e devem entregar
esse acordo original assinado, juntamente com o artigo apresentado para publicação. Uma cópia-modelo deste acordo
para ser preenchido e asinado ser-lhe-á enviado por e-mail quando fôr recebido o manuscrito.
Se o artigo contiver extractos (incluindo ilustrações) de, ou for baseado no todo ou em parte em outros trabalhos com
copyright (incluindo, para evitar dúvidas, material de fontes online ou de intranet), o(s) autor(es) tem(êm) de obter dos
proprietários dos respectivos copyrights autorização escrita para reprodução desses extractos do(s) artigo(s) em todos os
territórios e edições e em todos os meios de expressão e línguas. Todas os formulários de autorização devem ser
fornecidos aos editores quando da entrega do artigo.
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Pedido de Publicação por E-mail
O manuscrito completo pode ser enviado, por e-mail como um ficheiro único Word, acompanhado por uma carta de
pedido de publicação para o Editor em http://revista.spcir.com . Se o manuscrito for aceite para revisão será necessário,
o posterior envio de toda a documentação e texto sob forma física.
Apresentação Electrónica
A cópia electrónica do manuscrito final, revisto, deve ser enviada ao Editor, em conjunto com a cópia final em papel.
Deve ser mencionado o tipo de programa de software utilizado, a sua versão, o título do trabalho, o nome do autor e o
nome da Revista. Podem ser utilizados os programas de processamento de texto mais comuns mas é recomendado o
uso do programa Microsoft Word. O suporte deve ter a seguinte informação bem visível: Revista Portuguesa de Cirurgia /
Título abreviado do Trabalho / Nome do primeiro Autor / Sistema Operativo/ Programa de processamento de texto e
versão / Programa de desenho das gravuras e esquemas, e sua versão / Programa de Processamento de Imagem e sua
versão / Formato de compressão (se for necessário – ainda que não recomendado – zip, rar, ...)
A extensão do ficheiro dada pelo programa de software não deve ser alterada.
No suporte electrónico, não devem vir mais ficheiros do que os relacionados com o trabalho. O ficheiro electrónico de
texto não deve conter formatação especial, e deve ser escrito sem tabulações, quebra de páginas, notas de cabeçalho
ou de rodapé ou fonte especial (usar Arial 12). A função de paginação automática para colocar a numeração nas páginas
deve ser usada. É necessária atenção ao uso de 1(um) e l(letra L) bem como de 0(zero) e O(letra O). O sinal - (menos)
deverá ser representado como um hífen precedido de espaço. Se houver no texto caracteres não convencionais (letras
gregas ou símbolos matemáticos) é necessária atenção ao seu uso consistente e é necessário enviar separadamente a
lista desses caracteres.
Só em caso excepcional deverá o ficheiro vir sob forma comprimida (zip, rar, winzip) e deverá ser feita menção específica
a essa situação.
Se for usado o Microsoft Word deve ser utilizada a função própria de tabelas para construir as tabelas que sejam
necessárias.
Cada imagem deve ser guardada como um ficheiro separado nos formatos TIFF ou EPS e incluir também o ficheiro de
origem. Deve ser mencionado o nome do programa de software, e sua versão, usado para criar estes ficheiros; a
preferência vai para programas de ilustração e não para ferramentas como o Microsoft Excel ou o Microsoft PowerPoint.
As imagens devem também ser enviadas em forma física que será considerada como a final.
a) Imagens/Ilustrações em Meios Tons
Estas imagens devem ser guardadas como RGB (8 bits por canal) em formato TIFF. O modo cor não deve ser utilizado
se as ilustrações vão ser reproduzidas em preto e branco uma vez que a definição de perde com a conversão da cor em
tons de cinzento.
Programas adequados: Adobe Photoshop, Picture Publisher, Photo Paint, Paint Shop Pro.
b) Gráficos Vectoriais
Estes gráficos quando exportados de um programa de desenho devem ser guardados no formato EPS. As fontes usadas
nos gráficos devem ser incluídas (com o comando: "Convert text objects [fonts] to path outlines").
Não devem ser realizados desenhos com linhas muito finas. A espessura mínima de linha é de 0.2 mm (i.e., 0.567 pt)
quando medida na escala final.
Programas adequados: Freehand, Illustrator, Corel Draw, Designer.
c) Gráficos elaborados por folhas de cálculo: Podem ser aceites, por vezes, gráficos exportados para EPS por programas
como o Microsoft Excel, o Microsoft PowerPoint ou o Freelance. Devem ser usados padrões e não cores para o
preenchimento dos gráficos já que as cores se mesclam com os tons de cinzento.
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As legendas das figuras e das tabelas devem ser colocadas no fim do manuscrito.
Digitalização
Original Modo de Digitalização Resolução Final Formato
Ilustração a cores RGB (24 bit) 300 dpi TIFF
(foto ou diapositivo)
Ilustração a uma cor Escala de cinzento (8 bit) 300 dpi TIFF
(foto ou diapositivo)
Figura com linhas Linhas 800-1200 dpi EPS
A preto e branco
O original deve ser verificado, após ajuste de dimensão (redução ou ampliação), se tem, pelo menos, os valores de
resolução da tabela acima. Só se assim for é que a qualidade de impressão da imagem digitalizada será suficiente.
Outra informação
Será enviado, ao autor indicado, um ficheiro .pdf, com a cópia exacta do artigo, na forma final em que foi aceite para
publicação, bem como um exemplar da Revista em que o artigo foi publicado, salvo informação contrária. Mais
exemplares da Revista podem ser encomendados a custo que será definido conforme o número pretendido. Caso o
número pretendido seja superior a 10 exemplares, esta informação deverá ser indicada antes da publicação.
Nota: Os modelos de cartas, critérios de autoria, declaração de Helsínquia, os “Uniform Requirements for Manuscripts
Submitted to Biomedical Journals” e outros textos acima mencionados estarão disponíveis para consulta e
descarregamento no site da Revista Portuguesa de Cirurgia, http://revista.spcir.com .
