IMPRINTING GENÔMICO E MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE … · Há genes somáticos que também...
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IMPRINTING GENÔMICOE
MECANISMOSEPIGENÉTICOSDEREGULAÇÃODAEXPRESSÃOGÊNICA
Mamíferosplacentários:inativaçãoaleatória docromossomoX
Marsupiaisetecidosmurinos extra-embrionários:inativação“imprintada”doX
Recordaréviver...
Hágenessomáticosquetambémapresentamumpadrãoimprintado deexpressão
Imprinting genômico:mecanismoderegulaçãodaexpressãogênica quepermiteaexpressãodeapenasum
dosalelosparentais(expressãomonoalélica)
RegulaçãodaexpressãodosgenesH19eIgf2porimprinting
Igf2 H19
Igf2 H19
CH3
CTCF
Condiçõesnormais:
Igf2 H19
Disrupção dopadrãodeimprinting
Igf2 H19CH3
CH3
Igf2 H19
Igf2 H19
Hipótesedoconflitogenético
http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/imprinting/
Equus caballus xEquus asinus
Consequênciasdaperdadeimprinting
Reproduzidode[7]
SíndromedePrader-Willi
HipotoniaDificuldadesalimentares
HipogonadismoAtrasopsicomotor
Atrasoestaturo-ponderalHiperfagiaà obesidade
BraquidactiliaBaixaestatura
Atrasomentalmoderado
SíndromedeAngelman
HipotoniaRetardomental
AtaxiaRisadasparoxísticas
EpilepsiaAusênciadefala
Mandíbulaproeminente
Síndromes de Angelman ePrader-Willi
Reproduzido deStrachaneRead(2011)
Síndrome de Prader-Willi
Deleçãodacópiapaterna causaperdadossnoRNAs dotranscritoSNURF-SNRPN
Síndrome de Angelman
Deleçãodacópiamaterna causaperdadacópiafuncionaldogeneUBE3A
Mutaçõespontuaisnacópiamaterna
Reproduzido deStrachaneRead(2011)
InativaçãodoX,imprinting:eventosepigenéticos
Epigenética:mudançashereditáriasnaexpressãogênicaquenãoalteramasequência
doDNA
Genes
Produtosgênicos
Ambiente
Fenótipo
ConradWaddington(1905-1975)
Comoavariaçãogenéticaeavariaçãofenotípicaestãoassociadas?
Epigenética:Masequandoa
variaçãofenotípica nãopode
serexplicadapelavariação
genética?
GeneA GeneB GeneC GeneD
GeneA GeneB GeneC GeneD
GeneA GeneB GeneC GeneD
Landscapeepigenético
Reproduzido deBartheImhof (2010)
Expressãogênica:comoumgenesemanifesta?
Regulaçãodaexpressãogênica
Transcrição diferencial:- Regiões de controle;
- Organização da cromatina;- Fatores de transcrição
Processamento seletivo do RNA:- Splicing alternativo;
- Exportação diferencial para o citoplasma
Tradução seletiva do mRNA:- Degradação do mRNA (microRNAs)
- Regulação da montagem dos ribossomos
- Estabilidade da cauda poli-A
Modificações pós-traducionais nas proteínas (clivagem, fosforilação etc.)
Regulaçãodatranscriçãogênicaatravésdaorganizaçãodinâmica dacromatina
Doismecanismosprincipaisenvolvidosna modulaçãodaacessibilidadedacromatina:
MetilaçãodoDNA emodificaçõesnashistonas
MetilaçãodoDNA
ATGGAACGCGCGCGCGCGCGAATGTGTCCACCGAGATATGCTGATTCGCGCGCGATTGCTGCTGTAGGATC
M M M M M M M
Principaismecanismospelosquaisametilaçãoinibe aexpressãogênica
ReproduzidodeKlose e Bird(2006)
inibiçãoestérica MBPseorecrutamentodeco-repressores
Modificaçõesnashistonas
Principaissítiosdemodificaçõespóstraducionaisdascaudasamino-terminaisdashistonas.
R=argininaK=lisinaS=serina
Acetilação/desacetilaçãodehistonas
Grupoacetiltornaacargaelétricadascaudasdashistonasacetiladas
menospositiva↓
reduzindosuaafinidadepeloDNA
Ummecanismoenvolvidotantonamodulaçãodatranscriçãoquantodatraduçãoseletiva:açãodeRNAsnãocodificantes
Reproduzido deWahlestedt (2013)
ReproduzidodeGrimmet al.(2013)
Perfilepigenético
Epigenética:mudançashereditárias naexpressãogênicaquenão alterama
sequênciadoDNA
Emnívelcelularouemníveltransgeracional?
Epigenéticatransgeracional
Reproduzido deStrachaneRead(2011)
Brain-DerivedNeurotrophic Factor (6)
↓
Desenvolvimentoeplasticidadedocérebro
Toledo-Rodriguezet al.(2010)
Imprinting
MetilaçãodoDNA
Modificaçõesnashistonas
ncRNAs