Imunobiológicos: potência e estabilidade

Ministério da SaúdeSecretaria de Vigilância em Saúde

Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis – DEVITCoordenação Geral do Programa Nacional de Imunização – CGPNI

2017

Imunobiológicos: potência e estabilidade

II Seminário Nacional Rede de Frio

Maria da Luz F. Leal

Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz

Ministério da Saúde

Produto biológico: é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém moléculacom atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas asetapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem,armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso;

Soros hiperimunes: são imunoglobulinas heterólogas inteiras ou fragmentadas, purificadas,obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com substâncias tóxicas originadas deanimais, microorganismos ou vírus;

Vacinas: são medicamentos imunobiológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicasque, quando inoculadas, são capazes de induzir imunidade específica ativa, a fim de protegercontra, reduzir a severidade ou combater a(s) doença(s) causada(s) pelo agente que originouo(s) antígeno(s);


Fonte: Anvisa, RDC Nº- 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010


Os produtos biológicos são, na sua maioria, constituídos por moléculas proteicas altamente complexas.

Fonte: http://brasilescola.uol.com.br/quimica/estruturas-das-proteinas.htm


Fonte: http://blogdoenem.com.br/proteinas-biologia-enem/

Estrutura Proteica


Fonte: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/Training/ASEAN_Q5C_workshop_May_2011/SESSION_Ia_ICH_Q5C.pdf


Muitas das ligações que mantêm a forma

tridimensional das proteínas são fracas e,

assim, em determinadas condições, elas podem

quebrar-se e a forma das proteínas muda, por

exemplo, desenrola-se no caso de uma

proteína globular (que normalmente está

enrolada).

Fonte: http://umaquimicairresistivel.blogspot.com.br/2011/02/se-lhe-perguntarmos-se-ja-desnaturou_19.html

Quando há desnaturação da proteína, ou seja, perda de sua forma natural, os

aminoácidos que antes estavam no interior do novelo de proteína podem estabelecer

ligações entre si, formando-se uma espécie de rede tridimensional. Esta rede pode ser

coesa e a proteína deixar de ser solúvel formando coágulos - dizendo-se que

coagula. Raramente uma proteína desnaturada volta a assumir a sua forma original.

Estrutura x atividade


A estrutura das proteínas é altamente sensível a diversos fatores:

Fatores ambientais (umidade, calor, luz, etc.); Fatores físico-químicos (pH, osmolaridade, oxidação, etc.)

Modificação da estrutura tridimensional

Perda de eficácia por não se ligar ao alvo ou ligar-se de forma ineficiente.


O efeito térmico adverso à estrutura proteica pode variar de produto para produto.

A variação da temperatura pode afetar também a formulação do medicamento, causando, por exemplo, a precipitação de uma proteína, que deveria ser solúvel para a sua administração.

Para os produtos biológicos, as temperaturas de armazenagem e transporte são extremamente importantes para a manutenção da qualidade do produto ao longo de sua vida útil.


Vacinas Virais

Vivas atenuadas Geralmente termo sensíveis Usualmente podem ser congeladas Protegidas da luz

Inativadas ou proteínas purificadas Normalmente muito estáveis a 37 ºC Se contiverem adjuvantes podem ser

sensíveis ao congelamento

Categoria de vacinas e características


Vacinas bacterianas Vivas atenuadas

Geralmente termo sensíveis Geralmente liofilizadas, podendo ser congeladas

Inativadas ou proteína purificada Normalmente muito estáveis Se contiverem adjuvantes podem ser sensíveis ao congelamento

Polissacarideos Razoavelmente estaveis e se liofilizados podem ser congelados

Polissacarideos conjugados A estabilidade depende da possibilidade de hidrólise do conjugado Produtos liofilizados podem ser congelados; se liquidos, provavelmente não.

Categoria de vacinas e características


http://www.who.int/immunization/programmes_systems/supply_chain/resources/VaccineStability_EN.pdf


Características das principais vacinas

Vacinas que não são impactadas pelo congelamento: • VOP, SCR, SR, Febre Amarela, Varicela.

Vacinas que não podem ser congeladas: • Pentavalente, DPT, DPaT, dT, Hepatite B, Hepatite A,

Pneumococos.


Vacinas Expostas ao Congelamento

• A formação de aglomerados, flóculos ou outras matérias granulares produzum incremento na taxa de sedimentação e os grânulos não formam umasuspensão uniforme, ainda que submetida a vigorosa agitação. O tamanho dosgrânulos parecem aumentar com a repetição de congelamento edescongelamento.

• Uma vez exposta ao congelamento, vacinas adsorvidas podem apresentarquantidades de antígenos de forma não homogênea e sua administração podeestar associada com resposta imunológica reduzida e maior incidência dereações locais.


•Atualmente, a RDC n° 55/2010, exige que sejam apresentados estudos deestabilidade:

Estudo de estabilidade acelerado: é o estudo projetado para acelerar asdegradações químicas, biológicas e/ou mudanças físicas de um produtofarmacêutico em condições forçadas de armazenamento;

estudo de estabilidade de longa duração: é o estudo projetado para avaliaçãodas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produtofarmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validadeestipulado e recomendar as condições de armazenamento;


Estudo de estabilidade em uso: refere-se à avaliação da manutenção daqualidade, segurança e eficácia do produto em situações reais de uso (ex:reconstituição, diluição, infusão, retirada de produto das embalagensmultidose), simulando as condições de conservação do produto pelo período detempo recomendado pelo fabricante;

Estudo de fotoestabilidade: é o estudo projetado para detectar alteraçõessignificantes no produto após exposição à luz;

Estudo de acompanhamento: é o estudo de estabilidade realizado paraassegurar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas,

químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nosestudos de estabilidade de longa duração;


Excursão de temperatura - é um desvio da temperatura de conservação de um produto, por um determinado período de tempo, seja durante a armazenagem ou o transporte.

A dificuldade na avaliação de uma excursão de temperatura reside em garantir que uma determinada excursão não será capaz de alterar a qualidade do produto até o final do seu prazo de validade.

Estudo de estabilidade de estresse - é o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou armazenamento;


Condições para a realização dos estudos de estabilidade do produto acabado

Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos conforme preconiza a RDC n° 50/2011, Anvisa.


Vacina Conservaçao Validade

Vacina febre amarela (atenuada) 05, 10 doses 2 a 8 °C 36 meses

Vacina febre amarela (atenuada) 50 doses 2 a 8 °C 24 meses

Vacina sarampo, caxumba e rubéola (atenuada) 10 doses 2 a 8 °C 24 meses

Vacina sarampo, caxumba, rubéola e varicela (atenuada) 01 dose 2 a 8 °C 18 meses

Vacina poliomielite 1, 3 (atenuada) 25 doses -20°C2 a 8 °C

24 meses03 meses

Vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) 10 doses 2 a 8 °C 36 meses

Vacina rotavírus humano G1P[8] (atenuada) 01 dose 2 a 8 °C 24 meses

Vacina Haemophilus influenzae B (conjudada) 01, 05 e 10 doses 2 a 8 °C 24 meses

Vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) 1 dose 2 a 8 °C 36 meses

Vacina meningocócica AC (polissacarídica) 10 doses 2 a 8 °C 24 meses

Vacina adsorvida DTP e Hib (conjugada) 05 e 10 doses 2 a 8 °C 24 meses

Estabilidade de vacinas durante péríodo de estocagem


Vacina Validade

Vacina febre amarela (atenuada) 05, 10 doses Até 6 horas

Vacina febre amarela (atenuada) 50 doses Até 6 horas

Vacina sarampo, caxumba e rubéola (atenuada) 10 doses Até 8 horas

Vacina sarampo, caxumba, rubéola e varicela (atenuada) 01 dose Até 6 horas

Vacina poliomielite 1, 3 (atenuada) 25 doses Até 5 dias

Vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) 10 doses Até 28 dias

Vacina rotavírus humano G1P[8] (atenuada) 01 dose Imediato

Vacina Haemophilus influenzae B (conjudada) 01, 05 e 10 doses Até 5 dias

Vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) 1 dose Imediato

Vacina meningocócica AC (polissacarídica) 10 doses Até 6 horas

Vacina adsorvida DTP e Hib (conjugada) 05 e 10 doses Até 5 dias

Estabilidade de vacinas após reconstituição ou abertura do frasco (2 a 8°C)


Vacina Exposição

Vacina febre amarela (atenuada) 05, 10 e 50 doses 14 dias a 37°C

Vacina sarampo, caxumba e rubéola (atenuada) 10 doses 7 dias a 37°C

Sarampo, caxumba, rubéola e varicela (atenuada) 01 dose 7 dias a 37°C7 dias a 23°C (Varicela)

Vacina poliomielite 1, 3 (atenuada) 25 doses 2 dias a 37°C

Vacina rotavírus humano G1P[8] (atenuada) 01 dose 7 dias a 37°C

Teste de termoestabilidade para liberação do produto.


Fonte: http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality


Fonte: http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/


Interpretação do VVM

Fonte: http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/


Sintese: Termoestabilidade das VacinasVacinas são imunobiológicos termossensíveis, de modo que a temperatura a que são expostas é,sem dúvida, o principal fator que interfere com a qualidade do produto após seu envasamentopelo produtor.

Garantir a estabilidade da temperatura à qual a vacina é exposta ao longo de todo o processode armazenamento e transporte é um desafio que deve receber a devida importância.

Vacinas de vírus vivos atenuados são mais sensíveis ao calor;

Vacinas que contém adjuvantes de alumínio toleram melhor temperaturas mais altas. O congelamento pode interferir na sua eficácia e na alteração físicoquímica;

Cada exposição de uma vacina à temperatura abaixo de + 2ºC e acima de + 8ºC,resulta em alguma perda de potência, tendo como consequência um efeito cumulativo irreversível na eficácia da imunogenicidade.

Vacinas - produtos finais

TVV – Vacina Tríplice Viral contra Sarampo, Caxumba

e Rubéola (10 doses)

Vacina contra Poliomielite 25 doses

Vacina conta Febre Amarela 5,10 e 50 doses

Vacina contra DTP-Hib Vacina e Diluente contra Meningite A e C

Imunobiológicos: potência e estabilidade Referências Bibliográficas

• BRASIL. (2010c). RDC n° 17. Estabelece os requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos.• BRASIL. (20 de setembro de 2011). RDC n° 49. Dispõe sobre a realização de alterações e inclusões pós-registro,

suspensão e reativação de fabricação e cancelamentos de registro de produtos biológicos.• BRASIL. (16 de Dezembro de 2010a). RDC n° 55. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos

biológicos e dá outras providências.• BRASIL. (20 DE SETEMBRO DE 2011). RDC Nº 50. Dispõe sobre os procedimentos e condições de realização de

estudos de estabilidade para o registro ou alterações pós-registro de produtos biológicos.• International Conference on Harmonization Guidelines, Topic Q1A (R2) - Stability Testing of New Drugs Substances

and Products. http://www.ich.org.• International Conference on Harmonization Guidelines, Topic Q5C- Quality of Biotechnological Products: Stability

Testing of Biotechnological/biological Products. http://www.ich.org.• Organização Mundial da Saúde - Guidelines on stability evaluation of vaccines. Expert Committee on Biological

Standardization. TRS 962 Annex 3, 2011.• Ozan S. Kumru a, Sangeeta B. Joshi a, Dawn E. Smith b, C. Russell Middaugh a, Ted Prusik b, David B. Volkin a, *.

Vaccine instability in the cold chain: Mechanisms, analysis and formulation strategies. Biologicals 42 (2014)237e259.

• Wieslaw Kurza˛tkowski a, Ümit Kartoglu b,*, Monika Staniszewska a, Paulina Górska a, Aleksandra Krause a,Miros1aw Jan Wysocki . Structural damages in adsorbed vaccines affected by freezing. Biologicals 41 (2013) 71e76.

www.saude.gov.br/svsDisque Saúde - 136

Disque Notifica

0800-644-6645

[email protected]

www.saude.gov.br/combateaedes

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