Inativação do Cromossomo X

Roberto T. Sant´Anna

Disciplina de Genética Humana, 2003

Por que? Mulheres possuem 2 cromossomos

X, enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores dos genes deste cromossomo

Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens (XY) e mulheres (XX)

Introdução

Quando?

A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária (blastocisto)

Corpúsculo de Barr

Visualização do X inativo

Características do processo A inativação do X é um processo:

Randômico: o X de origem paterna e materna têm a mesma probabilidade de serem alvos de inativação

Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula

Evento muito estável Determina mosaicismo somático

Exemplo do resultado da expressão randômica de genes de diferentes cromossomos X

Centro de Inativação do X (Xic)

Organiza o processo de inativação do X.Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13).XIST (X inactivation specific transcript) é o gene fundamental no mecanismo de inativação do XTsix: região regulatória presente em Xic

Processo de inativação do X

XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X.Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado

A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:

X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.

X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

O gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, mas não é capaz de induzir o processo de inativação em células somáticasO processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subseqüentes.

Manutenção

A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível.A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.

Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST.

A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.

O processo é incompleto

Há genes que escapam da inativação:

Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y)

Região pericentromérica30% dos genes do braço curtoAlguns genes apresentam inativação

variável entre diferentes indivíduos:

Outros mecanismos de compensação de dosagem

Falhas na inativação X

Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.

Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

•Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação.

•Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD.

•Mutação em XIST: proporciona alteração no processo aleatório.

•Células de tecido extra-embrionário: somente X de origem paterna é inativado.

Gametogênese

No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo em suas células diplóides somáticasA reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST