Infecciones emergentes en el binomio madre -hijo: Zika ...• Aumenta la muerte celular por...

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Infecciones emergentes en el binomio madre-hijo: Zika, Infecciones emergentes en el binomio madre-hijo: Zika, Chikungunya, Dengue y Fiebre amarilla Dra. Leonor Jofré M. Pediatra Infectóloga Hospital la Florida Dra. Eloísa Díaz Insunza Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile

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  • Infecciones emergentes en el binomio madre-hijo: Zika, Infecciones emergentes en el binomio madre-hijo: Zika,

    Chikungunya, Dengue y Fiebre amarilla

    Dra. Leonor Jofré M.

    Pediatra Infectóloga

    Hospital la Florida Dra. Eloísa Díaz Insunza

    Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile

  • Generalidades

    • Infección por arbovirus (arthropod borne virus), distintas familias de virus: Togaviridae(chikungunya), Flavivirus (zika, dengue y fiebre amarilla) y Bunyaviridae

    • Transmitidos por la picadura de mosquitos

    • Período de incubación de 4-7 días (rango 3-14 días)

    • Son autolimitadas (4-7 días), período de convalecencia• Son autolimitadas (4-7 días), período de convalecencia

    prolongada

    • Transmisibilidad 3-5 días de iniciada la fiebre (viremia)

    N England J Med 2016; 374: 1552-63

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  • Virus Zika

  • Infección por virus Zika

    • Es una infección zoonótica , similar a la infección por virus dengue y chikungunya

    • Arbovirus relacionado al virus dengue, West Nile y encefalitis japonesa. Miembro de la familia Flaviviridae y género Flavivirus. Existen dos lineajes: africano y asiático

    • Es transmitido por la picadura del mosquito Aedes (A. aegypti y A. albopictus). Otras vías de transmisión: transfusional, vía sexual y vertical de madre a hijo

    • Identificado el año 1947 en África en el bosque de Zika, Uganda en macaco Rhesus. Primer caso en humanos año 1953 en Nigeria. Hasta el año 2007 casos esporádicos en África. Brote el año 20017 en

    • Identificado el año 1947 en África en el bosque de Zika, Uganda en macaco Rhesus. Primer caso en humanos año 1953 en Nigeria. Hasta el año 2007 casos esporádicos en África. Brote el año 20017 en Yap, Micronesia y el año 2013-2014 en la Polinesia Francesa

    • Los años 2014-2015 en América Latina y Caribe, el año 2016 en EUA. 76 países o territorios han reportado la infección. Las cepas han evolucionado del genotipo asiático y asociado a cepas de Micronesia y Polinesia francesa

    • Mayoría de los casos son asintomáticas (80%), en los casos sintomáticos es una enfermedad febril, con cefalea, exantema maculo papular, conjuntivitis y artralgia, que se resuelven en 4-7 días.

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  • Transmisión sexual virus Zika

    • Transmisión de hombre a mujer

    • Transmisión de hombre a hombre

    • Caso documentado de transmisión de mujer a hombre

    • Transmisión por vía vaginal, anal o sexo oral

    • El intervalo entre el comienzo de síntomas caso índice y pareja varía entre 4-14 días

    • Detección del semen hasta 3 semanas después del comienzo de los síntomas, con una carga viral mayor a la encontrada en sangre y orina. Persistencia hasta 3 meses

    Lancet Infect Dis J 2017; Clin Microbiol Infect 2017; e1-e3

  • Human Reproduction Update 2017: 1-17

  • Síndrome de Zika congénito

    • El Ministerio de Salud de Brasil el año 2015, reportó un aumento de 20 veces los casos de microcefalia en el noreste, asociados a infección materna prenatal por virus Zika

    • Transmisión por vía vertical a través de la placenta. La decidua placentaria, la placenta fetal y el cordón umbilical son altamente permisivos a virus Zika. Las células de Hoffbauer proliferan en respuesta a la infección. células de Hoffbauer proliferan en respuesta a la infección.

    • Produce compromiso congénito en 1-13% de fetos de madres infectadas durante el primer trimestre del embarazo

    • El pronóstico fetal se correlaciona con el momento de la infección, con mayor compromiso si es adquirido precozmente en el embarazo. No se relaciona con la gravedad de la enfermedad materna, casos en asintomáticas

    • Persistencia del virus en sangre y orina de la embarazada

    Virol Research Treatment 2017; 8: 1-3, JAMA 2017: 317: 59-68, Clin Infect Dis 2017; 65: 877-83, Open Forum Infect Dis 2018 DOI: 10.1093/ofid/ofy073

  • Neurotropismo del virus Zika

    • Estudios han demostrado que después de pasar a través de la placenta, se disemina por vía hematógena

    • Altera el desarrollo de los neuroesferas humana y organoides cerebrales.

    • Aumenta la muerte celular por apoptosis y neurofagia afectando a los progenitores celulares,

    • Interfiere con el desarrollo cerebral normal -> secuencia de alteración del desarrollo cerebral fetal: microcefalia severa, sobre posición de suturas, prominencia del hueso occipital y cuero cabelludo redundante

    • Receptor AXL del virus en las células neuronales progenitoras, que está altamente expresado en células gliales radial, astrocitos, células endoteliales y microglia y en la corteza humana en desarrollo y en células progenitoras de la retina en desarrollo

    Cell Stem Cell 2016; 18: 591-6, Nature 2016; 534: 267-71, Science 2016; 352: 816-8

  • TIM1

    Placenta, células epiteliales amnióticas, células Hoffbauer

    Cell Stem Cell 2016; 18: 587-90, Cell Stem Cell 2016; 18; 559

  • Hallazgos ecográficos prenatal

    • Microcefalia

    • Atrofia cerebral con malformación ventricular

    • Calcificaciones

    • Alteración del flujo vascular

    • Microftalmia• Microftalmia

    Curr Opin Obstet Gynecol 2017; 29: 95-105

  • Acta Neuropathol DOI 10.1007/s00401-017-1699-5, CID 2017; 63:1622-5

  • Curr Opin Obstet Gynecol 2017; 29: 95.-105

  • Compromiso neurológico Zika congénito

    • Microcefalia (circunferencia ≥ 2 desviaciones estándar bajo el promedio para la edad: Definición OMS a las 37 semanas un perímetro occipitofrontal de 31.5 en mujeres y 31.9 en hombres)

    • Calcificaciones cerebrales

    • Atrofia cerebral con ventriculomegalia secundariaAtrofia cerebral con ventriculomegalia secundaria

    • Pseudoquistes subependimarios

    • Malformación del desarrollo cortical (polimicrogiria y espectro disencefalipaquigiria, holoprosencefalia

    • Agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso

    • Hipoplasia cerebelosa o del tronco encefálico

    • Alteraciones de la mielinización

    Virol Research Treatment 2017; 8: 1-3

  • Otras manifestaciones Zika congénito

    • Retraso del desarrollo intrauterino

    • Aborto

    • Alteraciones oculares

    • Sordera sensorioneural• Sordera sensorioneural

    • Artrogriposis, escoliosis y luxación congénita de cadera

    • Desproporción cráneo facial

  • Am J Med Genet. 2017;173:841–857

  • Am J Med Genet. 2017;173:841–857

  • Compromiso ocular Zika congénito

    • Llega por vía retrógrada desde el cerebro al nervio óptico o se disemina cruzando la barrera sanguínea retinal.

    • Afecta el segmento posterior del ojo, el compromiso puede ser bilateral

    �Microftalmia

    �Cambios de la pigmentación de la retina

    �Atrofia coriorretinal�Atrofia coriorretinal

    �Cambios vasculares

    �Hipoplasia del nervio óptico

    �Aumento del ratio disco: copa

    �Glaucoma congénito

    �Nistagmus 28%

    �Estrabismo 75% JAMA Opthalmol 2017; e1-5

  • Transmisión por leche materna

    • Excreción del virus por leche materna-> se ha detectado ARN viral en la leche

    • La transmisión por leche materna parece ser menos eficiente que otras vías, por lo que esta vía es cuestionable

    • OMS y CDC recomiendan mantener la lactancia materna

    Int J Infect Dis 2017; 57:70-2, Antiviral Research 2017

  • Diagnóstico infección RN

    • IgM en LCR, mayor sensibilidad y gold estándar

    • PCR en sangre y LCR

    • PCR en orina, en validación con sensibilidad pendiente

  • Medidas de prevención y tratamiento

    • Control del vector en las zonas endémicas

    • Ofrecer anticoncepción a mujeres que viven en zonas endémicas

    • Abstinencia sexual o uso de métodos de barrera en personas que viven o han viajado a zonas endémicas

    • Evitar viajes a zonas endémicas a las embarazadas

    • Tratamiento es sintomático• Tratamiento es sintomático

    �Anticuerpos humanos pueden neutralizar la infección en ratones

    �Azitromicina disminuye la proliferación viral y el efecto citopático en células gliales y astrocitos humanos y células progenitoras humanas

    �Sofosbuvir inhibe la replicación e infección por el virus Zika en células tumorales lineales

    • Vacuna virus Zika 20 laboratorios realizando estudio

    Virol Research Treatment 2017; 8: 1-3, Expert Rev Vaccines 2016; 15: 1083-5, Pediatr Infect Dis J 2017; DOI: 10.1097/INF.0000000000001689

  • Pediatr Clin N Am 2017: 64: 937–951

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  • Virus ChikungunyaVirus Chikungunya

  • Virus Chikungunya

    • La fiebre del virus Chikungunya es una enfermedad transmitida por la picadura de mosquitos de género Aedes

    • Es un virus ARN que pertenece a la familia Togaviridae del género Alphavirus.

    • Se aisló por primera vez en África en los años 50, posteriormente se extendió al continente africano y algunas regiones de Asia. Desde el año 2004 con al continente africano y algunas regiones de Asia. Desde el año 2004 con expansión a Europa y América, con casos reportados en casi todos los países de Sudamérica

    • En brote de los años 2005-2006 en la isla de Reunión se evidenció la transmisión vertical de la infección, con una tasa de transmisión a los RN de 49% en madres con viremia intraparto

    Rev Chil Pediatr 2017; 88: 285-8, Plos Negl Trop Dis 2014; 8:1-14

  • Transmisión perinatal virus Chikungunya

    • Se transmite si la infección ocurre 4 días antes del parto o dos días después del parto. Puede ocurrir en cualquier momento del embarazo pero no provoca lesiones placentarias, por lo que no afecta al feto

    • Riesgo transmisión al RN si madre sintomática 15%m 50 % intraparto

    • Riesgo mortalidad neonatal de 0.6% y del RN 2.8%

    • Riesgo de aborto en el primer trimestre del embarazoRiesgo de aborto en el primer trimestre del embarazo

    • En segundo y tercer trimestre aborto y parto prematuro

    • Casos en RN en la primera semana de vida, riesgo de 27-48%, letalidad de 0.8-6%

    • Mecanismo de transmisión:

    �Microtransfusiones placentarias durante el trabajo de parto de madres con viremia activa

    �Contaminación a través del canal del parto

    • Detección en leche materna sin transmisión al RN

    Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 105-6, PLoS Negl Trop Dis 12(6): e0006510. https://doi.org/10.1371/ journal.pntd.0006510

  • Plos Med 2008; 5(3): e60

  • Infección perinatal por virus Chikungunya

    • Presentación en RN es similar a la de los adultos en 60% de los casos

    • Cuadro febril asociado a exantema con resolución espontánea en 1 a 2 semanas

    • 50% hacen un cuadro grave con fiebre hemorrágica, trombocitopenia, CID, alteración de la función hepática, miocarditis, dificultad respiratoria o compromiso neurológico

    • Complicaciones neurológicas variables desde el compromiso de conciencia, • Complicaciones neurológicas variables desde el compromiso de conciencia, meningoencefalitis, convulsiones o polineuropatias

    • Complicaciones a largo plazo retraso del desarrollo psicomotor, alteración de la coordinación y del lenguaje y microcefalia

    • Se han descrito casos con hiperpigmentación centro facial

    J Pediatr Infect Dis J 2017; 6: e158-60, ID cases 2016;5: 57-9, Am J Perinatol 2016; 6: e299-300

  • Manifestaciones Número de casos/ %

    Síndrome hiperálgido 38/86%

    Erupción cutánea 23/52%

    Edema de extremidades 11/25%

    Meningoencefalitis 9/20%

    Insuficiencia respiratoria 7/16%

    Plos Med 2008; 5(3): e60

    Descamación grave 3/7%

    Hiperpigmentación 2/5%

    Dermatosis bulosa 2/5%

  • Dermatol 2016; 33: 209-12, J Paediatrics Child Health 2012; 48: 540–4

  • Niños expuestos con retraso del desarrollo comparado con controles no expuestos, coordinación y alteración del lenguaje 57%, sociabilidad 36%, movimiento/postura 27%. Microcefalia en 5/12 niños que desarrollaron encefalopatía

  • Indian Pediatrics 2018; 55: 671-4

  • Int J Infect Dis 2016; 51: 85-8

  • Diagnóstico de infección virus CHK

    • Aislamiento del virus

    • Detección del virus por PCR en la fase virémica

    • IgM positiva, que es detectable después del 4 día de enfermedad

    • Aumento de 4 veces los títulos de IgG. La IgG se eleva después de la • Aumento de 4 veces los títulos de IgG. La IgG se eleva después de la segunda semana y se mantiene elevada por varios años

  • Tratamiento infección virus Chikungunya

    • Hasta hora sin tratamiento específico

    • No hay disponibilidad de vacunas

    • Manejo con medidas de soporte

    • Uso de inmunoglobulina endovenosa se ha demostrado in vivo y en modelos • Uso de inmunoglobulina endovenosa se ha demostrado in vivo y en modelos animales con ratones recién nacidos, donde tendría un efecto protector de infección fatal

  • Virus DengueVirus Dengue

  • Infección por virus dengue

    • El dengue es la enfermedad transmitida por artrópodos de mayor importancia en Salud Pública,

    • Es producida por el virus del dengue (DEN), que está constituida por 4 serotipos, pertenece al género Flavivirus, y son transmitidos por mosquitos, principalmente Aedes aegypti.

    • Se estima que anualmente existen 390 millones de infecciones, principalmente en • Se estima que anualmente existen 390 millones de infecciones, principalmente en países en vías de desarrollo y aunque la mayoría de los casos son asintomáticos o solamente causan un cuadro febril inespecífico, algunos pacientes pueden desarrollar cuadros severos e incluso llegar a comprometer la vida, ocasionando shock, falla orgánica y muerte.

    • Los casos en la etapa neonatal esta pobremente estudiado, con pocos casos descritos a nivel mundial

    Arch Argent Pediatr 2011; 109: 232-6

  • Transmisión vertical de virus dengue

    • La tasa de transmisión vertical es muy diferente según los estudios

    • En estudio prospectivo realizado en Nueva Caledonia, 10 mujeres que tuvieron dengue cercano al momento del parto, tuvieron una tasa de transmisión vertical de 90%.

    • En estudio retrospectivo en la Guyana francesa tasa de transmisión de 15%• En estudio retrospectivo en la Guyana francesa tasa de transmisión de 15%

    • En Brasil, al evaluar 35 tejidos ovulares o placentarios de madres con diagnóstico de dengue, encontraron 7 casos de transmisión vertical (20%).

  • Dengue en embarazadas

    • La forma de presentación va a depender del momento de la gestación, antecedente de infecciones previas y forma clínica de la infección

    • El virus se ha aislado de la placenta, cordón umbilical y leche materna

    • Riesgo de adquisición en el embarazo es de 0,8%

    • En general tienen una evolución clínica favorable• En general tienen una evolución clínica favorable

    • El shock dengue puede ocurrir tanto en la madre como en el RN

    Med J Malaysia 2008; 63: 265-6 , Biomédica 2013; 33 (supp 1): 14-21, Pediatr Infect Dis 2008; 27: 500-4, Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2016; 58: 8

  • Dengue en embarazadas

    • En el primer trimestre se asocia a aborto (10%)

    • En el segundo y tercer trimestre riesgo de parto prematuro (13-50%)

    �Estudio en 3898 embarazadas con dengue 8.4% parto prematuro: RR 0.81 IC 95% [0.7-0.98], odds ratio 1.26 IC 95%[1.06-1.49 p= 0.006]

    • Asociado a hipertensión materna• Asociado a hipertensión materna

    • No parece asociado a malformaciones congénitas

    • En el periparto la complicación más importante es el sangrado uterino con shock hipovolémico y la transmisión al RN

    • Riesgo de muerte fetal en dengue sintomático aumenta 5 veces

    • En cesárea riesgo de sangramientos, por lo que se sugiere un manejo conservador

  • Obstet Gynecol Surv 2010; 65: 107

  • Lancet Infect Dis 2016; 16:856-65

  • Lancet Infect Dis 2016; 16:856-65

  • Madres con dengue en el embarazo con riesgo de parto prematuro, no asociado a bajo peso de nacimiento ni malformaciones

    Lancet Infect Dis 2017; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30169-X

  • Riesgo de parto prematuro en relación con la viremia materna

    Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2016; 6: 58:8

  • Dengue perinatal

    • El DEN 2 es el serotipo que más se ha asociado a dengue perinatal

    • No se ha asociado a malformaciones congénitas y no tiene efecto teratogénico

    • Adquisición período periparto, si es adquirido 11 días antes del parto y 24 horas posteriores horas posteriores

    • A menor peso mayor gravedad de la infección

    • Los RN prematuros con mayor riesgo por una disminución de anticuerpos transmitidos por la madre, por disminución de receptores FcγR en la placenta

    Biomédica 2013; 33 (supp 1): 14-21, BMC Research Notes 2014; 7: 795

  • Dengue perinatal

    • Síntomas descritos desde 9 horas del parto a 11 días post parto, con una media de 4 días. Se debe controlar hasta las dos semanas a los de RN de madre con dengue

    • En relación a la gravedad de la enfermedad materna y la presentación, debido a la transmisión previa de anticuerpos protectores maternos

    • Casos con síntomas leves a formas graves. Las formas graves con síntomas sugerentes de sepsis y falla orgánica múltiple con hemorragia digestiva, hemorragia intracraneanade sepsis y falla orgánica múltiple con hemorragia digestiva, hemorragia intracraneanay mortalidad

    • Fiebre, exantema y hepatomegalia es lo más frecuente. Trombocitopenia, leucopenia y elevación de las transaminasas entre 5-10 veces

    • Evolución favorable con resolución de los síntomas a los 7-10 días posterior al diagnóstico. Sin evidencias de secuelas a largo plazo

    J Pediatr (Rio J) 2008; 84: 556-9

  • Biomédica 2013; 33 (supp 1): 14-21, J Clin Obstet Gynecol India 2014; 64 (S1): S1-2

  • Diagnóstico infección en RN

    • Detección de IgM (ELISA)

    • Detección de IgG. Traspaso de anticuerpos de la madre al RN, desaparecen en 3% al segundo mes, 19% al cuarto mes, 72% al sexto mes, 99% al noveno mes y 100% al año. En niños infectados persistencia de títulos al año de vida

    • PCR viral

  • Transmisión perinatal fiebre amarilla

    • En relación a infección materna

    • Compromiso placentario

    • Transmisión por leche materna

    • Muerte RN con falla orgánica múltiple, compromiso hepático, renal y CID

    • Diagnóstico por PCR y detección de IgM• Diagnóstico por PCR y detección de IgM

    • Prevención inmunización materna previo al embarazo en zonas endémicas

    • Vacuna contraindicada en el embarazo por riesgo de malformación congénita, en vacunación inadvertida en Campinas no se demostró presencia de malformaciones, complicaciones del SNC o complicaciones perinatales

    • Embarazadas deben evitar los viajes a zonas endémicas y en brote

    Emerg Infect Dis J 2011; 7: 1779-80, Pediatr Infect Dis J. 2018 Apr 9. doi: 10.1097/INF.0000000000002051

  • ¡Gracias!