Inferência baseada em voxel para fMRI · Introdução Campos aleatórios Falsas descobertas...

Introduo Campos aleatrios Falsas descobertas Mtodo Resultados e discusso Concluses

Inferncia baseada em voxel para fMRI

Anderson Marcelo Winkler

Orientador: Prof. Dr. Humberto Remigio GambaLaboratrio de Imagem e Instrumentao Eletrnica

CPGEI/UTFPRwww.labiem.cpgei.cefetpr.br

31.05.2007

Anderson Winkler Inferncia baseada em voxel para fMRI 1 / 77


Ressonncia magntica funcional



Inferncia



Inferncia

Interessa rejeitar, em cada voxel, a hiptese nula (H0) de queno existe efeito experimental.

H0 verdadeira H0 falsaH0 rejeitada Erro tipo I Deciso corretaH0 no-rejeitada Deciso correta Erro tipo II



O problema dos testes mltiplos

preciso controlar alguma medida de erro;Para um teste isolado, controlar a probabilidade de errotipo I suficiente; medida que o nmero de testes aumenta, mais errospodem ocorrer devido ao acaso.

ExemploUma mapa funcional com 30 cortes, cada qual com64 64 voxels. Se 50% dos voxels est no encfalo, e cada voxelfor testado contra um nvel de significncia = 0,05, espera-se que5% dos testes seja erroneamente declarado positivo, ou seja, maisde 3000 voxels falsos positivos.



O problema dos testes mltiplosMedidas de erro

Taxa de erro por comparao (PCE) Corresponde quantidade de falsos positivos onde H0 verdadeira, considerando cada voxelseparadamente.

Taxa de erro por famlia de testes (FWE) Corresponde probabilidade de obter algum falso positivo parauma famlia de testes onde H0 verdadeira.

Taxa de falsas descobertas (FDR) Corresponde proporode testes falsos positivos entre todos os testesdeclarados positivos.



O problema dos testes mltiplosMedidas de erro

ExemploNa inferncia com nvel de significncia 0,05, para 100 mapas defMRI, cada qual com 1000 voxels:

Controlar PCE significa que a chance de declarar positivo umvoxel em que H0 verdadeira de 5%, qualquer que seja omapa;

Controlar FWE significa que a chance de que algum voxelseja declarado positivo em um mapa em que H0 verdadeirapara todos os voxels de 5%;

Controlar FDR significa 5% dos voxels declarados positivosem cada mapa falso positivo.



O problema dos testes mltiplosProcedimentos para controle de medidas de erro

Taxa de erro por comparao (PCE) Limiarizao semcorreo;

Taxa de erro por famlia de testes (FWE) Procedimento deidk, procedimento de Bonferroni, procedimentode Simes, procedimento Holm, procedimento deHommel, procedimento de Hochberg,procedimento de Rom, procedimento baseado nateoria dos campos aleatrios;

Taxa de falsas descobertas (FDR) Procedimento de Benjaminie Hochberg, procedimento de Yekutieli eBenjamini, taxa positiva de falsas descobertas,taxa condicional de falsas descobertas,procedimento de Troendle.



O problema dos testes mltiplosProcedimentos para controle de medidas de erro

Taxa de erro por comparao (PCE) Limiarizao semcorreo;

Taxa de erro por famlia de testes (FWE) Procedimento deidk, procedimento de Bonferroni, procedimentode Simes, procedimento Holm, procedimento deHommel, procedimento de Hochberg,procedimento de Rom, procedimento baseado nateoria dos campos aleatrios;

Taxa de falsas descobertas (FDR) Procedimento de Benjaminie Hochberg, procedimento de Yekutieli eBenjamini, taxa positiva de falsas descobertas,taxa condicional de falsas descobertas,procedimento de Troendle.




Dentre as possveis solues esto:Procedimento de Bonferroni (FWE);Procedimento de Benjamini e Hochberg (FDR);Procedimento baseado na teoria dos campos aleatrios(FWE).

possvel ainda considerar agrupamentos de voxels (clusters).




Matriz 64 64, com rudo com mdia = 0 e varincia 2 = 1.rea 16 16, com sinal com mdia = 4,5 e varincia 2 = 1.




Sem correo(PCE = 0,05)

Procedimento deBonferroni(FWE = 0,05)

Teoria doscampos

aleatrios(FWE = 0,05)

Procedimento deBenjamini eHochberg(qFDR = 0,05)



Objetivo

O objetivo deste trabalho avaliar a performance destesmtodos para imagens de fMRI.

Outros trabalhos j foram realizados com objetivos semelhantes, masnenhum avaliou sries temporais reais com reas conhecidas de sinal, emtrs dimenses. Tampouco avaliaram efeito da amplitude e rea do sinal ousuavizao sobre o desempenho destes mtodos.

Nichols e Hayasaka, Stat Met Med Res, 12:419-46, 2003;

Logan e Rowe, NeuroImage, 22:95-108, 2004;

Marchini e Presanis, NeuroImage, 22:1203-13, 2004.



Procedimento deBonferroni



O procedimento de Bonferroni

o procedimento mais tradicional de controle sobre FWE.Consiste em:

1 Escolher um nvel de significncia FWE2 Utilizar PCE =

FWEV

considerado muito conservador, devido autocorrelaoespacial inerente a imagens de fMRI.



Teoria dos camposaleatrios



A caracterstica de Euler

Vrtices Lados + Faces = 2

4 6 + 4 = 2 8 12 + 6 = 2 6 12 + 8 = 2 20 30 + 12 = 2 12 30 + 20 = 2

EC = V L + F P



A caracterstica de Euler



Variveis aleatrias e campos aleatrios

Variveis aleatrias so quantidades que assumem valoresincertos e que podem ser diferentes em cadaobservao.A probabilidade de ocorrncia de um certo valor determinada pela pdf funo de densidade deprobabilidade.

Campos aleatrios so conjuntos de variveis aleatriasdistribudas no espao.



Campos aleatrios



Conjuntos de excurso












Estimao do limiar

Se o campo for limiarizado, pode-se estimar o valor de ECdo conjunto de excurso.Para isso necessrio conhecer:- Valor do limiar (t);- Tipo de campo (normal, T ou F);- Rugosidade (ou suavizao) do campo ();- Tamanho e forma da regio de interesse (S).



Estimao do limiar

EC =D

d=0

rd(S)d(t)

onde:rd(S) o nmero de resels da regio de interesse;d(t) a densidade da caracterstica de Euler, variando deacordo com o limiar e o tipo de campo.



Estimao do limiar

Quando H0 verdadeira, o mapa estatstico um campoaleatrio.A teoria dos campos aleatrios diz que para um campo Z:

P{Zmax > t} EC

Como:P{Zmax > t} = pFWE

Ento:

FWE EC =D

d=0

rd(S)d(t)



Estimao do limiar

Para estimar o limiar pela teoria dos campos aleatrios, oprocedimento consiste em:

1 Definir um nvel de significncia FWE;2 Estimar o grau de suavizao do mapa estatstico ();3 Contar o nmero de resels dentro da regio de interesse;4 Calcular o valor de t que produz FWE = EC;



Suposies da teoria dos campos aleatrios



Taxa de falsas descobertas




Em certas situaes, o pesquisador pode estar disposto aaceitar uma certa quantidade de erros, em troca de maiorpoder para o teste.A quantidade de erros, porm, precisa ser controlada.




A proporo de falsas descobertas (FDP) definida por:

FDP =VFP

VFP + VVP=

VFPVP

onde VFP o total de falsos positivos, VVP o total deverdadeiros positivos e VP = VFP + VVP.




O valor esperado para FDP a taxa de falsas descobertas(FDR):

FDR = E{FDP} = E{

VFPVP

}Um controle mdio sobre FDR pode ser obtido peloprocedimento de Benjamini e Hochberg (B&H)



O procedimento de Benjamini e Hochberg

O procedimento consiste em:1 Ordenar os p-valores obtidos para todos os V voxels;

p(1) 6 p(2) 6 . . . 6 p(V)

2 Seja k o maior valor de i que satisfaz a inequao:

p(i) 6iq

Vc(V)

onde c(V) uma constante, que para fMRI pode serconsiderada igual a 1;

3 Rejeitar a hiptese nula para os voxels v(1), v(2), . . . , v(k).



Interpretao grfica



Propriedades

Se H0 verdadeira em todos os voxels, o procedimentoassegura controle sobre FWE;Se algumas hipteses nulas so falsas, FDR menor ouigual FWE;O valor do limiar varia de acordo com a quantidade detestes em que H0 falsa (adaptabilidade).



Mtodo



Viso geral



Pr-processamento

Aquisio no INRAD-USP;Converso DICOM para ANALYZE utilizando rotinasprprias;Realinhamento espacial e temporal no software SPM;Os volumes foram permutadas aleatoriamente no tempo.



Simulaes

reas de atividade aproximadamente esfricas:

Raios: 1, 5, 7, 10 e 15 mm;

Sinal BOLD simulado foi adicionado a estas reas:

Amplitudes: 0,3%, 0,6%, 0,9%, 1,2% e 1,5%;

Os volumes foram suavizados nas 3 dimenses:

Sem suavizao e com FWHM: 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 voxels.



Simulaesreas de atividade

Raio = 5 mm Raio = 7 mm

Raio = 10 mm Raio = 15 mm



SimulaesSinal BOLD



SimulaesSuavizao espacial

FWHM = 1,5 voxels FWHM = 2,0 voxels

FWHM = 2,5 voxels FWHM = 3,0 voxels



Teste de hipteses

A matriz de regressores do GLM foi montada utilizando aresposta hemodinmica cannica;Um contraste T foi aplicado [ 1 0 ] para gerar os mapas.



Inferncia

Sem correo Limiarizao em PCE entre 0,01 e 0,10;Procedimento de Bonferroni Limiarizao em FWE entre 0,01

e 0,10;Procedimento de Benjamini e Hochberg Limiarizao em qFDR

entre 0,01 e 0,10; c(V) = 1;Teoria dos campos aleatrios Limiarizao em FWE entre

0,01 e 0,10; matriz de suavizao () estimadautilizando os resduos do modelo linear geral.



Avaliao dos procedimentos

Hiptese nulafalsa

Hipotese nulaverdadeira

Total

Declaradosignificativo

VVP VFP VP

Declaradono-significativo

VFN VVN VN

Total VF VV V



Avaliao dos procedimentos

Sensibilidade Capacidade de identificar reas com sinal;Especificidade Capacidade de identificar reas sem sinal;Valor preditivo positivo Proporo de testes corretos entre os

declarados positivos;Valor preditivo negativo Proporo de testes corretos entre os

declarados negativos.



Resultados e discusso



Mapas

Foram gerados:37500 mapas contedosinal simulado(5 tamanhos 5amplitudes 5 FWHM 300);11500 mapas sem sinal(5 FWHM 2300).



Mapas



Mapas



Distribuio da estatstica

Estatstica aproximadamente normal para os mapas semsinal;Estatstica no-normal para reas contendo sinalsimulado;Suavizao espacial torna as estatsticas dos mapas maisnormais;Resultado compatvel com outros estudos1.

1Aguirre et al. MRM 39:500-5, 1998.Anderson Winkler Inferncia baseada em voxel para fMRI 52 / 77


Estimao da suavizao

Os valores foramhiperestimados;Achado compatvel comoutros estudos2.

2Kiebel et al. Neuroimage 10:756-66, 1999.Anderson Winkler Inferncia baseada em voxel para fMRI 53 / 77


Valor da estatsticaAmplitude do sinal BOLD simulado: 0,9%

A suavizao interferiu na magnitude da estatstica.

RaioSem

suavizao FWHM = 2,0 FWHM = 3,0

5 mm 7,002 1,107 4,493 1,074 2,645 0,4747 mm 6,810 1,197 7,208 1,917 5,439 1,07510 mm 6,625 1,430 9,844 2,970 9,271 2,46515 mm 6,648 1,465 12,119 3,686 12,725 3,763



Valor do limiar

Sem sinal Com sinal



Valor do limiarProcedimento de Benjamini e Hochberg

Sem suavizao FWHM = 2,0 FWHM = 3,0



Valor do limiarProcedimento de Benjamini e Hochberg

reas extensas resultaram em menor limiar peloprocedimento de B&H.

Sem suavizao FWHM = 2,0



Controle de erro na ausncia de sinalSem correo (PCE = 0,05)

FWHM oPCE oFWESem suavizao 0,0502 0,0169 1,00001,5 voxels 0,0515 0,0353 1,00002,0 voxels 0,0520 0,0438 1,00002,5 voxels 0,0523 0,0524 1,00003,0 voxels 0,0526 0,0603 1,0000



Controle de erro na ausncia de sinalProcedimento de Bonferroni (FWE = 0,05)




Controle de erro na ausncia de sinalProcedimento de Benjamini e Hochberg (qFDR = 0,05)




Controle de erro na ausncia de sinalTeoria dos campos aleatrios (FWE = 0,05)




Controle de erro na presena de sinalSem suavizao (PCE = FWE = qFDR = 0,05)

Mtodo oPCE oFWE oFDRUNC 0,0458 0,0174 1,0000 0,9500 0,0628BON 0,0000 0,0000 0,0167 0,0055 0,0590B&H 0,0001 0,0003 0,3751 0,0359 0,0800RFT 0,0000 0,0000 0,0100 0,0040 0,0545



Controle de erro na presena de sinal

49 voxels com sinal



Controle de erro na presena de sinal

Sem suavizao FWHM = 2,0 voxels

Limiarizado (49voxels declarados

ativos)

Limiarizado (88voxels declaradosativos)



SensibilidadeMapas no suavizados

Sem correo Procedimento deBonferroni

Procedimento deBenjamini e

Hochberg

Teoria doscamposaleatrios



SensibilidadeMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




EspecificidadeMapas no suavizados



Hochberg




EspecificidadeMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




Valor preditivo positivoMapas no suavizados



Hochberg




Valor preditivo positivoMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




Valor preditivo negativoMapas no suavizados



Hochberg




Concluses e perspectivas



Concluses

As concluses mais relevantes foram:O procedimento de Bonferroni pode no ser toconservador;O controle sobre FDR pelo procedimento de Benjamini eHochberg mais exato para sinais fortes e grandes;A suavizao:

Torna o tamanho de reas de atividade dependentes daamplitude do sinal;Interfere no limiar para o controle de FDR;Interfere em medidas dependentes da contagem de voxels.

recomendvel utilizar mtodos sensveis ao grau desuavizao quando as imagens forem suavizadas (como ateoria dos campos aleatrios).



Trabalhos futuros

Avaliar outros procedimentos (Y&B, pFDR);Avaliar limiarizao em clusters;Avaliar efeito da autocorrelao;Avaliar efeito da suavizao sobre medidas que dependemda contagem de voxels;Avaliar o valores limtrofes em curvas ROC;Avaliar outros tipos de campo aleatrio;Avaliar resultados em outros equipamentos.



Trabalhos passados2006

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R., DELLA-JUSTINA, H. M. ANDCARVALHO NETO, A. False discovery rate and functionalmagnetic resonance imaging: a quantitative analysis. XICongresso Brasileiro de Fsica Mdica, 14-17 Junho 2006,Ribeiro Preto, SP, Brasil.

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R. AND CARVALHO NETO, A.Thresholding of statistical maps under low degrees of freedom.8th fMRI Experience, 26-30 Junho 2006, Melbourne, Victoria,Austrlia.

WINKLER, A. M., SATO, J. R., GAMBA, H. R., AMARO JR, E.AND CARVALHO NETO, A. Thresholding of statistical mapsgenerated with the Kolmogorov-Smirnov test using the falsediscovery rate. XX Congresso Brasileiro de EngenhariaBiomdica, 22-26 Outubro 2006, So Pedro, SP, Brasil.



Trabalhos passados2007

WINKLER, A. M. AND GAMBA H. R. Building correlation mapsfor fMRI studies. II Simpsio do Instituto Internacional deNeurocincias de Natal, 23-25 Fevereiro 2007, Natal, RN, Brasil.

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R., SATO, J. R. AND CARVALHONETO, A. A comparison of thresholding methods for statisticalparametric maps. 13th Annual Meeting of the Organization forHuman Brain Mapping, 10-14 Junho 2007, Chicago, IL, USA.[ACEITO]

WINKLER, A. M., SATO, J. R., GAMBA, H. R., AMARO JR, E.AND CARVALHO NETO, A. The Kolmogorov-Smirnov test forfMRI: autocorrelation issues and false discovery rate. 13thAnnual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping,10-14 Junho 2007, Chicago, IL, USA. [ACEITO]



Agradecimentos

minha famlia;

Ao amigo e orientador, Prof. Dr. Humberto Remigio Gamba;

Ao Prof. Dr. Arnolfo de Carvalho Neto e ao Prof. Dr. EdsonAmaro Jr. pelo apoio;

Aos membros da Banca Examinadora, Prof. Drulio Barros deArajo, Prof. Dr. Edson Amaro Jr. e Prof. Dr. Fbio KurtSchneider;

Aos todos amigos pelo companheirismo e apoio, incluindo osque vieram assistir a esta defesa;

Agradecimento especial a todos os amigos do LABIEM e doCPGEI, bem como aos amigos da USP-Ribeiro e USP-SP;

Ao INRAD-USP e DAPI pela cesso das imagens.


IntroduoIntroduoO problema dos testes mltiplosProcedimento de Bonferroni

Teoria dos campos aleatriosPreliminaresEstimao do limiarSuposies

Taxa de falsas descobertasConceitoO procedimento de Benjamini e HochbergPropriedades

MtodoViso geralPr-processamento e simulaesInfernciaAvaliao dos procedimentos

Resultados e discussoGeralValor da estatstica e do limiarControle do erroSensibilidade e especificidade

Concluses e perspectivasConclusesTrabalhos futurosAgradecimentos

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