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Introdução Campos aleatórios Falsas descobertas Método Resultados e discussão Conclusões

Inferência baseada em voxel para fMRI

Anderson Marcelo Winkler

Orientador: Prof. Dr. Humberto Remigio GambaLaboratório de Imagem e Instrumentação Eletrônica

CPGEI/UTFPRwww.labiem.cpgei.cefetpr.br

31.05.2007

Anderson Winkler Inferência baseada em voxel para fMRI 1 / 77


Ressonância magnética funcional



Inferência



Inferência

Interessa rejeitar, em cada voxel, a hipótese nula (H0) de quenão existe efeito experimental.

H0 verdadeira H0 falsaH0 rejeitada Erro tipo I Decisão corretaH0 não-rejeitada Decisão correta Erro tipo II



O problema dos testes múltiplos

É preciso controlar alguma medida de erro;Para um teste isolado, controlar a probabilidade de errotipo I é suficiente;À medida que o número de testes aumenta, mais errospodem ocorrer devido ao acaso.

ExemploUma mapa funcional com 30 cortes, cada qual com64 × 64 voxels. Se 50% dos voxels está no encéfalo, e cada voxelfor testado contra um nível de significância α = 0,05, espera-se que5% dos testes seja erroneamente declarado positivo, ou seja, maisde 3000 voxels falsos positivos.



O problema dos testes múltiplosMedidas de erro

Taxa de erro por comparação (PCE) Corresponde àquantidade de falsos positivos onde H0 éverdadeira, considerando cada voxelseparadamente.

Taxa de erro por família de testes (FWE) Corresponde àprobabilidade de obter algum falso positivo parauma família de testes onde H0 é verdadeira.

Taxa de falsas descobertas (FDR) Corresponde à proporçãode testes falsos positivos entre todos os testesdeclarados positivos.



O problema dos testes múltiplosMedidas de erro

ExemploNa inferência com nível de significância 0,05, para 100 mapas defMRI, cada qual com 1000 voxels:

Controlar PCE significa que a chance de declarar positivo umvoxel em que H0 é verdadeira é de 5%, qualquer que seja omapa;

Controlar FWE significa que a chance de que algum voxelseja declarado positivo em um mapa em que H0 é verdadeirapara todos os voxels é de 5%;

Controlar FDR significa 5% dos voxels declarados positivosem cada mapa é falso positivo.



O problema dos testes múltiplosProcedimentos para controle de medidas de erro

Taxa de erro por comparação (PCE) Limiarização semcorreção;

Taxa de erro por família de testes (FWE) Procedimento deŠidàk, procedimento de Bonferroni, procedimentode Simes, procedimento Holm, procedimento deHommel, procedimento de Hochberg,procedimento de Rom, procedimento baseado nateoria dos campos aleatórios;

Taxa de falsas descobertas (FDR) Procedimento de Benjaminie Hochberg, procedimento de Yekutieli eBenjamini, taxa positiva de falsas descobertas,taxa condicional de falsas descobertas,procedimento de Troendle.




Dentre as possíveis soluções estão:Procedimento de Bonferroni (FWE);Procedimento de Benjamini e Hochberg (FDR);Procedimento baseado na teoria dos campos aleatórios(FWE).

É possível ainda considerar agrupamentos de voxels (clusters).




Matriz 64 × 64, com ruído com média µ = 0 e variância σ2 = 1.Área 16 × 16, com sinal com média µ = 4,5 e variância σ2 = 1.




Sem correção(αPCE = 0,05)

Procedimento deBonferroni(αFWE = 0,05)

Teoria doscampos

aleatórios(αFWE = 0,05)

Procedimento deBenjamini eHochberg(qFDR = 0,05)



Objetivo

O objetivo deste trabalho é avaliar a performance destesmétodos para imagens de fMRI.

Outros trabalhos já foram realizados com objetivos semelhantes, masnenhum avaliou séries temporais reais com áreas conhecidas de sinal, emtrês dimensões. Tampouco avaliaram efeito da amplitude e área do sinal ousuavização sobre o desempenho destes métodos.

Nichols e Hayasaka, Stat Met Med Res, 12:419-46, 2003;

Logan e Rowe, NeuroImage, 22:95-108, 2004;

Marchini e Presanis, NeuroImage, 22:1203-13, 2004.



Procedimento deBonferroni



O procedimento de Bonferroni

É o procedimento mais tradicional de controle sobre FWE.Consiste em:

1 Escolher um nível de significância αFWE

2 Utilizar αPCE = αFWEV

É considerado muito conservador, devido à autocorrelaçãoespacial inerente a imagens de fMRI.



Teoria dos camposaleatórios



A característica de Euler

Vértices − Lados + Faces = 2

4 − 6 + 4 = 2 8 − 12 + 6 = 2 6 − 12 + 8 = 2 20 − 30 + 12 = 2 12 − 30 + 20 = 2

EC = V − L + F − P



A característica de Euler



Variáveis aleatórias e campos aleatórios

Variáveis aleatórias são quantidades que assumem valoresincertos e que podem ser diferentes em cadaobservação.A probabilidade de ocorrência de um certo valor édeterminada pela pdf – função de densidade deprobabilidade.

Campos aleatórios são conjuntos de variáveis aleatóriasdistribuídas no espaço.



Campos aleatórios



Conjuntos de excursão



Estimação do limiar

Se o campo for limiarizado, pode-se estimar o valor de ECdo conjunto de excursão.Para isso é necessário conhecer:- Valor do limiar (t);- Tipo de campo (normal, T ou F);- Rugosidade (ou suavização) do campo (Λ);- Tamanho e forma da região de interesse (S).




EC =

D∑d=0

rd(S)ρd(t)

onde:rd(S) é o número de resels da região de interesse;ρd(t) é a densidade da característica de Euler, variando deacordo com o limiar e o tipo de campo.




Quando H0 é verdadeira, o mapa estatístico é um campoaleatório.A teoria dos campos aleatórios diz que para um campo Z:

P{Zmax > t} ≈ EC

Como:P{Zmax > t} = pFWE

Então:

αFWE ≈ EC =

D∑d=0

rd(S)ρd(t)




Para estimar o limiar pela teoria dos campos aleatórios, oprocedimento consiste em:

1 Definir um nível de significância αFWE;2 Estimar o grau de suavização do mapa estatístico (Λ);3 Contar o número de resels dentro da região de interesse;4 Calcular o valor de t que produz αFWE = EC;



Suposições da teoria dos campos aleatórios



Taxa de falsas descobertas




Em certas situações, o pesquisador pode estar disposto aaceitar uma certa quantidade de erros, em troca de maiorpoder para o teste.A quantidade de erros, porém, precisa ser controlada.




A proporção de falsas descobertas (FDP) é definida por:

FDP =VFP

VFP + VVP=

VFP

VP

onde VFP é o total de falsos positivos, VVP é o total deverdadeiros positivos e VP = VFP + VVP.




O valor esperado para FDP é a taxa de falsas descobertas(FDR):

FDR = E{FDP} = E{

VFP

VP

}Um controle médio sobre FDR pode ser obtido peloprocedimento de Benjamini e Hochberg (B&H)



O procedimento de Benjamini e Hochberg

O procedimento consiste em:1 Ordenar os p-valores obtidos para todos os V voxels;

p(1) 6 p(2) 6 . . . 6 p(V)

2 Seja k o maior valor de i que satisfaz a inequação:

p(i) 6iq

Vc(V)

onde c(V) é uma constante, que para fMRI pode serconsiderada igual a 1;

3 Rejeitar a hipótese nula para os voxels v(1), v(2), . . . , v(k).



Interpretação gráfica



Propriedades

Se H0 é verdadeira em todos os voxels, o procedimentoassegura controle sobre FWE;Se algumas hipóteses nulas são falsas, FDR é menor ouigual FWE;O valor do limiar varia de acordo com a quantidade detestes em que H0 é falsa (adaptabilidade).



Método



Visão geral



Pré-processamento

Aquisição no INRAD-USP;Conversão DICOM para ANALYZE utilizando rotinaspróprias;Realinhamento espacial e temporal no software SPM;Os volumes foram permutadas aleatoriamente no tempo.



Simulações

Áreas de atividade aproximadamente esféricas:

Raios: 1, 5, 7, 10 e 15 mm;

Sinal BOLD simulado foi adicionado a estas áreas:

Amplitudes: 0,3%, 0,6%, 0,9%, 1,2% e 1,5%;

Os volumes foram suavizados nas 3 dimensões:

Sem suavização e com FWHM: 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 voxels.



SimulaçõesÁreas de atividade

Raio = 5 mm Raio = 7 mm

Raio = 10 mm Raio = 15 mm



SimulaçõesSinal BOLD



SimulaçõesSuavização espacial

FWHM = 1,5 voxels FWHM = 2,0 voxels

FWHM = 2,5 voxels FWHM = 3,0 voxels



Teste de hipóteses

A matriz de regressores do GLM foi montada utilizando aresposta hemodinâmica canônica;Um contraste T foi aplicado [ 1 0 ] para gerar os mapas.



Inferência

Sem correção Limiarização em αPCE entre 0,01 e 0,10;Procedimento de Bonferroni Limiarização em αFWE entre 0,01

e 0,10;Procedimento de Benjamini e Hochberg Limiarização em qFDR

entre 0,01 e 0,10; c(V) = 1;Teoria dos campos aleatórios Limiarização em αFWE entre

0,01 e 0,10; matriz de suavização (Λ) estimadautilizando os resíduos do modelo linear geral.



Avaliação dos procedimentos

Hipótese nulafalsa

Hipotese nulaverdadeira

Total

Declaradosignificativo

VVP VFP VP

Declaradonão-significativo

VFN VVN VN

Total VF VV V



Avaliação dos procedimentos

Sensibilidade Capacidade de identificar áreas com sinal;Especificidade Capacidade de identificar áreas sem sinal;Valor preditivo positivo Proporção de testes corretos entre os

declarados positivos;Valor preditivo negativo Proporção de testes corretos entre os

declarados negativos.



Resultados e discussão



Mapas

Foram gerados:37500 mapas contedosinal simulado(5 tamanhos × 5amplitudes × 5 FWHM ×300);11500 mapas sem sinal(5 FWHM × 2300).



Mapas



Distribuição da estatística

Estatística aproximadamente normal para os mapas semsinal;Estatística não-normal para áreas contendo sinalsimulado;Suavização espacial torna as estatísticas dos mapas maisnormais;Resultado compatível com outros estudos1.

1Aguirre et al. MRM 39:500-5, 1998.Anderson Winkler Inferência baseada em voxel para fMRI 52 / 77


Estimação da suavização

Os valores foramhiperestimados;Achado compatível comoutros estudos2.

2Kiebel et al. Neuroimage 10:756-66, 1999.Anderson Winkler Inferência baseada em voxel para fMRI 53 / 77


Valor da estatísticaAmplitude do sinal BOLD simulado: 0,9%

A suavização interferiu na magnitude da estatística.

RaioSem

suavização FWHM = 2,0 FWHM = 3,0

5 mm 7,002 ± 1,107 4,493 ± 1,074 2,645 ± 0,4747 mm 6,810 ± 1,197 7,208 ± 1,917 5,439 ± 1,07510 mm 6,625 ± 1,430 9,844 ± 2,970 9,271 ± 2,46515 mm 6,648 ± 1,465 12,119 ± 3,686 12,725 ± 3,763



Valor do limiar

Sem sinal Com sinal



Valor do limiarProcedimento de Benjamini e Hochberg

Sem suavização FWHM = 2,0 FWHM = 3,0



Valor do limiarProcedimento de Benjamini e Hochberg

Áreas extensas resultaram em menor limiar peloprocedimento de B&H.

Sem suavização FWHM = 2,0



Controle de erro na ausência de sinalSem correção (αPCE = 0,05)

FWHM oPCE oFWESem suavização 0,0502 ± 0,0169 1,00001,5 voxels 0,0515 ± 0,0353 1,00002,0 voxels 0,0520 ± 0,0438 1,00002,5 voxels 0,0523 ± 0,0524 1,00003,0 voxels 0,0526 ± 0,0603 1,0000



Controle de erro na ausência de sinalProcedimento de Bonferroni (αFWE = 0,05)




Controle de erro na ausência de sinalProcedimento de Benjamini e Hochberg (qFDR = 0,05)




Controle de erro na ausência de sinalTeoria dos campos aleatórios (αFWE = 0,05)




Controle de erro na presença de sinalSem suavização (αPCE = αFWE = qFDR = 0,05)

Método oPCE oFWE oFDRUNC 0,0458 ± 0,0174 1,0000 0,9500 ± 0,0628BON 0,0000 ± 0,0000 0,0167 0,0055 ± 0,0590B&H 0,0001 ± 0,0003 0,3751 0,0359 ± 0,0800RFT 0,0000 ± 0,0000 0,0100 0,0040 ± 0,0545



Controle de erro na presença de sinal

49 voxels com sinal



Controle de erro na presença de sinal

Sem suavização FWHM = 2,0 voxels

Limiarizado (49voxels declarados

“ativos”)

Limiarizado (88voxels declarados“ativos”)



SensibilidadeMapas não suavizados

Sem correção Procedimento deBonferroni

Procedimento deBenjamini e

Hochberg

Teoria doscamposaleatórios



SensibilidadeMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




EspecificidadeMapas não suavizados



Hochberg




EspecificidadeMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




Valor preditivo positivoMapas não suavizados



Hochberg




Valor preditivo positivoMapas suavizados (FWHM = 2 voxels)



Hochberg




Valor preditivo negativoMapas não suavizados



Hochberg




Conclusões e perspectivas



Conclusões

As conclusões mais relevantes foram:O procedimento de Bonferroni pode não ser tãoconservador;O controle sobre FDR pelo procedimento de Benjamini eHochberg é mais exato para sinais fortes e grandes;A suavização:

Torna o tamanho de áreas de atividade dependentes daamplitude do sinal;Interfere no limiar para o controle de FDR;Interfere em medidas dependentes da contagem de voxels.

É recomendável utilizar métodos sensíveis ao grau desuavização quando as imagens forem suavizadas (como ateoria dos campos aleatórios).



Trabalhos futuros

Avaliar outros procedimentos (Y&B, pFDR);Avaliar limiarização em clusters;Avaliar efeito da autocorrelação;Avaliar efeito da suavização sobre medidas que dependemda contagem de voxels;Avaliar o valores limítrofes em curvas ROC;Avaliar outros tipos de campo aleatório;Avaliar resultados em outros equipamentos.



Trabalhos passados2006

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R., DELLA-JUSTINA, H. M. ANDCARVALHO NETO, A. False discovery rate and functionalmagnetic resonance imaging: a quantitative analysis. XICongresso Brasileiro de Física Médica, 14-17 Junho 2006,Ribeirão Preto, SP, Brasil.

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R. AND CARVALHO NETO, A.Thresholding of statistical maps under low degrees of freedom.8th fMRI Experience, 26-30 Junho 2006, Melbourne, Victoria,Austrália.

WINKLER, A. M., SATO, J. R., GAMBA, H. R., AMARO JR, E.AND CARVALHO NETO, A. Thresholding of statistical mapsgenerated with the Kolmogorov-Smirnov test using the falsediscovery rate. XX Congresso Brasileiro de EngenhariaBiomédica, 22-26 Outubro 2006, São Pedro, SP, Brasil.



Trabalhos passados2007

WINKLER, A. M. AND GAMBA H. R. Building correlation mapsfor fMRI studies. II Simpósio do Instituto Internacional deNeurociências de Natal, 23-25 Fevereiro 2007, Natal, RN, Brasil.

WINKLER, A. M., GAMBA, H. R., SATO, J. R. AND CARVALHONETO, A. A comparison of thresholding methods for statisticalparametric maps. 13th Annual Meeting of the Organization forHuman Brain Mapping, 10-14 Junho 2007, Chicago, IL, USA.[ACEITO]

WINKLER, A. M., SATO, J. R., GAMBA, H. R., AMARO JR, E.AND CARVALHO NETO, A. The Kolmogorov-Smirnov test forfMRI: autocorrelation issues and false discovery rate. 13thAnnual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping,10-14 Junho 2007, Chicago, IL, USA. [ACEITO]



Agradecimentos

À minha família;

Ao amigo e orientador, Prof. Dr. Humberto Remigio Gamba;

Ao Prof. Dr. Arnolfo de Carvalho Neto e ao Prof. Dr. EdsonAmaro Jr. pelo apoio;

Aos membros da Banca Examinadora, Prof. Dráulio Barros deAraújo, Prof. Dr. Edson Amaro Jr. e Prof. Dr. Fábio KurtSchneider;

Aos todos amigos pelo companheirismo e apoio, incluindo osque vieram assistir a esta defesa;

Agradecimento especial a todos os amigos do LABIEM e doCPGEI, bem como aos amigos da USP-Ribeirão e USP-SP;

Ao INRAD-USP e DAPI pela cessão das imagens.


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