Inflamación Intestinal y Cáncer Colorrectal · Gutiérrez (Sevilla) y E. Monteiro (Lisboa) se...

Informe Breve del Simposio

Sevilla (España), 23–24 de marzo de 2007

Inflamación Intestinal y Cáncer ColorrectalInflamación Intestinal y Cáncer Colorrectal

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Texto: Dr. Beate Fessler Autor Munich (Alemania)

© Fotos: Kai-Uwe Wudtke

I Edición 2007(FSK158e 1-7/2007)

Leinenweberstr. 5Postfach 652979041 FreiburgGermany

FALK FOUNDATION e.V.

Editor

© 2007 Falk Foundation e.V.Todos los derechos reservados.

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Dr. Falk Pharma Alemania, no se responsabiliza de la exactitud en la traducción al español desde el original en inglés.


Sevilla (España), 23–24 de marzo de 2007

Inflamación Intestinal y Cáncer Colorrectal

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Prólogo

La existencia de una correlación estrecha entre la inflamación crónica y la carcinogénesis ha sido tema de debate desde hace tiempo y, en base a los convincentes datos epidemiológicos disponi-bles, ha logrado una aceptación amplia. En cam-bio, nuestra comprensión de las condiciones pre-vias y las vías moleculares y bioquímicas precisas mediante las cuales un proceso inflamatorio crónico se convierte en un tumor que puede se-guir progresando y, con el tiempo, desarrollar metástasis es mucho más limitada. Los organiza-dores científicos del Simposio Falk 158, C. Gasché (Viena), M. Gassull (Badalona), J.M. Herrerías Gutiérrez (Sevilla) y E. Monteiro (Lisboa) se cen-traron en el papel de los procesos inflamatorios crónicos en la carcinogénesis a nivel del colon y en las opciones profilácticas y terapéuticas dispo-nibles. Este debate entre médicos y científicos básicos tuvo unos resultados de gran valor, tanto para la investigación como para la práctica clínica.

Introducción

Organizadores Científicos

C. Gasché,Viena

(Austria)

M. Gassull,Badalona(España)

J.M. Herrerías Gutiérrez,

Sevilla(España)

E. Monteiro,Lisboa

(Portugal)

Informe Breve del Simposio 158

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Página

• La Epidemiología del Malvado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

• No Todos los Cánceres Colorrectales son Iguales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

• Cribado y Vigilancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

• Llevar la Displasia al Nivel Molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

• ¿Cómo Prevenir? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

• Acciones Moleculares del 5-ASA – La Bala Mágica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

• Ponencia de Actualización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

• Progresión del Cáncer mediante Mecanismos Inflamatorios. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

• Presidentes, Ponentes y Organizadores Científicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Sesión 1

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El diagnóstico precoz reduce la mortalidadEl carcinoma colorrectal (CCR) es el tercer cáncer por número de casos diagnosticados y la segun-da causa de muerte por cáncer. En todo el mundo, cada año se diagnostica cerca de un millón de casos nuevos, la mayoría de ellos en Estados Unidos y Europa. La incidencia de este cáncer en África es mucho menor. La tasa de mortalidad se sitúa en torno al 50%. Esta eleva-da mortalidad fue atribuida por C. Pox (Bochum) al diagnóstico tardío: “En la mayoría de los

casos, el carcinoma colorrectal no se diagnostica hasta haber alcanzado un estadio avanzado”. Por ejemplo, el 42% de los pacientes con CCR presentan tumores en el estadio C o D de Duke en el momento del primer diagnóstico. Esto, a su vez, tiene un efecto adverso sobre el pronóstico: mientras la supervivencia a los cinco años de los pacientes diagnosticados en el estadio I es del 93%, baja al 72% en el estadio IIB, al 44% en el estadio IIIC y es sólo del 8% en el estadio IV. Opciones quimioterápicas innovadoras como el oxaliplatino y el irinotecán, así como los inhibi-

La Epidemiología del MalvadoPresidencia:C. Gasché, VienaJ. Schölmerich, Regensburg

C. Pox

Fig. 1

I Despistaje de cáncer colorrectal-efecto sobre la mortalidad (C. Pox, Bochum)

Detectados en despistaje

Sup

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[%]

Años

17% de todos los CCR detectados en el despistaje

p < 0.001

Detectados fuera del despistaje


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dores de VEGF y EGFR, han mejorado ligeramen-te las posibilidades de supervivencia comparado con el régimen convencional de 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico pero, al mismo tiempo, han incrementado significativamente el coste del tratamiento. Basándose en estos datos, C. Pox abogó por la implantación de protocolos de cri-bado que ayuden a limitar tanto la mortalidad como los costes. Afirmó que la prueba de sangre oculta en heces (PSOH) y la colonoscopia consti-tuyen las modalidades de cribado más efectivas y también las más eficientes en términos de cos-tes. También mostró que las posibilidades de supervivencia eran mejores en los pacientes cuyo tumor había sido descubierto como resultado de estos cribados (figura 1). Un problema que toda-vía no se ha resuelto es su baja aceptación. Hasta la fecha, sólo el 17% de los carcinomas colorrectales se descubren como resultado del cribado.

Los suplementos de ácido fólico pueden ser útiles Sigue siendo difícil determinar si el tipo de ali-mentación o el uso de suplementos dietéticos con determinados nutrientes puede ayudar a re-ducir el riesgo de carcinogénesis en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Faltan estudios aleatorizados, controlados y pros-pectivos. Según M. Cravo (Lisboa), no existe evi-dencia sobre beneficios asociados a suplementos de calcio, hierro, antioxidantes y fibra. En con-traste, existe al menos evidencia epidemiológica y datos de experimentos realizados en animales

M. Cravo

que indican un posible beneficio del ácido fólico. Los pacientes con colitis ulcerosa muchas veces tienen carencia de este nutriente del grupo vita-mínico B. M. Cravo mencionó un estudio ante-rior de unos 100 pacientes con colitis ulcerosa de larga duración. Los pacientes que recibieron suplementos de ácido fólico mostraron una re-ducción del 62% de la incidencia de displasia y carcinoma colorrectal al compararse con los pa-cientes que no recibieron suplementos de ácido fólico, aunque la diferencia no alcanzó la signifi-cación estadística.Experimentos realizados en animales muestran un efecto dosis dependiente, al evidenciarse una reducción dosis dependiente de la incidencia de displasia de alto grado y carcinoma in situ en los animales que recibieron suplementos de ácido fólico. La mortalidad fue tres a cuatro veces mayor en los animales que no recibieron suple-mentos de ácido fólico. M. Cravo concluyó que “debe haber un efecto protector dosis depen-diente del ácido fólico” (figura 2).

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Sesión 1

CEP: El factor de riesgo número 1 en la colitis ulcerosaLa duración de la enfermedad, la extensión y la severidad de la inflamación y la aparición de dis-plasias tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa son factores importantes que influyen en la probabilidad de manifestarse

un carcinoma colorrectal. Otro factor es la edad en el momento de la primera manifestación. La colitis ulcerosa en pacientes menores de 40 años se asocia a un riesgo relativo de 12,4 frente a un riesgo relativo de tan sólo 2,1 en los pacientes que desarrollan la enfermedad a partir de los 60 años. El umbral de corte para la enfermedad de Crohn se sitúa en torno a los 30 años, con un riesgo relativo del 22% para los pacientes con una edad menor frente a un riesgo del 2,2% para los pacientes con una edad mayor. Además, en la colitis ulcerosa, la disposición familiar tam-bién desempeña un papel: una historia familiar positiva de CCR duplica el riesgo. Sin embargo, el factor de riesgo número 1 para los pacientes con colitis ulcerosa es la colangitis esclerosante primaria (CEP; figura 3). Los pacientes con CEP que sufren colitis ulcerosa desde hace 25 años tienen un riesgo relativo del 50% frente a un riesgo relativo de tan sólo un 10% en el caso

F. Magro

Fig. 2

I ¿DisminuyeelácidofólicoelriesgodeCCRasociadoalaEII?(M.Cravo,Lisboa)

p53, p16 Detención del ciclo celular

Apoptosis Reparación del DNA

Papel preventivo de los su-plementos de ácido fólico

Daño DNA

Rápida genera-ción epitelial

Proliferación celular más rápida

p53, p16

Inflamación epitelial

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Fig. 3

I Riesgo de cáncer colorrectal (F. Magro, Oporto)

Probabilidad de encontrar cáncer o displasia en CEP

Pro

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[%]

Casos

p = 0.0571

Controles

Años desde el diagnostico

Número observado

casos

controles

de los pacientes sin CEP, dijo F. Magro (Porto), al informar sobre los hallazgos de un estudio actual. Los grupos de alto riesgo son enfermos de EII con una actividad intensa crónica de la enfermedad, enfermedad de larga evolución

y primera manifestación de la enfermedad en una edad precoz. En los pacientes con colitis ulcerosa, el riesgo aumenta significativamente en presencia de CEP, dijo F. Magro, resumiendo los datos actuales.

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No Todos los Cánceres Colorrectales son IgualesPresidencia:C.R. Boland, DallasF. Portela, Coimbra

G. Marra

la vía de transducción de señales TSC/mTOR son responsables del Síndrome de Peutz-Jeghers. Los casos moleculares de CCNPH son mutaciones de línea germinal en uno de los llamados genes de reparación de errores de apareamiento MLH1, MSH6, MSH2 y PMS2. La reparación defectuosa de pares de nucleótidos con errores de aparea-miento produce inestabilidad de microsatélites de ADN. Estudios inmunohistoquímicos realiza-dos por G. Marra (Zurich) han mostrado que las mutaciones de MLH1, que constituyen una pro-porción elevada de los defectos genéticos, no son heredadas. Estudió a 1.048 pacientes conse-cutivos con carcinoma colorrectal. Se encontró una mutación de un gen de reparación de erro-res de apareamiento en el 13,2% de los pacien-tes. Si bien se detectaron mutaciones de MSH2, MSH6 y PMS2 en hasta el 75–82% de los casos

También se hallan defectos en los genes de reparación de errores de apareamiento en los carcinomas esporádicosLas mutaciones que afectan sólo un gen son res-ponsables de cerca del 5% de los carcinomas de colon. El más común es el CCNPH, que se detec-ta en aproximadamente el 3% de los carcinomas colorrectales. Estas mutaciones ahora son muy conocidas. Por ejemplo, las mutaciones en APC, que afectan a la vía de señalización de Wnt, des-empeñan un papel decisivo en la poliposis ade-nomatosa hereditaria con herencia autosómica dominante mientras, en los casos de herencia recesiva, es el gen reparador-escisor de bases MYH. En la poliposis juvenil, los cambios en los genes SMAD4 o BMPR1A provocan cambios en la vía de señalización de TGF-β/BMP. Cambios en

Fig. 4

I Tinción inmunohistoquímica de 1048 canceres colorrectales consecutivos (G. Marra, Zurich)

Ausencia de expresión genética familiar* esporádico

MSH2 15 (1.4%) 82% 18%

MSH6 5 (0.5%) 75% 25%

MLH1 103 (9.8%) 29% 71%

PMS2 16 (1.5%) 75% 25%

total 139 (13.2%)

*Criterios de Amsterdam o Guia Clínica de Bethesda

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de carcinomas familiares, se detectaron defectos de MLH1 en hasta el 71% de los casos de carci-nomas esporádicos (figura 4). “Este cambio ge-nético no parece ser hereditario”, concluyó G. Marra.

Un defecto de APC permite la des-organización de estructuras protei-cas intracelulares Las mutaciones del gen APC desempeñan un papel importante en la carcinogénesis del colon y se encuentran en casi todos carcinomas de colon esporádicos. El factor decisivo es el efecto de una proteína APC acortada sobre la vía de señalización de Wnt, que produce una concen-tración aumentada de β-catenina y la activación permanente de la transcripción, incluso en au-sencia de la señal de Wnt.I.S. Näthke (Dundee) comunicó otro mecanismo mediante el cual el gen APC puede influir en la carcinogénesis del colon: el APC es también un regulador importante del citoesqueleto, es decir, de las estructuras proteicas intracelulares, como los microtúbulos o los microfilamentos, que sir-ven para conservar la forma de la célula. Estas estructuras, dijo I.S. Näthke, revisten una impor-tancia enorme. Los defectos del APC pueden provocar alteraciones de la mitosis con forma-ción de células tetra- y poliploides en las que el APC también está ausente. Combinada con una reducción de la apoptosis, otra consecuencia de

los defectos del APC, existe un riesgo aumenta-do de células tumorales potenciales. Estos proce-sos mitóticos y apoptóticos en células carentes en APC son independientes en gran medida de las alteraciones de la vía de señalización de Wnt, recalcó I.S. Näthke.

La inestabilidad de microsatélites reduce la respuesta a 5-FUConocer la naturaleza de las mutaciones genéti-cas también puede tener una relevancia práctica, dijo J.M. Carethers (La Jolla). Comparó tumores asociados a inestabilidad de microsatélites de “alta frecuencia” (h-MSI) derivada de una fun-ción ausente de reparación de errores de aparea-miento con tumores con estabilidad de microsa-télites (MSS) conservada. Existen diferencias tanto histológicas como clínicas entre estas dos entidades. Por ejemplo, los tumores asociados a MSI muchas veces son mucinosos, están poco diferenciados y se encuentran la mayoría de las veces en el colon proximal. Sin embargo, los tu-mores asociados a MSS muestran una tendencia menor a ser mucinosos, están bien diferenciados y se encuentran con menos frecuencia en una localización proximal. Las reacciones linfoides también son más frecuentes en los tumores aso-ciados a MSI. De especial interés, sin embargo, es la respuesta diferenciada de los tumores a la quimioterapia con 5-FU. J.M. Carethers estudió a 204 pacientes consecutivos con carcinoma colo-

I.S. Näthke J.M. Carethers

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Fig. 5 – Parte 1

- - - No 5-FU...... 5-FU

Sup

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Seguimiento (meses)

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- - - No 5-FU (MSI)...... 5-FU (MSI)

Sup

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Seguimiento (meses)

Inestabilidad de microsatélites (MSI)

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rrectal en estadio II o III, de los cuales 36 (17,6%) se diagnosticaron con un tumor asociado a h-MSI. El tratamiento con un régimen de 5-FU fue beneficioso sólo en los tumores no MSI y en estos pacientes la tasa de supervivencia fue mejor que en los pacientes no tratados. Esto no fue así en el caso de los pacientes con un tumor asociado a h-MSI. J.M. Carethers mencionó otros tres estudios con una población total de más de

1.300 pacientes que tampoco encontraron una ventaja en términos de supervivencia para un ré-gimen con 5-FU en pacientes con tumores aso-ciados a h-MSI (figura 5). Su conclusión: estratifi-car a los pacientes en función de la inestabilidad genómica del tumor es un predictor de la super-vivencia en la quimioterapia con 5-FU.

Fig. 5 – Parte 2

)

- - - No 5-FU (MSS)...... 5-FU (MSS)

Sup

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Seguimiento (meses)

Sin inestabilidad de microsatélites (MSS)

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I Analisis de Kaplan-Meier: Supervivencia y 5-FU (J.M. Carethers, La Jolla)

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Carcinoma colorrectal esporádico y secundario a EII: Distinto desarrollo – mismo resultado El mayor riesgo de carcinoma colorrectal en pa-cientes con enfermedades inflamatorias intesti-nales suscita la pregunta de si el CCR esporádico y el CCR secundario a EII son realmente el mismo carcinoma (figura 6). En opinión de S.H. Itzkowitz (Nueva York), las diferencias en el riesgo y el hecho de que el CCR secundario a colitis apare-ce a una edad más joven y presenta diferencias histológicas en sus estadios precarcinomatosos respaldan la opinión de que se trata de entida-des diferenciadas. Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn parece razo-nable considerar el papel de la inflamación cróni-ca en el desarrollo del CCR. En efecto, el riesgo de CCR aumenta en función de la duración y la extensión de la enfermedad y de la presencia de

inflamación activa. Cuando se administran sus-tancias antiinflamatorias como 5-ASA, disminuye la frecuencia de desarrollo de carcinomas. Por otra parte, dijo S.H. Itzkowitz, también existen argumentos en contra de un posible vínculo entre la presencia de inflamación y el desarrollo de CCR. Por ejemplo, la proctitis no se asocia a un riesgo aumentado de carcinoma rectal y agentes como 6-mercaptopurina (6-MP) y aza-tioprina no son quimioprotectores. Por otra parte, incluso aquellos pacientes en remisión presentan un riesgo aumentado. El hecho es que los estudios histopatológicos y moleculares de carcinomas esporádicos y secundarios a colitis muestran más diferencias que similitudes. “El CCR esporádico y el CCR secundario a CU son comparables cuando se trata del tumor desarro-llado. Las diferencias sólo se dan en el desarrollo hasta ese punto”, dijo S.H. Itzkowitz. Por ejem-plo, mientras las mutaciones de p53 se producen en una fase tardía del desarrollo de CCR esporá-dico, se manifiestan en una fase muy precoz en el CCR secundario a CU. La situación es al revés en el caso de mutaciones o pérdida del gen APC.

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S.H. Itzkowitz


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Fig. 6

I Secuencia displasia-carcinoma (S.H. Itzkowitz, Nueva York)

Normal Adenoma Cáncer

Colitis Displasia Cáncer

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Cribado y VigilanciaPresidencia:P.A.O. Fidalgo, LisboaT.A. Barrett, Chicago

D.T. Rubin

Consenso: Estrategias individuali-zadas de cribado basadas en la colonoscopiaSociedades profesionales nacionales en todo el mundo han publicado recomendaciones concre-tas relativas al cribado preventivo de pacientes de alto riesgo. Sin embargo, estas recomenda-ciones no son totalmente homogéneas, dijo D.T. Rubin (Chicago), lo que produce confusión, con el resultado de que “las recomendaciones no se implementan”. Una premisa básica es re-comendar un cribado que tenga en cuenta la situación individual de cada paciente. Esto signi-fica que los pacientes con PAF reciben un criba-do distinto que los pacientes con CCNPH, del mismo modo que varía en pacientes con CU limitada al colon descendente frente a los pa-cientes con pancolitis y en individuos sanos sin antecedentes familiares frente a individuos sanos con antecedentes familiares. El método de criba-do de elección es la colonoscopia. Una alternati-va es la sigmoidoscopia flexible asociada a PSOH regulares.

Pancromoendoscopia más microen-doscopia focal puede reducir la frecuencia de biopsias La cromoendoscopia permite mejorar significati-vamente la diferenciación entre neoplasias y cambios benignos del colon, dijo M.F. Neurath (Mainz), destacando la elevada utilidad de esta técnica de tinción en el cribado de carcinomas

colorrectales. Estudios comparativos prospectivos de la identificación de neoplasias intraepiteliales en pacientes con colitis ulcerosa muestran una clara ventaja para la cromoendoscopia compara-da con la endoscopia convencional, multiplican-do entre 3 y 4 la tasa de neoplasias identificadas. Se obtienen ventajas adicionales combinando la cromoendoscopia con la microendoscopia láser confocal (MLC). Si bien la técnica de tinción ayuda a identificar las zonas sospechosas, la MLC permite descartar neoplasias y puede reducir la tasa de biopsias (figuras 7 y 8). La eficacia real de este protocolo combinado ha sido demostra-da en un estudio reciente de 153 pacientes con colitis ulcerosa a largo plazo en remisión clínica. Después de la aleatorización, los pacientes fue-ron explorados o bien con endoscopia conven-cional (n = 73) o con pancromoendoscopia y mi-croendoscopia combinada (n = 80). Por término medio, utilizando el método convencional, se detectaron cuatro neoplasias intraepiteliales en un plazo de 31 minutos, tomando 42 biopsias. Por su parte, el método combinado identificó 19 neoplasias intraepiteliales, tomando 21 biopsias. La duración media de la exploración fue ligera-mente superior a 42 minutos. Por consiguiente, el método combinado mostró una sensibilidad del 94,7%, una especificidad del 98,3% y una precisión del 97,8%.

M.F. Neurath

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Fig. 7

I Cromoendoscopia y endomicroscopía (1) (M.F. Neurath, Mainz)

Carcinoma colorrectal

Fig. 8

I Cromoendoscopia y endomicroscopía (2) (M.F. Neurath, Mainz)

Carcinoma colorrectal

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Displasia de bajo grado y de alto grado: La importancia del reconoci-miento y diferenciación precoz La displasia es el primer paso morfológicamente reconocible en el camino hacia el desarrollo de una neoplasia. De ahí la recomendación de P. Chaves (Lisboa) de que “los pacientes con en-fermedad inflamatoria intestinal de larga dura-ción y evolución extensa deben someterse a cri-bado para la detección de displasias”. Aquí, es crucial diferenciar entre displasias de bajo grado y de alto grado. Mientras las displasias de bajo grado (DBG) se asocian a un carcinoma conco-mitante en sólo el 9% de los casos, su coexisten-cia con displasias de alto grado (DAG) se sitúa entre el 40% y el 67%. Asimismo, se puede es-perar la progresión de DBG a DAG y carcinoma en el 30–54% de los pacientes mientras, en los pacientes con DAG, puede esperarse la progre-sión a carcinoma en el 40–90% de los casos. El diagnóstico siempre debe ser confirmado por un segundo anatomopatólogo gastroenterólogo, recalcó P. Chaves.

P. Chaves

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Llevar la Displasia al Nivel MolecularPresidencia:C. Gasché, VienaA. Matilla, Málaga

L.J. Hofseth

numerosos ejemplos, como la correlación entre algunos tipos de hepatitis viral y el carcinoma hepatocelular, entre las enfermedades inflamato-rias intestinales y el carcinoma de colon, y entre la infección por H. pylori y el carcinoma gástrico. Los protagonistas de este juego letal también se conocen: RONS, COX, NOS, NF-κB, varias citoci-nas, PPAR y otras moléculas se activan en el pro-

El 5-ASA ataca el proceso de infla-mación-carcinoma en muchos niveles“En un proceso inflamatorio crónico que persiste a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, el riesgo de carcinoma es alto”, dijo L.J. Hofseth (Columbia) al cuantificar la estrecha correlación entre inflamación y carcinogénesis. También citó

Proliferación

Fig. 9

I El 5-ASA en el proceso inflamación-carcinoma (L.J. Hofseth, Columbia)

Inflamación

Daño DNA

Kinasas

p53 mutante

Apoptosis

Citoquinas inflamatorias

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ceso inflamatorio, provocando daños del ADN y modificaciones de la biosíntesis de proteínas y, en última instancia, llevando a la proliferación y la apoptosis. Experimentos realizados en anima-les muestran que puede ser efectivo inhibir estos mediadores inflamatorios. Por ejemplo, la inhibi-ción de NOS o COX lleva a una reducción de la pancreatitis, gastritis y esofagitis, posiblemente también de la colitis – al menos en los experi-mentos realizados en animales. La inhibición de radicales libres por la vitamina C o el β-caroteno previene el carcinoma gástrico secundario a la gastritis en humanos. Se han confirmado efectos antiinflamatorios y quimioprotectores para el 5-ASA. L.J. Hofseth explicó que el 5-ASA ataca el proceso de inflamación-carcinoma en varios niveles distintos (figura 9), inhibiendo la prolife-ración celular. Esta interferencia en varias estruc-turas diana distintas es, a su parecer, más pro-metedora que centrarse en una sola estructura diana, como el TNF-α. Ofrece mejores posibilida-des de incidir favorablemente en el equilibrio de esta compleja red, con un riesgo inferior de efec-tos secundarios.

Las CDMOs: ¿Participan en el desa-rrollo de carcinomas epiteliales?T.C. Wang (Nueva York) también recalcó la corre-lación entre inflamación y cáncer. El modelo clá-sico es la infección por el Helicobacter pylori, la cual, al inducir una inflamación crónica, crea las condiciones necesarias para el desarrollo del car-cinoma gástrico. También abordó la idea de la posible implicación de las células pluripotenciales derivadas de la médula ósea (CDMOs) en la car-cinogénesis. La inflamación y los daños provocan la movilización de CDMOs. Sin embargo, sólo en los procesos inflamatorios crónicos se establecen en el lugar de la inflamación como células epite-

T.C. Wang

Fig. 10

I La displasia gástrica y el cáncer surgen de células procedentes de la medula ósea (T.C. Wang, Nueva York)

Glándulas displásicas a bajo aumento

Glándulas displásicas a gran-aumento

Glándulas displásicas a gran-aumento

BrdUco-localización


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liales, tal como se ha demostrado en un modelo murino de infección aguda y crónica por H. felis. El curso clínico posterior incluye el desarrollo de metaplasia, displasia y carcinoma (figura 10). Asimismo, se demostró que, en ratones infecta-dos con H. felis, la interleucina 1β (IL-1β) aceleró el desarrollo de carcinoma gástrico invasivo y promovió la movilización de CDMOs a la circula-ción. Sin embargo, la administración de interleu-cina 1RA (IL-1RA) redujo el número de células precursoras circulantes. También se encontraron recuentos aumentados de células precursoras cir-culantes en pacientes con infección crónica por VHC. T.C. Wang concluyó que los carcinomas epiteliales pueden originarse de CDMOs activa-das por procesos inflamatorios crónicos.

IL-6: Una diana importante para las terapias inmunosupresoras El colon es el órgano inmunológicamente activo más grande del cuerpo humano. Factores gené-ticos, defectos de barrera y antígenos bacteria-nos actúan juntos en el desarrollo de las enfer-medades inflamatorias intestinales (EII). “El lado oscuro de las EII” fue la expresión utilizada por M.F. Neurath (Mainz) para describir el mayor

riesgo de carcinoma colorrectal en estos pacien-tes. Hay mucha evidencia que sugiere que el cre-cimiento de las neoplasias asociadas a la colitis es mediado por células T activadas. La transduc-ción de señales, mediada por la interleucina 6 (IL-6), parece desempeñar un papel decisivo. M.F. Neurath explicó que las bacterias pueden promover el desarrollo tumoral a través de la li-beración de IL-6. Estudios que utilizan el modelo tumoral DSS-AOM muestran que el bloqueo de IL-6 inhibe el desarrollo tumoral (figura 11). La correlación entre los niveles de IL-6 y el creci-miento del carcinoma de colon también es apa-rente a nivel clínico. En un estudio, 83 pacientes con CCR y niveles bajos de IL-6 (< 12 pg/ml) fue-ron comparados con el mismo número de pacien-tes con CCR y niveles altos de IL-6 (≥ 12 pg/ml). Después de 72 meses, la tasa de mortalidad en el grupo con niveles altos de IL-6 se situaba en torno al 70% frente al 32% en el grupo con niveles bajos de IL-6. M.F. Neurath caracterizó la transducción de señales por IL-6 como una diana importante en terapias inmunosupresoras futuras.

Fig. 11

I El bloqueo de IL-6 suprime la tumorogénesis en el modelo de DSS-AOM (M.F. Neurath, Mainz)

Control Anticuerpo anti-IL-6

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¿Cómo Prevenir?Presidencia:J.M. Herrerías Gutiérrez, SevillaA.S. Peña, Amsterdam

La determinación de los FCA revela el papel de los factores ambientales El ejercicio reduce el riesgo de carcinoma de colon, mientras el sobrepeso lo favorece. Ade-más, los fumadores de larga duración tienen un riesgo aumentado. Lo mismo puede decirse del alcohol, que inhibe los mecanismos de repara-ción del ADN. Sin embargo, no es fácil determi-nar el efecto de factores ambientales sobre la mucosa intestinal. Pueden aparecer más datos a medida que aumenta la importancia de los focos de criptas aberrantes (FCA), un marcador fiable para el desarrollo del CCR. Los FCA pue-den identificarse mediante cromoendoscopia de magnificación. La intensidad de la correlación ha sido estudiada por X. Llor (Chicago), quien, desde 2005, ha realizado determinaciones de FCA en pacientes que acudían para someterse a un cribado del cáncer de colon. Hasta la fecha, se han obtenido datos sobre la presencia de FCA de 400 pacientes. Los datos muestran una corre-lación entre la presencia de FCA y el estatus ta-báquico de los pacientes (figura 12), su edad, presencia de pólipos, adenomas y carcinomas. X. Llor también pudo demostrar una correlación inversa entre la tasa de FCA y la ingesta dietética de fibra, calcio y ácido fólico. Es decir, cuanto mayor es la ingesta de ácido fólico, menor es la tasa de FCA. Opina que la determinación de FCA podría ofrecer una herramienta para valorar la influencia de factores ambientales sobre el desa-rrollo del carcinoma de colon.

Todavía escasean datos fiables sobre estrategias preventivasUna dieta con un elevado contenido en fibra ayuda a prevenir el carcinoma colorrectal, mien-tras la carne roja y las grasas animales tienden a aumentar el riesgo. Estas afirmaciones, que se escuchan y se leen con frecuencia, se basan en datos experimentales y observaciones epidemio-lógicas. En realidad, no han sido confirmadas ni por investigaciones epidemiológicas longitudi-nales ni por estudios aleatorizados, según dijo M. Gassull (Badalona). Los datos de experimen-tos llevados a cabo en animales permiten supo-ner que el consumo de ácidos grasos saturados se asocia a un riesgo mayor al compararse con los grasos ácidos n-3 o n-9. En un modelo ani-mal consistente en ratas tratadas con AOM, los ácidos grasos saturados se asociaron a una mayor incidencia y multiplicidad de tumores en el colon; además, los tumores eran más agresi-vos. Sin embargo, estudios de intervención llevados a cabo en humanos que recibieron suplementos de ácidos grasos n-3 no pudieron confirmar ningún efecto favorable. “Lo que uno debe comer – y no comer – para prevenir el carcinoma colorrectal sigue siendo una pregunta sin respuestas definitivas,” dijo M. Gassull, resu-miendo los datos insuficientes disponibles.

X. LlorM. Gassull


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Quimioprevención: Muchos concep-tos prometedores pero todavía ningún avance definitivoEl objetivo de la quimioprevención es ofrecer un método más específico para la prevención del CCR cuya eficacia sea superior a la que se puede conseguir con medidas generales solas. Sin em-bargo, a pesar de la intensa actividad investiga-dora de los últimos años y muchos conceptos prometedores, los resultados han sido decepcio-nantes. La atención se ha centrado principal-mente en los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), el ácido acetilsalicílico (AAS) y, más re-cientemente, en los inhibidores de la COX-2 de acción selectiva (figura 13). Y esta atención se debe a unas razones muy sólidas: estudios epi-demiológicos han puesto de manifiesto que los

pacientes que usan regularmente AINEs o AAS desarrollan adenomas o carcinomas colorrectales con menos frecuencia. Además, el 86% de los carcinomas colorrectales y el 43% de los

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Fig. 12

I Correlación de FCA y consumo de tabaco (X. Llor, Chicago)

Relación con el consumo de tabaco

Tabaquismo

FCA

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tes)

Nunca Ex-fumador Fumador activo

A. Lanas

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adenomas mostraron una expresión aumentada de COX-2. Según los datos presentados por A. Lanas (Zaragoza), el riesgo relativo medio de neoplasias colorrectales se sitúa en 0,7 para los AINEs, 0,73 para celecoxib, 0,64 para rofecoxib y 0,85 para AAS. Celecoxib y sulindaco se asocia-ron a un efecto positivo sobre los pólipos en pa-cientes con PAF. Los problemas más importantes son los efectos secundarios, puesto que, como señaló A. Lanas, “la prevención debe ser segu-ra”. Los inhibidores de la COX-2 para la preven-ción a largo plazo de pólipos esporádicos recu-rrentes mostraron un efecto positivo sobre pato-logías intestinales pero, al mismo tiempo, au-mentaron el riesgo cardiovascular. Los AINEs se asociaron a riesgos gastrointestinales. Por ello, según A. Lanas, la prevención con celecoxib sólo

debe considerarse en pacientes de alto riesgo, como los pacientes con PAF, para quienes se trata de una indicación aprobada para el fárma-co. A. Lanas actualmente no ve ningún papel, fuera de los estudios clínicos, para los AINEs o los inhibidores de la COX-2 en la prevención de carcinomas colorrectales esporádicos. La situa-ción puede ser distinta para el AAS, pero reco-mienda una dosis baja. El Aspirin Polyp Preven-tion Study mostró un riesgo relativo para adeno-mas de 0,83 para el AAS de dosis baja (81 mg) frente a 0,95 para la aspirina de dosis completa (325 mg). Se obtuvieron resultados aún mejores para los adenomas avanzados, con riesgos relati-vos de 0,58 y 0,83, respectivamente.

Fig. 13

I Mecanismos de acción de los AINE’s e inhibidores de la COX-2 en el carcinoma colorrectal (A. Lanas, Zaragoza)

Mecanismos COX-dependientes

Mecanismos COX-independientes

Apoptosis

Fosfolípidos

AA

COX-1

COX-2

Prostaglandinas

ApoptosisProliferación

Angiogénesis

Coxibs

ASA/Sulindaco

Esfingomielina/CeramidaPPARg

NF-κB

Otros

Apoptosis

EstimulaciónInhibición


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5-ASA: Prevención eficaz del CCR en la colitis ulcerosaEl riesgo de CCR es especialmente alto en los pa-cientes con EII, siendo seis veces mayor que en la población general, dijo F. Velayos (San Francisco). Por lo tanto, las estrategias de prevención revis-ten una importancia crucial en este grupo de pa-cientes. F. Velayos presentó datos muy favorables para el 5-aminosalicilato (5-ASA), que ya consti-tuye la “piedra angular” del tratamiento de la colitis ulcerosa. Numerosos estudios caso-control y estudios epidemiológicos confirman la reduc-ción del riesgo de CCR por el 5-ASA. Un estudio caso-control de 102 pacientes con colitis ulcero-sa y carcinoma colorrectal vs. 102 pacientes con

colitis ulcerosa sin carcinoma mostró una reduc-ción del riesgo del 50% en los pacientes que tomaban regularmente 5-ASA. Otros estudios muestran una reducción del riesgo del 40%. Los estudios que no mostraron ningún efecto inclu-yeron de forma predominante a pacientes con el riesgo más alto, dijo F. Velayos. Lo que más convence, en su opinión, son las cifras de super-vivencia. Por ejemplo, la supervivencia a los cinco años después del diagnóstico de un carcinoma colorrectal fue significativamente mayor en los pacientes que habían tomado regularmente 5-ASA que en los pacientes que no lo habían tomado o sólo lo habían tomado raras veces (90% vs. 20%; figura 14). “El mantenimiento de la remisión con 5-ASA ha tenido como resultado, con un elevado grado de probabilidad, una re-ducción del carcinoma colorrectal como efecto secundario útil”, concluyó F. Velayos. Sin embar-go, no se demostró ningún efecto quimioprotec-tor cuando el 5-ASA se administraba a pacientes con enfermedad de Crohn anorrectal. No está claro si los inmunosupresores tienen un efecto favorable sobre el riesgo de CCR.

F. Velayos

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Fig. 14

I Supervivencia a 5 años en relación con el consumo de 5-ASA (F. Velayos, San Francisco)

Uso elevado

Uso intermedio

Uso bajo

Valor de p < 0.0001

Años después del diagnóstico de carcinoma colorrectal

Sup

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[%]

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El ácido ursodeoxicólico (UDCA) reduce el riesgo de recurrencia de DAG Otro agente que ha sido estudiado respecto a su papel en la quimioprevención del CCR es el ácido ursodeoxicólico (UDCA), un ácido biliar hidrófilo que reduce el riesgo de displasias del colon en pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclero-sante primaria (CEP), dijo F. Argüelles Arias (Sevilla). Citó un pequeño estudio de 19 pacien-tes con EII extensa (13 con colitis ulcerosa, seis con enfermedad de Crohn), en quienes o bien se había detectado DBG en la colonoscopia o se había identificado una aneuploidía del ADN. En este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes fueron tratados durante dos años con UDCA (n = 10) o placebo (n = 9).

Mientras dos de nueve pacientes experimenta-ron progresión de la enfermedad con placebo, ninguno de los pacientes tratados con UDCA ex-perimentó progresión. “El UDCA puede prevenir la progresión de DBG manifiesta en la EII”, con-cluyó F. Argüelles Arias. Este posible efecto qui-mioprotector ha sido corroborado por un estudio grande reciente que investigó el efecto del UDCA sobre la tasa de recurrencia de adenomas recta-les. Un total de 1.285 pacientes, sometidos du-rante los seis meses anteriores a rescisión de un adenoma colorrectal, recibieron durante tres años o hasta el momento de la siguiente endoscopia de seguimiento o bien UDCA (8–10 mg/kg de peso corporal/día; n = 661) o placebo (n = 624). Los investigadores observaron una reducción del 12% de la recurrencia de adenomas en los pa-cientes que recibieron UDCA al compararse con placebo. También hubo una reducción estadísti-camente significativa del 39% de la incidencia de DAG, que se asocia a un elevado riesgo de CCR. Basándose en estos datos positivos, F. Argüelles Arias abogó por la realización de estudios adicionales sobre los efectos quimiopro-tectores del UDCA (figura 15).

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F. Argüelles Arias

Fig. 15

I Mecanismo quimioprofiláctico (F. Argüelles Arias, Sevilla)

Las pruebas experimentales sugiren 3 mecanismos de acción fundamen- tales:

1. Protección de colangiocitos contra la citotoxicidad de los ácidos biliares hidrofóbicos.

2. Estimulación de la secreción hepatobiliar.

3. Protección de los hepatocitos contra la apoptosis inducida por ácidos biliares.


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Acciones Moleculares del 5-ASA – La Bala Mágica

Presidencia:F. Carballo, MurciaW. Kruis, Colonia

El 5-ASA, el agente de elección para el manteni-miento de la remisión en la colitis ulcerosa, se caracteriza por propiedades quimioprotectoras y reduce el riesgo de carcinoma de colon en pa-cientes con colitis ulcerosa. Se dedicó una sesión separada a un debate de los posibles mecanis-mos que subyacen estas observaciones. El con-senso de la sesión era que el efecto quimiopro-tector se basa en una multiplicidad de distintos mecanismos.

El 5-ASA mejora la exactitud de la replicación C. Gasché (Viena) presentó datos de sus propias investigaciones sobre el efecto del 5-ASA (tam-bién comparado con AAS) sobre la exactitud de la replicación del ADN. Utilizó un modelo de cul-tivo celular, que puede revelar el efecto de distin-tas sustancias sobre la tasa de mutaciones espon-táneas. Comparado con el AAS, el 5-ASA impi-dió mutaciones del marco de lectura y, al mismo tiempo, mejoró la exactitud de la replicación. Las estimaciones realizadas por ordenador produje-ron una tasa de mutación de 6,77 x 10–4 en au-sencia de sustancia activa, frente a 8,22 x 10–4 con AAS y 5,52 x 10–4 con 5-ASA. Esto represen-ta un aumento aproximado del 20% con AAS y un descenso aproximado del 20% con 5-ASA. Según C. Gasché, esto significa que, bajo el tra-tamiento con 5-ASA, las displasias y, a su vez, los carcinomas se desarrollan más lentamente; ello, a su vez, permite monitorizar más eficazmente a pacientes con EII. Otro estudio mostró que el

5-ASA contrarrestaba el efecto promutágeno de la 9-aminoacridina.M.G. Luciani (Viena) también aportó evidencia de que el 5-ASA mejora la exactitud de la repli-cación – mediante la activación de los llamados “puntos de control” del ciclo celular. En estas lo-calizaciones, se comprueba la progresión correc-ta de la división celular durante el ciclo celular. M.G. Luciani pudo demostrar que el 5-ASA indu-ce un aumento dosis dependiente de la pobla-ción en fase S de células HCT116 mediante la activación de uno de los puntos de control de-pendientes de la ATR*-cinasa y lo hace de forma independiente de la p53 y el sistema MMR. Esto lleva en última instancia a una mejora de la exac-titud de la replicación. *ATR = proteína relacionada con AMT; AMT= mutada en ataxia-telangiectasia

El 5-ASA como agonista de PPARg El 5-ASA también se identificó como ligando del receptor nuclear PPARg (figura 16 y figura 17). Activa PPARg, un receptor liberado de forma pre-dominante desde las células epiteliales del colon que, a su vez, por medio de distintos mecanis-mos, protege contra la inflamación intestinal y el desarrollo de carcinoma de colon. Se observaron inhibición de la proliferación celular, estimulación de la diferenciación celular, inducción de la apop-tosis y activación de la degradación de β-cateni-na. “PPARg actúa como gen supresor tumoral en una fase de desarrollo precoz del carcinoma de colon, incluso antes de la activación de la vía

M.G. LucianiC. Gasché

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5-ASA PPAR 5-ASA-PPAR

Fig. 16

I Interacción entre el 5-ASA y el PPARg (P. Desreumaux, Lille)

Fig. 17

I El 5-ASA se une al PPARg e induce activación (P. Desreumaux, Lille)

1. Interacción de 5-ASA y PPARg2. Translocación o redistribución del PPARg en el

núcleo

3. Cambios conformacionales del PPARg

4. Reclutamiento de co-activadores

5. Unión al elemento de respuesta de prolifera-ción de peroxisoma

Membrana celular

Núcleo


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APC- β-catenina”, dijo P. Desreumaux (Lille), re-sumiendo los datos. En su opinión, la activación de PPARg por el 5-ASA es decisiva para mediar los efectos del 5-ASA en el colon. Un estudio que comparó el 5-ASA con rosiglitazona como control, con o sin el efecto del antagonista de PPARg, GW9662, mostró que el 5-ASA, además, modulaba la proliferación y la apoptosis, y tam-bién el crecimiento de las células epiteliales. De especial interés fueron los resultados de un estu-dio in vivo que utilizó ratones SCID a los cuales se habían trasplantado células de carcinoma de colon humano. El 5-ASA redujo un 80% el peso y el volumen del tumor (figura 18).

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*** ***

Fig. 18

I El 5-ASA induce una inhibición del 80% en el peso y el volumen de tumores colónicos humanos en ratones SCID (P. Desreumaux, Lille)

Día 21 control

Vo

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l [%

]

Día 21 5-ASA (50 mM)

Volumen tumoralDía 0 Día 10 Día 21

Control

GW9662 – 5-ASA (50 mM)

5-ASA (50 mM)

P. Desreumaux

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El 5-ASA bloquea la vía de señaliza-ción pro-oncogénica de Wnt/β-cate-ninaLa vía de señalización de Wnt es importante para mantener una mucosa intestinal intacta. En el 90% de los casos, las mutaciones resultan en el desarrollo de un carcinoma colorrectal.

M.P. Peppelenbosch (Groningen) estudió los efectos del 5-ASA sobre la vía de señalización pro-oncogénica más importante en el intestino, la vía de señalización de Wnt/β-catenina, en líneas celulares de carcinoma colorrectal. Pudo demostrar que el 5-ASA antagoniza la vía de señalización de Wnt. Reduce la expresión de los genes diana de Wnt/β-catenina pero también bloquea la acumulación de β-catenina en el nú-cleo al inhibir la desfosforilación (figura 19) y, a su vez, la activación de la vía de señalización de Wnt.

M.P. Peppelenbosch

Cat

Cat

Cat.

P

.

Fig. 19

I Efecto de 5-ASA en la via de señalización de Wnt/b-catenina en lineas celula-res de carcinoma colorrectal (M.P. Peppelenbosch, Groningen)

Inhibiendo la defosforización de β-catenina el 5-ASA estimula la des-composición de β-catenina y previne por tanto su acumulación en el núcleo.

Mordisco

Sr. proteasoma

MrPP2a

5-ASA

No señalización via Wnt


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Re-expresión de genes supresores tumorales silenciados con 5-ASALa metilación del ADN de promotores génicos produce inestabilidad epigenética. En pacientes con colitis ulcerosa y neoplasia, existe cierta evidencia a favor de un “silenciamiento” de promotores génicos múltiples mediante metila-ción del ADN, con una frecuencia por gen del 15–81%. Ello sugiere la importancia de la inesta-bilidad epigenética en el desarrollo del carcino-ma colorrectal. A. Goel (Dallas) investigó si la mesalazina provoca una desmetilación, lo que tendría como resultado una re-expresión de genes supresores tumorales silenciados. Su estu-dio se fundamentaba en el hecho de que la me-tilación en células de CCR asociado a EII suele ser un acontecimiento precoz que – a diferencia de las mutaciones – representa un proceso rever-sible. Estudió las líneas celulares de CCR humano SW48, HT29 y SW837, utilizando la RT-PCR para medir la expresión de ARNm de las dos ADN-me-tiltransferasas clave, DNMT1 y DNMT3. La mesa-lazina mostró una inhibición de la expresión de ARNm de estas metiltransferasas en los cultivos celulares mencionados. Además, el 5-ASA provo-có la desmetilación de los genes supresores tu-morales hMLH1 y MGTM en células SW48 y su re-expresión mediante desmetilación de genes silenciados.

Inhibición de la transducción de señales del EGFR El efecto antiprofilerativo del 5-ASA sobre células de CCR puede ser una consecuencia de la inhibi-ción directa de la vía de transducción de señales del EGFR. Esto es lo que concluye M. Fantini (Roma), citando numerosos estudios experimen-tales. El receptor del factor de crecimiento epite-lial (EGFR) es expresado por muchas células de carcinomas epiteliales y su presencia en el carci-noma colorrectal se considera un factor pronósti-co negativo.El 5-ASA inhibe la fosforilación inducida por EGF y, en última instancia, también la proliferación inducida por EGF de células de carcinoma colo-rrectal. “Sin embargo, no existe una asociación con una expresión reducida del EGFR”, dijo M. Fantini.

A. Goel M. Fantini

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Ponencia de ActualizaciónPresidencia: E. Monteiro (Lisboa)

C.R. Boland

El concepto de una etiología infecciosa de los carcinomas ha recibido un nuevo impulso gracias a una hipótesis viral actual. La atención se ha centrado en el virus JC, un poliomavirus muy ex-tendido. C.R. Boland mencionó dos estudios, según los cuales se puede detectar ADN de VJC en el 80–90% de las células de CCR. También se puede detectar en individuos sanos, pero a con-centraciones mucho más bajas. El número de co-pias por microgramo de ADN en células de carci-noma se sitúa en 14,3 x 10³, pero sólo en 147 en células normales. Estudios de líneas celulares HCT116 han mostrado que el VJC es capaz de inducir inestabilidad cromosómica (CIN; figura 21) y segmentos CpG con fenotipo metilador (CIMP). Sin embargo, C.R. Boland dejó abierta la pregunta de si este virus constituye la clave de la carcinogénesis en el tracto GI. No obstante, de cara al futuro, especuló sobre la posibilidad de inmunización frente al VJC.

Infección y carcinogénesis: Centrán-dose en el VJC (poliomavirus)Inflamación, infección y carcinoma: C.R. Boland (Dallas) revisó las correlaciones a la luz de los úl-timos hallazgos. En su opinión, es fundamental continuar la búsqueda de modelos más nuevos y mejores de desarrollo de carcinomas que expli-quen mejor la patogénesis. Se sabe que la infla-mación desempeña un papel importante en el desarrollo de los carcinomas. Lo mismo es válido también para los carcinomas del tracto gastroin-testinal (GI). Las inflamaciones crónicas en el tracto GI aumentan el riesgo de carcinoma, dijo C.R. Boland. Esto es válido tanto para las enfer-medades inflamatorias intestinales (EII) como para la gastritis crónica o el esófago de Barrett. La inflamación crónica y el estrés oxidativo aso-ciado impiden a los sistemas de reparación del ADN hacer su trabajo y se produce IMS. En célu-las HEL, la actividad de reparación de errores de apareamiento (MMR) a nivel del ADN puede re-ducirse significativamente con la adición de pe-róxido de hidrógeno. Además, disminuye la ex-presión de proteínas MMR como MSH6 y PMS2 (figura 20).


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Fig. 21

I El VCI induce inestabilidad cromosomal (C.R. Boland, Dallas)

Sin virus Mad1-RKO D98-RKO

T7

T14

T21

DIPLOIDE SW480

MSH6

PMS2

Fig. 20

I Se reduce la expresión de proteínas reparadas de defectos de DNA en respuesta a estrés oxidativo (C.R. Boland, Dallas)

Post tratamiento

β-actina

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Progresión del Cáncer mediante Mecanismos Inflamatorios Presidencia: P. Figueiredo, CoimbraW. Mikulits, Viena

T. Brabletz

de las células epiteliales. T. Brabletz subrayó la relevancia pronóstica de la EMT en el frente de invasión tumoral en términos de las tasas de su-pervivencia a los 5 años: en el grado 0, la tasa se sitúa en el 89% frente al 49% en el grado 2 y sólo el 30% en el grado 3. Es posible que facto-res en el entorno del tumor, como, por ejemplo, la inflamación, actúen de reguladores o activa-dores de la EMT. Basándose en estos datos, T. Brabletz propuso la posibilidad de que células tumorales asociadas a la EMT en el frente de in-vasión tumoral puedan actuar como una especie de “célula pluripotencial neoplásica migratoria” que posteriormente vuelve a diferenciarse.

La EMT es decisiva para la progre-sión tumoral Durante el desarrollo embrionario, las células epiteliales pueden adquirir un carácter mesen-quimal, lo que significa que pueden desprender-se de la estructura tisular y movilizarse. Este cambio de fenotipo celular se denomina transi-ción epitelio-mesénquima (EMT). La EMT tam-bién desempeña un papel importante en la pro-gresión maligna, dijo T. Brabletz (Erlangen), que comparó el modelo de la progresión tumoral ge-nética (figura 22) con el de la progresión tumoral dinámica (figura 23). En el primero, concentra-ciones elevadas de β-catenina nuclear en las cé-lulas tumorales situadas en el frente de invasión tumoral activan la EMT. Uno de los genes diana de la β-catenina es L1-cam, un gen que induce migración de las células nerviosas y normalmen-te no se expresa en las células epiteliales. Sin embargo, bajo la influencia de la β-catenina, este tipo de célula tumoral sí expresa L1-cam y establece contacto con las células nerviosas, utili-zándolas como “vías de transporte”. Además, expresan receptores de la EMT, como ZEB1. ZEB1 inhibe los genes diana que intervienen en la for-mación de la membrana basal y en la polaridad


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Fig. 22

I Modelo genético de progresión tumoral (T. Brabletz, Erlangen)

Hiperproliferación

Invasión

Metástasis

LOH y mutación de APC

Alteraciones en la metilación

de DNA

Mutación de K-ras

LOH y mutación en TGFβ-R

o DPC4

LOH y p53 mutación

Displasia Adenoma temprano

Adenoma intermedio

Adenoma tardio

Carcinoma

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Proliferación y apoptosis en estado de desequilibrioLa disregulación del equilibrio entre proliferación y apoptosis es uno de los principios fundamenta-les de la carcinogénesis en el ser humano. I. Fabregat (Barcelona) explicó las vías de señali-zación decisivas que intervienen en la apoptosis fisiológica y la proliferación celular. Un factor crucial para la apoptosis es la activación de la caspasa 3 y la caspasa 7. Esta activación se pro-duce o bien extrínsecamente a través de la acti-vación de los “receptores de la muerte celular”, Fas, TNFR y TRAILR, o bien intrínsecamente me-diante la activación de las mitocondrias por es-trés celular, por ejemplo, controlado por sustan-cias activas anti- y pro-apoptóticas pertenecien-tes a la familia BCL. Éstas son antagonizadas

sobre todo por factores de crecimiento, como el EGF. I. Fabregat destacó que algunas citocinas en realidad pueden desempeñar un doble papel. Por ejemplo, el TNF-α puede activar la vía NF-κB

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Fig. 23

I Modelo dinámico de progresión tumoral (T. Brabletz, Erlangen)

Tumor primario Metástasis

central frente invasor

¿TEM? transición epitelio-mesenquima

¿MET?

I. Fabregat


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y, de este modo, fomentar actividades anti-apop-tóticas, aunque, con menos frecuencia, puede inducir la apoptosis directamente. El TGF-β tam-bién activa el EGF pero también puede potenciar la apoptosis. Además, esta citocina afecta a la EMT en el sentido de que controla la expresión de genes que intervienen en la EMT. El problema es que la EMT otorga a las células una resistencia frente a mecanismos apoptóticos. Por lo tanto, una migración aumentada representa la resisten-cia a la apoptosis, con un incremento significati-vo del potencial de metástasis. En el carcinoma colorrectal, el equilibrio se inclina hacia la prolife-ración. La mayoría de las líneas celulares son re-sistentes a la apoptosis inducida por Fas y la p53 está ausente en más del 80% de las células de carcinomas humanos. El TGF-β se regula a la

baja. Además, la relación entre miembros pro- y anti-apoptóticos de la familia BCL sufre una mo-dificación desfavorable. Una sobreexpresión de Bcl-2 lleva a la activación de sustancias promoto-ras de la proliferación como survivina, PI-3K/AKT y β-catenina. Además, procesos inflamatorios y carcinogénicos activan NF-κB y COX-2, que tam-bién antagonizan la apoptosis. “El equilibrio entre proliferación y apoptosis queda disregula-do en el carcinoma colorrectal en el sentido de una sobreactivación de factores promotores de la supervivencia”, dijo I. Fabregat (figura 24). En su opinión, las estrategias que se centren en las señales anti-apoptóticas en las células tumorales constituirían un concepto nuevo interesante.

Fig. 24

I El balance entre la supervivencia y la apoptosis está desequilibrado en el cán-cer colorrectal (I. Fabregat, Barcelona)

Apoptosis

COX-2

NF-κB

SurvivinaBcl-2

β-catenina

PI-3K/AKT

HGFligandos de EGFR

PTEN

Bax, Bak

Apaf1

p53 FAS

Supervivencia

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Microentorno del tumor: La expre-sión de E-selectina favorece la metástasisI.P. Witz (Tel Aviv) explicó la importancia del mi-croentorno del tumor en su capacidad para me-tastatizarse. Este microentorno se compone de numerosas células y sustancias que participan en diversos procesos, incluyendo células residentes como fibroblastos y células endoteliales, así como linfocitos y macrófagos infiltrantes y sus-tancias liberadas como citocinas, anticuerpos y proteasas. Además, intervienen factores como la hipoxia y agentes farmacológicos. I.P. Witz carac-terizó el proceso de extravasación como el paso decisivo en la cascada metastásica. “Empieza

cuando células tumorales procedentes de la cir-culación sanguínea entran en contacto con célu-las endoteliales”. Ha estudiado la interacción entre células cancerosas y células endoteliales durante la migración transendotelial, centrándo-se especialmente en las selectinas que desempe-ñan un papel decisivo en la activación de esta progresión a través de la inflamación (figura 25). Por ejemplo, la expresión de E-selectina específi-ca del endotelio en las células endoteliales es ac-tivada por sustancias proinflamatorias. Este me-canismo normalmente activa la migración de leucocitos, lo que lleva finalmente a la transmi-gración de los leucocitos a través del endotelio hasta el tejido subyacente. Las células del carci-noma de colon parecen aprovechar este meca-nismo para efectuar la extravasación y migrar, facilitando con ello su metástasis hasta localiza-ciones distantes. Basándose en sus estudios, I.P. Witz concluyó, entre otras cosas, que la in-ducción de la expresión de E-selectina por las células endoteliales aumenta la localización de células colorrectales en el pulmón. Por lo tanto, el microentorno del tumor constituye otro posi-ble blanco para el tratamiento.

I.P. Witz

Fig. 25

I Migración transendotelial de los leucocitos (I.P. Witz, Tel Aviv)

Leucocito

Endotelio

Activación progresiva

Selectinas

Integrinas

Quimioquinas


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Dr. F. Argüelles Arias Hospital Virgen de la Macarena Avda. Doctor Fedirani, 3 E-41009 Sevilla España

T.A. Barrett, M.D. Northwestern University Division of Gastroenterology Suite 1400 676 North St. Clair Street Chicago, IL 60611 USA

C.R. Boland, M.D. Professor of Medicine University of Texas Baylor Medical Center Division of Gastroenterology 3500 Gaston Ave. Dallas, TX 75246-2045 USA

Prof. Dr. T. Brabletz Pathologie Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 8–10 D-91054 Erlangen Alemania

Dr. F. Carballo Hospital General Universitario Morales Messeguer c/Marques de los Velez s/n E-30009 Murcia España

J.M. Carethers, M.D. Professor of Medicine University of California, San Diego Division of Gastroenterology UC 303 (MC 0063) 9500 Gilman Drive La Jolla, CA 92093 USA

Prof. Dr. P. Chaves Instituto Portugues de Oncologia Servico de Anatomia Patológica Av. Prof. Lima Basto P-1093 Lisboa Portugal

Dr. M. Cravo Instituto Portugues de Oncologia Servico de Gastroenterologia Av. Prof. Lima Basto P-1093 Lisboa Portugal

Dr. P. Desreumaux Hôpital Claude Huriez CHRU Lille Hépato-Gastroentérologie 1, place de Verdun F-59037 Lille Francia

Dr. I. Fabregat IDIBELL Institut de Recerca Oncològica Gran Via s/n, Km 2.7 E-08907 L’Hospitalet, Barcelona España

Dr. M. Fantini Università di Roma Cattedra di Gastroenterologia Dipartimento di Medicina Interna Viale Montpellier, 1 I-00133 Rome Italia

Dr. P.A.O. Fidalgo Instituto Portugues de Oncologia Av. Prof. Lima Basto P-1093 Lisboa Portugal

Prof. Dr. P. Figueiredo Hospital da Universidade de Coimbra Servico de Gastroenterologia Av. Bissaya Barreto P-3000-075 Coimbra Portugal

Prof. Dr. C. Gasché Medizinische Universität Wien Innere Medizin IV Gastroenterologie/Hepatologie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Austria

Prof. Dr. M. Gassull Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Servicio de Gastroenterologia Carretera del Canyet s/n E-08916 Badalona España

Presidentes, Ponentes y Organizadores Científicos

Índice

Índice

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A. Goel, M.D. University of Texas Baylor Medical Center Gastrointestinal Cancer Research Laboratory 3500 Gaston Ave. Dallas, TX 75246-2045 USA

Prof. Dr. J.M. Herrerías Gutiérrez Universidad der Sevilla Facultad de Medicina Avda. Dr. Fedriani, s/n E-41009 Sevilla España

L.J. Hofseth, Ph.D. Assistant Professor of Chemistry University of South Carolina College of Pharmacy Dept. Pharmaceutical Sciences 700 Sumter Street Columbia, SC 29208 USA

S.H. Itzkowitz, M.D. Professor of Medicine Mount Sinai School of Medicine Division of Gastroenterology Box 1069 One Gustave L. Levy Place New York, NY 10029-6574 USA

Prof. Dr. W. Kruis Innere Medizin Ev. Krankenhaus Kalk Buchforststr. 2 D-51103 Köln Alemania

Dr. A. Lanas Hospital Clinico Universitario Losano Blesa Departamento de Medicina Avenida San Juan Bosco 15 E-50009 Zaragoza España

X. Llor, M.D., Ph.D. Associate Professor of Medicine University of Illinois Section of Digestive Diseases & Nutrition, Rm. 718E, MC 716 840 S. Wood St. Chicago, IL 60612 USA

Dr. M.G. Luciani Universität Wien Innere Medizin IV Gastroenterologie/Hepatologie Borschkegasse 8a A-1090 Wien Austria

Dr. F. Magro Universidade do Porto Facultade de Medicina Servico de Gastroenterologia Rua José da Silva Passos 48/52 P-4200 Porto Portugal

Dr. G. Marra Universität Zürich Institut für Molekulare Krebs-forschung Winterthurer Str. 190 CH-8057 Zürich Suiza

Dr. A. Matilla Universidad de Málaga Facultad de Medicine Avda. Cervantes, 2 E-29071 Malaga España

Prof. Dr. W. Mikulits Universität Wien Institut für Tumorbiologie und Krebsforschung Borschkegasse 8 a A-1090 Wien Austria

Prof. Dr. E. Monteiro Faculdade Medicina Lisboa Hospital Santa Maria Servico de Medicina 2B Av. Prof. Egas Moniz P-1649-001 Lisboa Portugal

Dr. I.S. Näthke University of Dundee Division of Cell & Developmental Biology, WTB/MSI Dow Street Dundee DD1 5EH Gran Bretaña

Prof. Dr. M.F. Neurath Innere Medizin I Klinikum der Universität Langenbeckstr. 1 D-55131 Mainz Alemania

Prof. Dr. A.S. Peña Free University Medical Center P.O. Box 7057 NL-1007 MB Amsterdam Holanda

Prof. Dr. M.P. Peppelenbosch University Medical Center Groningen Department of Cell Biology Bldg. 3215 Antonius Deusinglaan 1 NL-9713 AV Groningen Holanda

Dr. F. Portela Hospital da Universidade de Coimbra Servico de Gastroenterologia Av. Bissaya Barreto P-3000-075 Coimbra Portugal

Dr. C. Pox Med. Universitäts-Klinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23–25 D-44892 Bochum Alemania


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158

D.T. Rubin, M.D. Assistant Professor of Medicine University of Chicago Section of Gastroenterology 5801 Suth Ellis Ave. Chicago, IL 60637 USA

Prof. Dr. J. Schölmerich Klinik für Innere Medizin I Klinikum der Universität Regensburg D-93042 Regensburg Alemania

F. Velayos, M.D. University of California San Francisco Center for Crohn’s & Colitis Suite 610 2330 Post Street San Francisco, CA 94115 USA

T.C. Wang, M.D. Professor of Medicine Columbia Unvierstiy Irving Cancer Research Center Department of Medicine 9-925 1130 St. Nicholas Avenue New York, NY 10032 USA

Prof. Dr. I.P. Witz Tel Aviv University Dept. of Cell Research & Immunology The G.S. Wise Faculty of Life Sciences IL-69 978 Tel Aviv Israel

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Informe del congreso:El informe oficial del Symposium Falk 158 “Intestinal Inflammation and Colorectal Cancer“ será publicado por Springer, Dordrecht, Holanda, en la segunda mitad de 2007 y puede ser solicitado a un precio reducido de 35 3 – a la Falk Foundation e.V. o através del representante local.

El libro tambien se puede obtener en CD-ROM al mismo precio.

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FALK FOUNDATION e.V.Leinenweberstr. 5Postfach 65 2979041 FreiburgGermany

FOUNDATION e.V.

Inflamación Intestinal y Cáncer Colorrectal · Gutiérrez (Sevilla) y E. Monteiro (Lisboa) se...

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