Inibidores da síntese

protéica

Inibidores da síntese protéica

RANG et al., 2005

E P A

Inibidores da síntese protéica

RANG et al., 2005

E P A

Inibidores da síntese protéica

RANG et al., 2005

E P A

Inibidores da síntese protéica

RANG et al., 2005

Tetraciclinas

Antibióticosbacteriostáticos;

Inibem a síntese de

CHAMBERS, 2006

Inibem a síntese deproteínas bacterianasatravés da ligação aoribossomo bacteriano 30S,impedindo o acesso doaminoacil-tRNA aoribossomo.

Tetraciclinas

Figure 46-1. Inhibition of bacterial protein synthesis bytetracyclines. Messenger RNA (mRNA) attaches to the 30S

subunit of bacterial ribosomal RNA. The P (peptidyl) site of the

50S ribosomal RNA subunit contains the nascent polypeptide

chain; normally, the aminoacyl tRNA charged with the next

amino acid (aa) to be added to the chain moves into the A

Chambers, 2006

amino acid (aa) to be added to the chain moves into the A

(acceptor) site, with complementary base pairing between the

anticodon sequence of tRNA and the codon sequence of

mRNA. Tetracyclines inhibit bacterial protein synthesis by

binding to the 30S subunit and blocking tRNA binding to theA site.

Tetraciclinas

Bactérias típicas e atípicas

Gram-negativos: difusão passiva através das porinas e

transporte ativo através da membrana citoplasmática

Gram-positivos: ainda não está bem elucidado

Chambers, 2006

Tetraciclinas

Tetraciclina

Oxitetraciclina

Clortetraciclina

Demeclociclina

Metaciclina

Minociclina

Doxiciclina

Fuchs, 2004; Chambers, 2006

FUCHS, 2004

TetraciclinasAbsorção oral da maioria das tetraciclinas é incompleta

Clortetraciclina: 30 %

Oxitetraciclina, demeclociclina e tetraciclina (60 a 80 %)

Doxiciclina: 95 %

Minociclina: 100 %

Absorção é reduzida pela ingestão concomitante de laticínios, anti-ácidos, laxativos salinos e sais de ferro (formação de quelatos inativos)

Doxiciclina e Minociclina não têm absorção prejudicada por alimentos.

Fuchs, 2004; Chambers, 2006

Tetraciclinas

Taxa de resistência de muitos microorganismos,

originalmente sensíveis, aumentou muito.

Mecanismos de resistência:

Diminuição do acúmulo (redução do influxo ou via de

Chambers, 2006

Diminuição do acúmulo (redução do influxo ou via de

efluxo)

Produção de proteína de proteção ribossômica ou mutação

Inativação enzimática das tetraciclinas

FUCHS, 2004

FUCHS, 2004

Tigeciclina (glicilciclina)

Wenzel et al., 2005

Atividade antibacteriana típica das tetraciclinas;

Atividade contra microorganismos resistentes às tetraciclinas contendogenes responsáveis pelos mecanismos de efluxo e proteção ribossômica;

9-tert-butil-glicliamido daminociclina

Tigeciclina Tigeciclina -- Espectro de AçãoEspectro de Ação

� GramGram--positivospositivos inclusiveinclusive resistentesresistentes aa vancomicinavancomicina ee

teicoplaninateicoplanina

�� GramGram--negativosnegativos mesmomesmo produtoresprodutores dede betalactamasesbetalactamases dede

amploamplo espectroespectro.. ExceçõesExceções:: PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa ee

enterobactériasenterobactérias dasdas espéciesespécies ProteusProteus,, MorganellaMorganella ee

ProvidenciaProvidenciaProvidenciaProvidencia

�� AnaeróbiosAnaeróbios incluindoincluindo BacteroidesBacteroides fragilisfragilis ee CC.. difficiledifficile

�� AtípicosAtípicos:: MM..pneumoniae,pneumoniae, CC..pneumoniaepneumoniae

�� MicobactériasMicobactérias dede crescimentocrescimento rápidorápido:: MM.. chelonae,chelonae, MM..

abscessus,abscessus, MM.. fortuitumfortuitum ee MM.. massiliensemassiliense..

Prof. Denise Marangoni

Macrolídeos

Eritromicina: Streptomyces erythreus

Claritromicina e azitromicina: derivados semi-sintéticos da

eritromicina

Chambers, 2006

Anel de lactona de muitos membros ao qual estão fixados um ou mais deoxiaçúcares;

Modificações estruturais da claritromicina e da azitromicina aumentam a estabilidade

das moléculas em meio ácido, a penetração tecidual e ampliam o espectro de atividade

Macrolídeos

Mecanismo de ação: ligaçãoreversível às subunidadesribossômicas 50S demicroorganismos sensíveis, no localda ligação do cloranfenicol ou muitopróximo dele;próximo dele;

Inibe a etapa de translocação, emque uma molécula de peptidil-tRNArecém-sintetizada desloca-se dolocal aceptor (A) sobre o ribossomopara o local doador peptidil (P).

CHAMBERS, 2006

Macrolídeos

Figure 46-3. Inhibition of bacterial protein synthesis by the

macrolide antibiotics erythromycin, clarithromycin, and

azithromycin. Macrolide antibiotics are bacteriostatic agents

that inhibit protein synthesis by binding reversibly to the 50S

ribosomal subunits of sensitive organisms. Erythromycin

CHAMBERS, 2006

ribosomal subunits of sensitive organisms. Erythromycin

appears to inhibit the translocation step wherein the nascent

peptide chain temporarily residing at the A site of thetransferase reaction fails to move to the P, or donor, site.

Alternatively, macrolides may bind and cause a conformational

change that terminates protein synthesis by indirectly

interfering with transpeptidation and translocation.

Macrolídeos

Eritromicina: t ½ 1,6 h; estímulo da motilidade intestinal ao

atuar sobre receptores de motilina (atividade pró-cinética).

Excreção predominantemente biliar. Instável em meio ácido:

comprimidos com revestimento entérico ou ésteres (estearato,

estolato, etilsuccinato)

Chambers, 2006

Claritromicina: t ½ 3-7 h, farmacocinética não linear em doses

mais altas; metabólito ativo, 14-hidroxiclaritromicina (t ½ 5 -9 h).

Excreção renal e por biotransformação.

Azitromicina: extensa distribuição tecidual e concentrações

elevadas no interior das células - fibroblastos atuam como

reservatório: t ½ 40-68 h. Excreção predominantemente biliar.

Mecanismos de resistência:

Bomba de efluxo;

Proteção ribossômica: produção induzível ou constitutiva de

enzimas metilases que modificam o alvo ribossômico e

Macrolídeos

enzimas metilases que modificam o alvo ribossômico e

diminuem a ligação do fármaco;

Hidrólise de macrolídeos por esterases produzidas pelas

Enterobacteriaceae;

Mutações cromossômicas que alteram a proteína

ribossômica 50S

Chambers, 2006

SulfonamidasSulfonamidas

São análogos estruturais e antagonistas

competitivos do ácido p-aminobenzóico (PABA),

impedindo a utilização bacteriana normal do PABA

Sulfonamidas – Mecanismo de ação

impedindo a utilização bacteriana normal do PABA

para a síntese de ácido fólico

Inibidores competitivos da diidropteroato sintase;

Microorganismos sensíveis: são aqueles que

precisam sintetizar ácido fólico.

Sulfonamidas – Mecanismo de ação

Bactérias capazes de utilizá-lo pré-formado não são

afetadas;

Não afetam as células dos mamíferos, que são

capazes de utilizar o ácido fólico proveniente da

dieta;

A inibição da síntese de ácido

fólico compromete a síntese de

purinas e, em última análise, de

DNA.

Atividade contra algumas

bactérias gram-positivas e gram-

negativas;

Oliveira, 2005; Petri, 2006, Micomedex/ USPDI, 2006

negativas;

Ação antagonizada por PABA e

seus derivados (ex.: procaína e

tetracaína) e pela presença de

pus, capaz de fornecer

componentes necessários ao

crescimento bacteriano.

Síntese de timidilato

FH2 = diidrofolato

FH4 = tetraidrofolato

DUMP =Monofosfato dedesoxiuridina

DTMP =Monofosfato detimidina

Sulfadoxina + pirimetamina – profilaxia etratamento da malária causada por cepasde Plasmodium falciparum resistentes àmefloquina.

1- Infecções oftálmicas;

2- Prevenção de infecções decorrentesde queimaduras (redução dacolonização).

1

2

Terapia da colite ulcerativa (clivagem bacteriana no cólon e liberação

de 5-aminossalicilato que inibe a síntese de prostaglandinas)

Wannmacher, 2004

Sulfametoxazol + trimetoprima

Trimetoprima: efeito sinérgico; inibidor da diidrofolato redutasebacteriana (se liga 50.000 a 100.000 vezes mais fortemente à enzimabacteriana do que à dos mamíferos);

Espectro da trimetoprima assemelha-se ao dosulfametoxazol (este 20-100 vezes mais potenteque a trimetoprima) – gram+ e gram-

Bactérias resistentes à sulfonamida com ou semresistência moderada à trimetoprima podem sersensíveis à combinação;

Resistência: mutação e seleçãoaleatórias, transferência deresistência através deplasmídeos

Wannmacher, 2004

Resistência às sulfonamidas

Menor afinidade da diidropteroato sintase pelas sulfonamidas;

Diminuição da permeabilidade bacteriana;

Via metabólica alternativa;Via metabólica alternativa;

Produção aumentada de antagonista do fármaco

Produção aumentada de PABA

Efeitos adversos

Não há evidências de que sulfametoxazol + trimetoprima

induzam deficiência de folato quando administradas nas doses

recomendadas. A combinação parece exercer pouca

toxicidade no uso rotineiro;

A margem entre a toxicidade para as bactérias e aquela para oA margem entre a toxicidade para as bactérias e aquela para o

homem pode ser relativamente estreita quando as células do

paciente apresentam deficiência de folato (risco de leucopenia,

trombocitopenia...);

75 % dos efeitos adversos afetam a pele;

Medicamento Freqüentes Raros

Sulfasalazina Náusea, febre, artralgia,

rash cutâneo,(20 %),

cefaléia (33 %), tontura,

Anemia, hemólise,

agranulocitose, alterações

hepáticas, síndrome do

Efeitos adversos

cefaléia (33 %), tontura,

fotossensibilidade,

náusea, vômito, diarréia

(33%), oligospermia

hepáticas, síndrome do

tipo Kawasaki

Sulfametoxazol Cristalúria (forma

acetilada na urina), febre,

tontura, cefaléia,

fotossensibilidade,

anorexia, náusea, vômito,

diarréia, rash cutâneo

Nefrite instersticial,

reações do tipo doença

do soro, discrasias

sangüíneas, vasculite,

icterícia

Sulfasalazina

Sulfadiazina

Sulfisoxazol

Sulfametoxazol

Sulfadoxina

Mafenida

Sulfacetamida

Sulfadiazina de prata

Wannmacher, 2004