Insulinas 2009

INSULINASINSULINASINSULINASINSULINAS

Disciplina: Farmacologia MédicaDisciplina: Farmacologia Médica

ICS-UFBA - 2009ICS-UFBA - 2009

Rômulo MeiraRômulo Meira

Disciplina: Farmacologia MédicaDisciplina: Farmacologia Médica

ICS-UFBA - 2009ICS-UFBA - 2009

Rômulo MeiraRômulo Meira

SIR FREDERICK SIR FREDERICK GRANT BANTINGGRANT BANTING

Dr. Charles Best & Dr. Frederick Banting

http://www.collectionscanada.ca/2/6/h6-201-e.html

http://www.collectionscanada.ca/2/6/h6-201-e.html

Evolução Histórica das Insulinas (1)Evolução Histórica das Insulinas (1)Evolução Histórica das Insulinas (1)Evolução Histórica das Insulinas (1)

1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina bovina em seres 1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina bovina em seres humanoshumanos

1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina bovina mais 1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina bovina mais puras do que as usadas por Banting e colaboradorespuras do que as usadas por Banting e colaboradores

1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual laboratório Sanofi 1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual laboratório Sanofi Aventis, produz quantidades comerciais de insulina bovina na Aventis, produz quantidades comerciais de insulina bovina na AlemanhaAlemanha

1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na Dinamarca – 1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na Dinamarca – antecessor do atual Novo Nordiskantecessor do atual Novo Nordisk

1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca para produzir 1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca para produzir insulina sem fins comerciaisinsulina sem fins comerciais

1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina bovina em seres 1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina bovina em seres humanoshumanos

1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina bovina mais 1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina bovina mais puras do que as usadas por Banting e colaboradorespuras do que as usadas por Banting e colaboradores

1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual laboratório Sanofi 1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual laboratório Sanofi Aventis, produz quantidades comerciais de insulina bovina na Aventis, produz quantidades comerciais de insulina bovina na AlemanhaAlemanha

1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na Dinamarca – 1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na Dinamarca – antecessor do atual Novo Nordiskantecessor do atual Novo Nordisk

1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca para produzir 1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca para produzir insulina sem fins comerciaisinsulina sem fins comerciais


1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher 1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na à Novoà Novo

1936 Hagedorn descobre que adicionando 1936 Hagedorn descobre que adicionando protamina à insulina prolonga a duração da sua protamina à insulina prolonga a duração da sua açãoação

1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana 1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana tambem conhecida como insulina Neutral tambem conhecida como insulina Neutral Protamine Hagedorn ou insulina NPH Protamine Hagedorn ou insulina NPH

1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher 1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na à Novoà Novo

1936 Hagedorn descobre que adicionando 1936 Hagedorn descobre que adicionando protamina à insulina prolonga a duração da sua protamina à insulina prolonga a duração da sua açãoação

1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana 1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana tambem conhecida como insulina Neutral tambem conhecida como insulina Neutral Protamine Hagedorn ou insulina NPH Protamine Hagedorn ou insulina NPH


1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina 1950 Nordisk comercializa a insulina NPH1950 Nordisk comercializa a insulina NPH 1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina 1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina

adicionando zinco para uma insulina de ação mais adicionando zinco para uma insulina de ação mais duradouraduradoura

1955 Frederick Sanger determina a sequencia de 1955 Frederick Sanger determina a sequencia de aminoácidos da insulinaaminoácidos da insulina

1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores 1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores conseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulinaconseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulina

1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina 1950 Nordisk comercializa a insulina NPH1950 Nordisk comercializa a insulina NPH 1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina 1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina

adicionando zinco para uma insulina de ação mais adicionando zinco para uma insulina de ação mais duradouraduradoura

1955 Frederick Sanger determina a sequencia de 1955 Frederick Sanger determina a sequencia de aminoácidos da insulinaaminoácidos da insulina

1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores 1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores conseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulinaconseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulina


1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a estrutura cristalina da insulina através de estrutura cristalina da insulina através de cristalografia por raios-xcristalografia por raios-x

1973 Introdução da insulina purificada 1973 Introdução da insulina purificada monocomponente (MC)monocomponente (MC)

1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a estrutura cristalina da insulina através de estrutura cristalina da insulina através de cristalografia por raios-xcristalografia por raios-x

1973 Introdução da insulina purificada 1973 Introdução da insulina purificada monocomponente (MC)monocomponente (MC)


1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso 1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml). humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml).

Antes da padronização a insulina era vendida em Antes da padronização a insulina era vendida em diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades por ml) e U-40 (40 unidades por ml)por ml) e U-40 (40 unidades por ml)

A padronização da potência objetivava reduzir erros de A padronização da potência objetivava reduzir erros de dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada pelos demais países.pelos demais países.

1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso 1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml). humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml).

Antes da padronização a insulina era vendida em Antes da padronização a insulina era vendida em diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades por ml) e U-40 (40 unidades por ml)por ml) e U-40 (40 unidades por ml)

A padronização da potência objetivava reduzir erros de A padronização da potência objetivava reduzir erros de dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada pelos demais países.pelos demais países.


1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética 1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli, usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli, licenciada para o Eli Lillylicenciada para o Eli Lilly

1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente a 1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente a insulina porcina em insulina 'humana' insulina porcina em insulina 'humana'

1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da 1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da Genentech (acima)Genentech (acima)

1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana' 1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana' sintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulinsintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulin

1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da 1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da membrana celular humana.membrana celular humana.

1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética 1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli, usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli, licenciada para o Eli Lillylicenciada para o Eli Lilly

1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente a 1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente a insulina porcina em insulina 'humana' insulina porcina em insulina 'humana'

1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da 1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da Genentech (acima)Genentech (acima)

1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana' 1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana' sintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulinsintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulin

1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da 1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da membrana celular humana.membrana celular humana.


1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana' 1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana' recombinanterecombinante

1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da 1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da Lilly.Lilly.

2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da 2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.

2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina 2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina “glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.“glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.

2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina 2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.

1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana' 1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana' recombinanterecombinante

1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da 1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da Lilly.Lilly.

2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da 2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.

2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina 2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina “glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.“glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.

2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina 2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.

DIABETES CARE, DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009 VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009

Insulina reduz a glicose sanguíneaInsulina reduz a glicose sanguíneaInsulina reduz a glicose sanguíneaInsulina reduz a glicose sanguínea

Insulina Insulina único hormônio que pode produzir hipoglicemia único hormônio que pode produzir hipoglicemia

Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do crescimentocrescimento hormônios que se contrapõem aos efeitos da hormônios que se contrapõem aos efeitos da

insulina e elevam a glicose sanguíneainsulina e elevam a glicose sanguínea

Insulina Insulina único hormônio que pode produzir hipoglicemia único hormônio que pode produzir hipoglicemia

Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do crescimentocrescimento hormônios que se contrapõem aos efeitos da hormônios que se contrapõem aos efeitos da

insulina e elevam a glicose sanguíneainsulina e elevam a glicose sanguínea

normal pancreasnormal pancreas

Células Beta das Ilhotas de LangerhansCélulas Beta das Ilhotas de Langerhans

Síntese e Secreção de Insulina Estimulada pela Síntese e Secreção de Insulina Estimulada pela GlicoseGlicose

Secreção da InsulinaSecreção da InsulinaSecreção da InsulinaSecreção da Insulina

metabolismoda glicose

GLUT-2

ATP

K+

Ca ++ Ca2+

ATP cAMP

grânulode insulina

liberação

RECa2+X

++

CCVD

K+

CKSA

- - - IP3

M2

ACh

2

NA

X

somatostatina

2 NA

?

+

+

+ -

-

Biossíntese e Armazenamento Biossíntese e Armazenamento da Insulinada Insulina

Biossíntese e Armazenamento Biossíntese e Armazenamento da Insulinada Insulina

Polipeptídio de duas cadeias ligadas por Polipeptídio de duas cadeias ligadas por dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídio-dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídio-C” da proinsulinaC” da proinsulina a preproinsulina é o produto do gene da insulina a preproinsulina é o produto do gene da insulina

Proinsulina armazena-se na forma de grânulos Proinsulina armazena-se na forma de grânulos citosólicos de secreção durante a maturaçãocitosólicos de secreção durante a maturação controlada por íons de Zncontrolada por íons de Zn produção e armazenamento equimolar de peptídio-Cprodução e armazenamento equimolar de peptídio-C

Polipeptídio de duas cadeias ligadas por Polipeptídio de duas cadeias ligadas por dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídio-dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídio-C” da proinsulinaC” da proinsulina a preproinsulina é o produto do gene da insulina a preproinsulina é o produto do gene da insulina

Proinsulina armazena-se na forma de grânulos Proinsulina armazena-se na forma de grânulos citosólicos de secreção durante a maturaçãocitosólicos de secreção durante a maturação controlada por íons de Zncontrolada por íons de Zn produção e armazenamento equimolar de peptídio-Cprodução e armazenamento equimolar de peptídio-C

cadeia-β

Peptídio C

ponto de corte

S

SSS

S S

cadeia-α

ponto de corte

NH2COOH

Peptídio marcador

PreproinsulinaPreproinsulinaPreproinsulinaPreproinsulina

Estrutura da Insulina HumanaEstrutura da Insulina HumanaEstrutura da Insulina HumanaEstrutura da Insulina Humana

Fatores ControladoresFatores ControladoresFatores ControladoresFatores Controladores

Glicose sangüínea; mais importanteGlicose sangüínea; mais importante captação via transportador GLUT-2 captação via transportador GLUT-2 necessário metabolismo da glicosenecessário metabolismo da glicose bifásico; fase aguda, fase tardiabifásico; fase aguda, fase tardia

Atividade autonômicaAtividade autonômica Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose

Potenciação fisiológicaPotenciação fisiológica amino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonasamino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonas GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon

Glicose sangüínea; mais importanteGlicose sangüínea; mais importante captação via transportador GLUT-2 captação via transportador GLUT-2 necessário metabolismo da glicosenecessário metabolismo da glicose bifásico; fase aguda, fase tardiabifásico; fase aguda, fase tardia

Atividade autonômicaAtividade autonômica Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose

Potenciação fisiológicaPotenciação fisiológica amino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonasamino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonas GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon

Modulação FarmacológicaModulação FarmacológicaModulação FarmacológicaModulação Farmacológica

Várias drogas influenciam diretamente a Várias drogas influenciam diretamente a liberação da insulinaliberação da insulina estimulantesestimulantes

» bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2, bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2, teofilina, teofilina, sulfoniluréiassulfoniluréias

inibidoresinibidores

» diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico, diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico, furosemida, fenitoína furosemida, fenitoína

Várias drogas influenciam diretamente a Várias drogas influenciam diretamente a liberação da insulinaliberação da insulina estimulantesestimulantes

» bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2, bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2, teofilina, teofilina, sulfoniluréiassulfoniluréias

inibidoresinibidores

» diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico, diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico, furosemida, fenitoína furosemida, fenitoína

Mecanismo de Ação da InsulinaMecanismo de Ação da InsulinaMecanismo de Ação da InsulinaMecanismo de Ação da Insulina

Ligação ao receptor da Ligação ao receptor da insulinainsulina multimérico; sub-unidades 2-multimérico; sub-unidades 2-

alfa/2-betaalfa/2-beta inicia internalização do inicia internalização do

complexo ligante:receptorcomplexo ligante:receptor

Produz ativação gênica e da Produz ativação gênica e da tirosina cinase tirosina cinase IRS-1 é o substrato principal; IRS-1 é o substrato principal;

mutações podem produzir mutações podem produzir resistência à insulinaresistência à insulina

Ligação ao receptor da Ligação ao receptor da insulinainsulina multimérico; sub-unidades 2-multimérico; sub-unidades 2-

alfa/2-betaalfa/2-beta inicia internalização do inicia internalização do

complexo ligante:receptorcomplexo ligante:receptor

Produz ativação gênica e da Produz ativação gênica e da tirosina cinase tirosina cinase IRS-1 é o substrato principal; IRS-1 é o substrato principal;

mutações podem produzir mutações podem produzir resistência à insulinaresistência à insulina

Glicosilação Protéica: HbAGlicosilação Protéica: HbA1C1CGlicosilação Protéica: HbAGlicosilação Protéica: HbA1C1C

HiperglicemiaHiperglicemia

Hemoglobina A1cHemoglobina A1cImportante marcador de exposição prolongada a Importante marcador de exposição prolongada a

níveis altos de glicose.níveis altos de glicose.Hemoglobina torna-se glicosiladaHemoglobina torna-se glicosiladat1/2 120 diast1/2 120 diasUsada para monitorar objetivos terapeuticosUsada para monitorar objetivos terapeuticos

SorbitolSorbitolProduzido à partir da glicose pela aldose redutaseProduzido à partir da glicose pela aldose redutasePossui atividade osmótica e causa dano aos tecidosPossui atividade osmótica e causa dano aos tecidos

Farmacodinâmica da InsulinaFarmacodinâmica da InsulinaFarmacodinâmica da InsulinaFarmacodinâmica da Insulina

Afeta as principais vias metabólicasAfeta as principais vias metabólicas carbohidratos, lipídios, proteínascarbohidratos, lipídios, proteínas

Principais tecidos alvoPrincipais tecidos alvo fígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticosfígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticos

Reduz a produção hepática de glicoseReduz a produção hepática de glicose reduz a glreduz a gliiconeogênese, glicogenólise, coneogênese, glicogenólise,

cetogênese, (e síntese do glicogênio)cetogênese, (e síntese do glicogênio)

Afeta as principais vias metabólicasAfeta as principais vias metabólicas carbohidratos, lipídios, proteínascarbohidratos, lipídios, proteínas

Principais tecidos alvoPrincipais tecidos alvo fígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticosfígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticos

Reduz a produção hepática de glicoseReduz a produção hepática de glicose reduz a glreduz a gliiconeogênese, glicogenólise, coneogênese, glicogenólise,

cetogênese, (e síntese do glicogênio)cetogênese, (e síntese do glicogênio)


Células muscularesCélulas musculares aumenta a captação da glicose GLUT-4, aumenta a captação da glicose GLUT-4,

oxidação da glicose, síntese de glicogênio, oxidação da glicose, síntese de glicogênio, captação de aminoácido, síntese protéicacaptação de aminoácido, síntese protéica

reduz a glicogenólise, liberação de reduz a glicogenólise, liberação de aminoácidosaminoácidos

AdipócitosAdipócitos aumenta a captação de glicose, síntese de aumenta a captação de glicose, síntese de

triglicerídios, reduz a liberação de AGL e gliceroltriglicerídios, reduz a liberação de AGL e glicerol

Células muscularesCélulas musculares aumenta a captação da glicose GLUT-4, aumenta a captação da glicose GLUT-4,

oxidação da glicose, síntese de glicogênio, oxidação da glicose, síntese de glicogênio, captação de aminoácido, síntese protéicacaptação de aminoácido, síntese protéica

reduz a glicogenólise, liberação de reduz a glicogenólise, liberação de aminoácidosaminoácidos

AdipócitosAdipócitos aumenta a captação de glicose, síntese de aumenta a captação de glicose, síntese de

triglicerídios, reduz a liberação de AGL e gliceroltriglicerídios, reduz a liberação de AGL e glicerol

CetogêneseCetogêneseCetogêneseCetogênese

A insulina inibe a lipaseA insulina inibe a lipaseA insulina inibe a formação do glicerol (substrato A insulina inibe a formação do glicerol (substrato

para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres (substratos para a formação de corpos cetônicos)(substratos para a formação de corpos cetônicos)

Deficiência relativa ou absoluta de insulina Deficiência relativa ou absoluta de insulina promove lipólise e formação de corpos cetônicospromove lipólise e formação de corpos cetônicos

Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico, Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico, poliúria devido à perda de sódio e água na urinapoliúria devido à perda de sódio e água na urina

Cetoacidose diabéticaCetoacidose diabética

A insulina inibe a lipaseA insulina inibe a lipaseA insulina inibe a formação do glicerol (substrato A insulina inibe a formação do glicerol (substrato

para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres (substratos para a formação de corpos cetônicos)(substratos para a formação de corpos cetônicos)

Deficiência relativa ou absoluta de insulina Deficiência relativa ou absoluta de insulina promove lipólise e formação de corpos cetônicospromove lipólise e formação de corpos cetônicos

Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico, Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico, poliúria devido à perda de sódio e água na urinapoliúria devido à perda de sódio e água na urina

Cetoacidose diabéticaCetoacidose diabética


Efeito finalEfeito final Produzir hipoglicemia e aumentar Produzir hipoglicemia e aumentar

o armazenamento de energia nos o armazenamento de energia nos músculos, tecido gorduroso e músculos, tecido gorduroso e fígadofígado

Efeito finalEfeito final Produzir hipoglicemia e aumentar Produzir hipoglicemia e aumentar

o armazenamento de energia nos o armazenamento de energia nos músculos, tecido gorduroso e músculos, tecido gorduroso e fígadofígado

Farmacocinética da InsulinaFarmacocinética da InsulinaFarmacocinética da InsulinaFarmacocinética da Insulina

Inativa por via oralInativa por via oral administrada parenteralmente; sc or im; iv em administrada parenteralmente; sc or im; iv em

emergênciaemergência

Meia-vida plasmática < 9 minMeia-vida plasmática < 9 min

Inativação pelo fígado e rinsInativação pelo fígado e rins

Inativa por via oralInativa por via oral administrada parenteralmente; sc or im; iv em administrada parenteralmente; sc or im; iv em

emergênciaemergência

Meia-vida plasmática < 9 minMeia-vida plasmática < 9 min

Inativação pelo fígado e rinsInativação pelo fígado e rins

Preparações Comerciais de InsulinaPreparações Comerciais de InsulinaPreparações Comerciais de InsulinaPreparações Comerciais de Insulina

Duas FontesDuas Fontes animal (boi ou porco; “pico-único” v. animal (boi ou porco; “pico-único” v.

“monocomponenete”)“monocomponenete”) humana (E. coli recombinante v. semi-sintética humana (E. coli recombinante v. semi-sintética

porcina modificada)porcina modificada)

ClassificaçõesClassificações rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) , rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) ,

intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta (ultralenta)intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta (ultralenta) início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 4-6 h início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 4-6 h

Duas FontesDuas Fontes animal (boi ou porco; “pico-único” v. animal (boi ou porco; “pico-único” v.

“monocomponenete”)“monocomponenete”) humana (E. coli recombinante v. semi-sintética humana (E. coli recombinante v. semi-sintética

porcina modificada)porcina modificada)

ClassificaçõesClassificações rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) , rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) ,

intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta (ultralenta)intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta (ultralenta) início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 4-6 h início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 4-6 h

Preparações Comerciais de Insulina IPreparações Comerciais de Insulina I

INSULINAS HUMANASPERFIL DE AÇÃO (horas)

Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima

Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6

Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8

NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14

Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20

Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24

Glargina 4 Não tem 24 24

INSULINAS ANIMAISPERFIL DE AÇÃO (horas)

Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima

Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10

NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24

Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24

Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36

* Adaptado de: Medical management of type 1 diabetes – 3rd edition - 1998 - American Diabetes Association

Análogos de insulina

Usos Terapêuticos da InsulinaUsos Terapêuticos da InsulinaUsos Terapêuticos da InsulinaUsos Terapêuticos da Insulina

Único uso terapêutico é no tratamento do DMÚnico uso terapêutico é no tratamento do DM diag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GHdiag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GH

O objetivo é o controle da glicemia e normalização O objetivo é o controle da glicemia e normalização do metabolismodo metabolismo a normalização é difícila normalização é difícil geralmente auto-administrada (existem também sistemas geralmente auto-administrada (existem também sistemas

mecânicos de administração)mecânicos de administração)

» regimes giram em torno da alimentação, exercícios, regimes giram em torno da alimentação, exercícios, dormir; “misto” mais comumdormir; “misto” mais comum

Único uso terapêutico é no tratamento do DMÚnico uso terapêutico é no tratamento do DM diag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GHdiag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GH

O objetivo é o controle da glicemia e normalização O objetivo é o controle da glicemia e normalização do metabolismodo metabolismo a normalização é difícila normalização é difícil geralmente auto-administrada (existem também sistemas geralmente auto-administrada (existem também sistemas

mecânicos de administração)mecânicos de administração)

» regimes giram em torno da alimentação, exercícios, regimes giram em torno da alimentação, exercícios, dormir; “misto” mais comumdormir; “misto” mais comum

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da InsulinaUso da Insulina

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da InsulinaUso da Insulina

Relacionados Principalmente com doses elevadas Relacionados Principalmente com doses elevadas problema mais grave: hipoglicemiaproblema mais grave: hipoglicemia diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas) diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas)

podem influenciar a sensibilidade à insulina exógenapodem influenciar a sensibilidade à insulina exógena pode resultar em comapode resultar em coma tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou

glucagon seguido de glicoseglucagon seguido de glicose distinção obrigatória entre as causas de comadistinção obrigatória entre as causas de coma

» Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico

Relacionados Principalmente com doses elevadas Relacionados Principalmente com doses elevadas problema mais grave: hipoglicemiaproblema mais grave: hipoglicemia diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas) diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas)

podem influenciar a sensibilidade à insulina exógenapodem influenciar a sensibilidade à insulina exógena pode resultar em comapode resultar em coma tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou

glucagon seguido de glicoseglucagon seguido de glicose distinção obrigatória entre as causas de comadistinção obrigatória entre as causas de coma

» Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da Insulina - 2Uso da Insulina - 2

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da Insulina - 2Uso da Insulina - 2

Reações alérgicas à insulina (raras); Reações alérgicas à insulina (raras); urticária, angioedema, anafilaxiaurticária, angioedema, anafilaxia

Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos locais de repetidas aplicações locais de repetidas aplicações

Resistência à insulinaResistência à insulina anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais, anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais,

irresponsividade tecidual devido ao excesso de insulinairresponsividade tecidual devido ao excesso de insulina

Reações alérgicas à insulina (raras); Reações alérgicas à insulina (raras); urticária, angioedema, anafilaxiaurticária, angioedema, anafilaxia

Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos locais de repetidas aplicações locais de repetidas aplicações

Resistência à insulinaResistência à insulina anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais, anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais,

irresponsividade tecidual devido ao excesso de insulinairresponsividade tecidual devido ao excesso de insulina

Interações Devido ao Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DMMetabolismo da Glicose e DM

Interações Devido ao Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DMMetabolismo da Glicose e DM

Interações hipoglicemiantesInterações hipoglicemiantes Álcool X insulina ou hipoglicemiantes oraisÁlcool X insulina ou hipoglicemiantes orais Salicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulinaSalicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulina

Interações hiperglicemiantesInterações hiperglicemiantes glicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinasglicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinas diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à

glicoseglicose

» sobretudo pelo efeito direto nas células betasobretudo pelo efeito direto nas células beta

Interações hipoglicemiantesInterações hipoglicemiantes Álcool X insulina ou hipoglicemiantes oraisÁlcool X insulina ou hipoglicemiantes orais Salicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulinaSalicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulina

Interações hiperglicemiantesInterações hiperglicemiantes glicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinasglicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinas diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à

glicoseglicose

» sobretudo pelo efeito direto nas células betasobretudo pelo efeito direto nas células beta

Interações Devido ao Metabolismo da Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DM - 2Glicose e DM - 2

Interações Devido ao Metabolismo da Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DM - 2Glicose e DM - 2

DiazóxidoDiazóxido Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)

» inibe a liberação da insulinainibe a liberação da insulina

» Estimula a liberação de catecolaminasEstimula a liberação de catecolaminas

» Aumenta a produção hepática da glicose Aumenta a produção hepática da glicose

Propranolol é contraindicado para diabéticos, Propranolol é contraindicado para diabéticos, exceto pós-IAMexceto pós-IAM Bloqueia os efeitos compensatórios da adrenalinaBloqueia os efeitos compensatórios da adrenalina

DiazóxidoDiazóxido Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)

» inibe a liberação da insulinainibe a liberação da insulina

» Estimula a liberação de catecolaminasEstimula a liberação de catecolaminas

» Aumenta a produção hepática da glicose Aumenta a produção hepática da glicose

Propranolol é contraindicado para diabéticos, Propranolol é contraindicado para diabéticos, exceto pós-IAMexceto pós-IAM Bloqueia os efeitos compensatórios da adrenalinaBloqueia os efeitos compensatórios da adrenalina

Biossíntese do GlucagonBiossíntese do GlucagonBiossíntese do GlucagonBiossíntese do Glucagon

Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivam-Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivam-se do mesmo precursor; preproglucagonse do mesmo precursor; preproglucagon

Proteases tecido-específicas determinam que Proteases tecido-específicas determinam que produto será produzido por qual célulaproduto será produzido por qual célula

Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)

Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivam-Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivam-se do mesmo precursor; preproglucagonse do mesmo precursor; preproglucagon

Proteases tecido-específicas determinam que Proteases tecido-específicas determinam que produto será produzido por qual célulaproduto será produzido por qual célula

Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)

Armazenamento e Secreção do Armazenamento e Secreção do GlucagonGlucagon

Armazenamento e Secreção do Armazenamento e Secreção do GlucagonGlucagon

Glucagon é armazenado em grânulos Glucagon é armazenado em grânulos secretórios das células Alfa pancreáticassecretórios das células Alfa pancreáticas

Glicose é o mediador mais importante da Glicose é o mediador mais importante da sua secreçãosua secreção glicose, somatostatina e AGL inibem sua glicose, somatostatina e AGL inibem sua

liberaçãoliberação aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas

Beta-2 e M2 estimulam sua liberaçãoBeta-2 e M2 estimulam sua liberação

Glucagon é armazenado em grânulos Glucagon é armazenado em grânulos secretórios das células Alfa pancreáticassecretórios das células Alfa pancreáticas

Glicose é o mediador mais importante da Glicose é o mediador mais importante da sua secreçãosua secreção glicose, somatostatina e AGL inibem sua glicose, somatostatina e AGL inibem sua

liberaçãoliberação aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas

Beta-2 e M2 estimulam sua liberaçãoBeta-2 e M2 estimulam sua liberação

Mecanismo de Ação do GlucagonMecanismo de Ação do GlucagonMecanismo de Ação do GlucagonMecanismo de Ação do Glucagon

Liga-se aos seus receptores na superfície Liga-se aos seus receptores na superfície celularcelular ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via

proteína-G estimulanteproteína-G estimulante AMPc induz expressão do gene PEPCKAMPc induz expressão do gene PEPCK

PK-A ativa a fosforilase e inativa a PK-A ativa a fosforilase e inativa a glicogênio sintetase hepáticaglicogênio sintetase hepática

Liga-se aos seus receptores na superfície Liga-se aos seus receptores na superfície celularcelular ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via

proteína-G estimulanteproteína-G estimulante AMPc induz expressão do gene PEPCKAMPc induz expressão do gene PEPCK

PK-A ativa a fosforilase e inativa a PK-A ativa a fosforilase e inativa a glicogênio sintetase hepáticaglicogênio sintetase hepática

Farmacocinética do GlucagonFarmacocinética do GlucagonFarmacocinética do GlucagonFarmacocinética do Glucagon

Administração parenteralAdministração parenteral

Meia-vida plasmática cerca de 9 minMeia-vida plasmática cerca de 9 min

Degradado pelo fígado, rins, plasmaDegradado pelo fígado, rins, plasma

Administração parenteralAdministração parenteral

Meia-vida plasmática cerca de 9 minMeia-vida plasmática cerca de 9 min

Degradado pelo fígado, rins, plasmaDegradado pelo fígado, rins, plasma

Farmacodinâmica do GlucagonFarmacodinâmica do GlucagonFarmacodinâmica do GlucagonFarmacodinâmica do Glucagon

Ações principaisAções principais estimula o metabolismo hepático dos carbohidratosestimula o metabolismo hepático dos carbohidratos

» Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese, Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese, reduz a síntese de glicogênioreduz a síntese de glicogênio

estimula a liberação da insulina (adrenalina com estimula a liberação da insulina (adrenalina com doses elevadas)doses elevadas)

estimulação cardíacaestimulação cardíaca

» aumenta a contratilidade, pouco efeito na aumenta a contratilidade, pouco efeito na frequênciafrequência

Ações principaisAções principais estimula o metabolismo hepático dos carbohidratosestimula o metabolismo hepático dos carbohidratos

» Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese, Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese, reduz a síntese de glicogênioreduz a síntese de glicogênio

estimula a liberação da insulina (adrenalina com estimula a liberação da insulina (adrenalina com doses elevadas)doses elevadas)

estimulação cardíacaestimulação cardíaca

» aumenta a contratilidade, pouco efeito na aumenta a contratilidade, pouco efeito na frequênciafrequência

Usos Terapêuticos do GlucagonUsos Terapêuticos do GlucagonUsos Terapêuticos do GlucagonUsos Terapêuticos do Glucagon

No tratamento da hipoglicemiaNo tratamento da hipoglicemia recomendado para pacientes comatosos, recomendado para pacientes comatosos,

preferencialmente Tipo-Ipreferencialmente Tipo-I sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à

depleção das reservas de glicogêniodepleção das reservas de glicogênio meia-vida curta facilita seu uso em condições de meia-vida curta facilita seu uso em condições de

hipoglicemia crônicahipoglicemia crônica

No tratamento da hipoglicemiaNo tratamento da hipoglicemia recomendado para pacientes comatosos, recomendado para pacientes comatosos,

preferencialmente Tipo-Ipreferencialmente Tipo-I sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à

depleção das reservas de glicogêniodepleção das reservas de glicogênio meia-vida curta facilita seu uso em condições de meia-vida curta facilita seu uso em condições de

hipoglicemia crônicahipoglicemia crônica

Usos Terapêuticos do Glucagon- 2Usos Terapêuticos do Glucagon- 2Usos Terapêuticos do Glucagon- 2Usos Terapêuticos do Glucagon- 2

Doenças CardiovascularesDoenças Cardiovasculares algumas vezes é usado para contrabalançar os algumas vezes é usado para contrabalançar os

efeitos metabólicos de altas doses de beta-efeitos metabólicos de altas doses de beta-bloqueadoresbloqueadores

DiagnósticoDiagnóstico doença de armazenamento do glicogênio; doença de armazenamento do glicogênio;

feocromocitoma, insulinomafeocromocitoma, insulinoma

Relaxamento GI em radiologiaRelaxamento GI em radiologia

Doenças CardiovascularesDoenças Cardiovasculares algumas vezes é usado para contrabalançar os algumas vezes é usado para contrabalançar os

efeitos metabólicos de altas doses de beta-efeitos metabólicos de altas doses de beta-bloqueadoresbloqueadores

DiagnósticoDiagnóstico doença de armazenamento do glicogênio; doença de armazenamento do glicogênio;

feocromocitoma, insulinomafeocromocitoma, insulinoma

Relaxamento GI em radiologiaRelaxamento GI em radiologia

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do GlucagonGlucagon

Efeitos Adversos e Toxicidade do Efeitos Adversos e Toxicidade do GlucagonGlucagon

Principalmente náusea e vômitoPrincipalmente náusea e vômito Pode ocorrer hipocalemiaPode ocorrer hipocalemia

Principalmente náusea e vômitoPrincipalmente náusea e vômito Pode ocorrer hipocalemiaPode ocorrer hipocalemia

PramlintidaPramlintida

Pramlintida (Symlin); análogo sintético da Pramlintida (Symlin); análogo sintético da amylina amylina Mecanismo de Ação:Mecanismo de Ação: - inibe a secreção do glucagon- inibe a secreção do glucagon - retarda o esvaziamento gástrico- retarda o esvaziamento gástrico - promove a saciedade e a perda de pesopromove a saciedade e a perda de pesoPros: reduz a GPP, reduz a A1c 0.5 % e Pros: reduz a GPP, reduz a A1c 0.5 % e promove perda de pesopromove perda de pesoConts: intolerância GI, hipoglicemia, mais uma Conts: intolerância GI, hipoglicemia, mais uma injeção e custoinjeção e custo

Insulinas 2009

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