Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS BÁRBARA LOPES BORGES BRUNA DE MELO HELENA MARIANA PINHEIRO HERNANDES MILENA MARCHESANI DE SOUZA INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X CONTRACEPTIVOS ORAIS FERNANDÓPOLIS-SP 2011

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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS

BÁRBARA LOPES BORGES BRUNA DE MELO HELENA

MARIANA PINHEIRO HERNANDES MILENA MARCHESANI DE SOUZA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X

CONTRACEPTIVOS ORAIS

FERNANDÓPOLIS-SP 2011

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BÁRBARA LOPES BORGES

BRUNA DE MELO HELENA

MARIANA PINHEIRO HERNANDES

MILENA MARCHESANI DE SOUZA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X

CONTRACEPTIVOS ORAIS

Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira

FERNANDÓPOLIS-SP

2011

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BÁRBARA LOPES BORGES

BRUNA DE MELO HELENA

MARIANA PINHEIRO HERNANDES

MILENA MARCHESANI DE SOUZA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X

CONTRACEPTIVOS ORAIS

Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovada em 11 de Novembro de 2011.

Examinadores Assinatura Conceito

Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira

Prof. MCs. Reges Evandro Teruel Barreto

Prof. MCs. Roney Eduardo Zaparoli

Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira Presidente da Banca Examinadora

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Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, por ter-nos concedido vida e inteligência para que pudéssemos realizar este trabalho de conclusão de curso, aos nossos pais que nos encorajaram a seguir firmes nesta jornada e contribuíram de certa forma para que este trabalho fosse uma realidade e aos nossos amigos que nos apoiaram.

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AGRADECIMENTOS

Somos gratas primeiramente ao Senhor Deus que nos proporcionou

perseverança quando pensávamos em desistir, alegria quando nossos olhos

queriam chorar e disposição quando nossos músculos insistiam em fadigar.

Obrigado Senhor!

Agradecemos também aos nossos queridos e preciosos pais, os quais são os

responsáveis por estarmos nos graduando. Pois foram eles os grandes mestres de

nossa jornada, proferindo sempre as mais sábias palavras em todos os momentos, a

fins de nos proporcionar força para continuar nossa caminhada em direção ao

sucesso.

Aos nossos irmãos, que mesmo distantes se esforçaram em nos encorajar a

seguir em frente em mais essa etapa de nossas vidas.

Aos nossos noivos e namorados que foram demasiadamente compreensivos,

mostrando-se pacientes quando estávamos sobrecarregadas, amorosos ao nos ver

enraivecidas e consoladores quando pensávamos perder as forças.

E agradecemos aqui também aos professores que nos transmitiram todo seu

conhecimento de forma a alicerçar nossa futura carreira profissional. Em especial

aos mestres componentes da banca examinadora, Roney Eduardo Zaparoli e Reges

Evandro Teruel Barreto, que disponibilizaram parte de seu tempo para nos avaliar.

E com muito carinho, agradecemos à professora Vanessa Maira Rizzato

Silveira, que não mediu esforços para nos auxiliar neste trabalho de conclusão de

curso. Somos gratas a ti professora!

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Ser farmacêutico é mais do que possuir técnica de alto nível, é lidar com o ser humano que precisa de cuidado e atenção. É estar disposto a ouvi-lo e ouvindo-o, nada menosprezar. É respeitá-lo em suas queixas, clarear suas incertezas e perceber suas angústias. É colocar, na fórmula que prepara e no trabalho que realiza, o saber aprendido ou descoberto na experiência de cada dia. É estar a serviço da arte de curar os males do corpo. Se, além disso, usar sua percepção, sensibilidade e discernimento, terá sabedoria para aliviar as dores da alma.

Autor Desconhecido

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RESUMO

Os antibióticos e os contraceptivos orais estão entre os medicamentos mais utilizados pela população mundial devido ao seu baixo custo, seu alto índice de prescrição e a facilidade de obtenção. Porém o uso concomitante destes fármacos pode vir a acarretar efeitos indesejáveis no organismo de algumas usuárias. Tal informação raramente é disponibilizada à população pelos profissionais da saúde. Deste modo, o presente trabalho visou estabelecer um nível de conhecimento acerca desta interação. Para tanto, 100 acadêmicas foram entrevistadas por meio de um questionário. Dentre elas, 71% estavam na faixa etária de 17 a 21 anos e 26% das entrevistadas cursavam Estética. Um total de 76% alegaram ter conhecimento da interação, deste total, apenas 8% relataram que a informação foi transmitida em um balcão de farmácia, porém 82% não tinham conhecimento de possível agravamento de patologias uterinas já existentes (nas quais o contraceptivo oral está sendo usado para tratá-las) ao associar os dois medicamentos. E como indício da existência da possível interação, obtivemos em nossa pesquisa 10% de alunas que alegaram sentir os efeitos inerentes ao uso concomitante das duas classes terapêuticas estudadas. Apesar de o risco ser real, nossos resultados expressaram que os profissionais prescritores não costumam informar suas pacientes acerca dos perigos do sinergismo entre os fármacos (antibióticos e contraceptivos orais), pois 73% relataram, em nosso questionário, não serem informadas quanto a interação no momento da consulta e 61% alegaram não se auto-medicar com o antibiótico durante seu tratamento com o contraceptivo oral. Das alunas abordadas 62% não conhecem mulheres que engravidaram devido à associação dos medicamentos em questão. Palavras Chaves: Antibióticos. Contraceptivos Orais. Interação Medicamentosa.

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ABSTRACT

Antibiotics and oral contraceptives are among the drugs most used by the population due to its low cost, their high rate of prescription and easily obtained. But the use of these agents might cause undesirable effects on the body in some users. Such information is rarely available to the population by health professionals. Thus, this study aimed to establish a level of knowledge about this interaction. To this end, 100 students were interviewed using a questionnaire. Among them, 71% were aged 17 to 21 years and 26% of respondents attending Aesthetics. A total of 76% claimed to have knowledge of the interaction of this total, only 8% reported that the information was transmitted to a pharmacy counter, but 82% had no knowledge of possible aggravation of existing uterine pathologies (in which the oral contraceptive is being used to treat them) by combining the two drugs. And as evidence of the existence of possible interaction, we obtained in our study 10% of students who claimed to feel the effects inherent to the concomitant use of two therapeutic classes studied. Although the risk is real, our results expressed that prescribers do not usually inform their patients about the dangers of synergism between the drugs (antibiotics and oral contraceptives), 73% as reported in our questionnaire, were not informed about the interaction in time of consultation and 61% claimed not to self-medicate with antibiotics during treatment with contraceptive pills. Covered 62% of the students do not know women who became pregnant due to association of the drugs in question. Key-words: Antibiotics. Oral Contraceptives. Drug Interactions.

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LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 –

Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação com Antibióticos.

26

Figura 2 – Faixa Etária. 30

Figura 3 – Cursos. 30

Figura 4 – Conhecimento da Interação. 31

Figura 5 – Origem da Informação. 31

Figura 6 – Sensibilidade quanto aos efeitos da Associação dos Medicamentos. 32

Figura 7 – Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cujo sinergismo foi relatados pelas Acadêmicas. 32

Figura 8 –

Ao iniciar o tratamento com Antibiótico, o prescritor lhe perguntou se você fazia uso de Contraceptivo Oral? 33

Figura 9 – Informação do prescritor quanto a possível interação 33

Figura 10 – Incidência de automedicação de Antibióticos durante o tratamento com Contraceptivo Oral 34

Figura 11 – Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação de ambos 34

Figura 12 – Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao uso concomitante dos medicamentos em questão 35

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SUMÁRIO

INTRODUÇÃO........................................................................................................

12

1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO........................................................................

14

1.1 ANTIBIÓTICOS................................................................................................. 14

1.1.1 Classificação................................................................................................ 14

1.1.2 Resistência Bacteriana................................................................................ 18

1.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS............................................................................ 19

1.2.1 Contraceptivos a Base de Estrogênio....................................................... 19

1.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação....................................................... 19

1.2.2 Contraceptivos a Base de Progesterona................................................... 20

1.2.2.1 Progesterona e seu Mecanismo de Ação................................................... 21

1.2.3 Contraceptivos Combinados de Estrógeno e Progesterona................... 21

1.2.4 Classificação dos Contraceptivos Orais................................................... 22

1.2.4.1 Pílulas Combinadas.................................................................................... 22

1.2.4.2 Pílulas Simples........................................................................................... 23

1.3 INTEREÇÃO MEDICAMENTOSA.................................................................... 24

1.3.1 Classificação................................................................................................ 24

1.3.2 Susceptibilidade à Interação...................................................................... 25

1.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais............................. 25

1.3.3.1 Resumo das Atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos Orais... 26

2 OBJETIVO...........................................................................................................

28

3 MÉTODOS..................................................................................................

29

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4 RESULTADOS E DISCUSSÕES........................................................................

30

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS.................................................................................

36

REFERÊNCIAS......................................................................................................

38

ANEXO A - Bula Belara........................................................................................

41

ANEXO B – Bula Diclin.........................................................................................

60

ANEXO C – Bula Tâmisa 30.................................................................................

64

ANEXO D – Bula Yasmim.....................................................................................

67

APÊNDICE..............................................................................................................

71

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INTRODUÇÃO

As interações resultantes da associação de medicamentos estão, sem

dúvidas, entre as questões atuais mais complexas e de grande importância para os

profissionais da saúde (SUCAR, 2007).

Cerca de 100 milhões de mulheres em todo o mundo utilizam contraceptivos

orais, mais conhecidos como pílulas anticoncepcionais (SANTOS et al, 2006).

Além do esquecimento de tomar o comprimido, outros fatores estão

associados à perda da eficácia desse método contraceptivo, como vômitos, diarréia

e uso concomitante (interação medicamentosa) de outros medicamentos (CORREA;

ANDRADE; RANALI, 1998).

Segundo os autores citados acima, se tomada junto com antibióticos (também

chamados de antimicrobianos), a pílula pode não fazer efeito, deixando as mulheres

desprotegidas contra uma gravidez indesejada. Esta constatação foi feita pela

primeira vez em 1971. Pesquisadores notaram uma maior incidência de

sangramento entre as menstruações em mulheres que usavam contraceptivos orais

e, ao mesmo tempo, tomavam um antibiótico – a rifampicina – para tratamento da

tuberculose. Este sangramento, caso nunca tenha ocorrido antes, pode ser

considerado um sinal clínico de que o método anticoncepcional perdeu sua eficácia.

Alguns anos depois, um estudo mostrou que, de 88 mulheres que tomavam,

simultaneamente, pílula e rifampicina, 62 tiveram distúrbios do ciclo menstrual e

cinco engravidaram. Esse resultado é preocupante, considerando-se que o esperado

é a pílula anticoncepcional falhar em apenas 1% das vezes.

Ainda seguindo o pensamento dos mesmos autores, existem dados

conflitantes na literatura e ainda não há um consenso definitivo para o processo.

Uma linha de pesquisadores defende que a interação entre a pílula e o antibiótico

não ocorre em todas as mulheres, mas apenas nas mais suscetíveis. Porém, até o

momento, não há meios para identificar as mulheres mais suscetíveis a essa

interação medicamentosa.

Observando tamanha complexidade, porém pouca divulgação do assunto

(interação medicamentosa dos fármacos em questão) e a importância de se

pesquisar a respeito, foi o que motivou a investigar o grau de informação de alunas

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da faculdade (Fundação Educacional de Fernandópolis) sobre essa possível

interação em suas vidas.

Para tanto, a metodologia que utilizamos foi o método indutivo quantitativo, de

modo a realizar uma pesquisa de campo mediada por um questionário a ser

respondido de forma aleatória em diferentes cursos, tanto da área de saúde como

de outras áreas, por 100 mulheres em fase acadêmica (estudantes da Fundação

Educacional de Fernandópolis).

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1. DESENVOLVIMENTO TEÓRICO

1.1 ANTIBIÓTICOS

Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir o

crescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias. Podem ser classificados

como bactericidas, quando causam a morte, ou bacteriostáticos, quando promovem

a inibição do crescimento bacteriano (BRASIL, 2011).

Define-se antibiótico como a substância química produzida por

microrganismos, em geral cogumelos e bactérias, com a capacidade de

inibir a reprodução ou destruir outros microrganismos, em geral bactérias.

Em definição mais ampla, o antibiótico é substância biossintetizada por um

ser vivo que pode ser cogumelo, bactérias, plantas e organismos

superiores, com a capacidade de inibir microrganismos e/ou bloquear

crescimento e replicação celulares, em concentrações relativamente

pequenas (SILVA, 2006).

Para se tratar uma infecção bacteriana, há necessidade de determinados

princípios na escolha dos antibióticos; em geral, duas necessidades importantes são

a identificação do organismo infectante (quando possível) e a determinação de sua

sensibilidade aos agentes antibacterianos. Também se deve levar em consideração

alguns aspectos do hospedeiro, como a exposição prévia a antibióticos, a idade, as

funções hepática e renal, o local da infecção, a administração concomitante de

outras drogas que possam interagir com o antibiótico e o fato de a paciente estar

grávida ou de tratar-se de um paciente com o sistema imunológico comprometido

(RANG et al, 2007).

1.1.1 Classificação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras, considerando seu

espectro de ação, o tipo de atividade antimicrobiana, o grupo químico ao qual

pertencem, mecanismo de ação, fontes de origem e organelas celulares atingidas

(SILVA, 2006).

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Segundo o autor citado acima, destacaremos quatro formas de classificação:

• Estrutura Química:

o Sulfonamidas: Sulfadiazina, Sulfonas, Dapsona, Ácido p-

aminossalicílico.

o Diaminopirimidinas: Trimetoprima, Pirimetamina.

o Quinolonas: Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ciprofloxacina.

o Beta Lactâmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos,

Carbapenens.

o Tetraciclinas: Oxitetraciclina, Doxiciclina.

o Derivado Nitrobenzênico: Cloranfenicol.

o Aminoglicosídeos: Estreptomicina, Gentamicina, Neomicina.

o Macrolídeos: Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina.

o Polipeptídeos: Polimixina, Colistina, Bacitracina, Tirotricina.

o Glicopeptídeos: Vancomicina, Tecoplanina.

o Oxozolidona: Linezolida.

o Nitrofurânicos: Nitrofurantoína, Furazolidona.

o Nitroimidazóis: Metronidazol, Tinidazol.

o Derivados do Ácido Nicotínico: Isoniazida, Pirazinamida,

Etionamida.

o Poliênicos: Nistatina, Anfotericina B.

o Derivados Azólicos: Miconazol, Clotrimazol, Cetoconazol,

Fluconazol.

o Outros: Rifamicina, Lincomicina, Espectinomicina, Ciclosserina,

Viomicina, Etambutol.

• Mecanismo de Ação:

o Inibem síntese da parede celular bacteriana: Penicilinas,

Cefalosporina, Ciclosserina, Vancomicina, Bacitracina. Estes

antibióticos possuem um anel beta lactâmico (um anel ativo) em

sua estrutura química, que interfere com a síntese do

peptideoglicano da parede celular bacteriana. Após a sua

fixação em sítios de ligação na bactéria, os antibióticos beta

lactâmicos inibem a enzima de transpeptidação que forma

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ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço

do peptideoglicano. O evento bactericida consiste na ativação do

sistema autolítico na parede celular, levando à lise da bactéria

(SILVEIRA et al, 2006).

o Provocam vazamento através da membranas celulares:

Polipeptídeos (Polimixina, Colistina, Bacitrina), Poliênicos

(Anfoterina B, Nistatina). Interagem com a molécula de

polissacarídeos da membrana externa das bactérias Gram-

negativas, retirando cálcio e magnésio (estabilizam a molécula

de polissacarídeos). Tal processo independe da entrada do

antimicrobiano na célula da bactéria resultando num aumento da

permeabilidade da membrana celular com rápida perda do

conteúdo celular e morte bacteriana (BRASIL, 2007).

o Inibem síntese protéica: Tetraciclinas, Cloranfenicol,

Eritromicina, Clindamicina, Linezolida. Tais medicamentos

entram na célula bacteriana por difusão, em um processo

dependente de gasto energético, ligam-se à porção 30S do

ribossomo reversivelmente, bloqueando assim a ligação do RNA

transportador e impedindo síntese protéica (BRASIL, 2007).

o Provocam leitura equivocada do RNAm e afetam a

permeabilidade: Aminoglicosidios. Os aminoglicosídios também

se ligam à fração 30S dos ribossomos ocasionando a inibição da

síntese protéica ou uma síntese defeituosa. Para atuar, este

fármaco liga-se primeiramente à superfície bacteriana, alterando

sua permeabilidade e só então é transportado através da parede

por um processo dependente de energia oxidativa (BRASIL,

2007).

o Inibem a DNA girase: Fluoroquinolonas. Inibem a atividade da

enzima DNA girase ou topoisomerase II (essenciais à

sobrevivência bacteriana). Esta enzima torna a molécula de

DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir esta enzima, a

molécula de DNA passa a ocupar um espaço grande no interior

da bactéria e suas extremidades livres determinam uma síntese

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descontrolada de RNAm e de proteínas, ocasionando a morte

bacteriana (BRASIL, 2007).

o Interferem com a função do DNA: Rifamicina, Metronidazol.

Atuam inibindo a RNA-polimerase DNA-dependente de

micobactérias e de outros microrganismos, através da formação

de um complexo fármaco-enzima estável, resultando em

supressão do início da formação da cadeia na síntese de RNA

(GOODMAN; GILMAN, 2004).

o Interferem com o metabolismo intermediário: Sulfonamidas,

Sulfonas, PAS, Trimetoprima, Etambutol. Têm efeito

bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico por

mecanismo competitivo. Sendo as bactérias dependentes da

produção endógena deste ácido ao contrário dos seres

humanos. O sulfametoxazol é comumente associado com o

trimetoprim. O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam

em passos diferentes da síntese de ácido fólico. O

sulfametoxazol inibe uma etapa intermediária da reação

enquanto que o trimetoprim inibe a formação do metabólito ativo

do ácido fólico no final do processo (BRASIL, 2007).

• Espectro de Atividade:

o Espectro Estreito: Peniclina G, Estreptomicina, Eritromicina.

o Largo Espectro: Tetraciclina, Cloranfenicol, Penicilinas de largo

espectro, Fluoroquinolonas, Aminoglicosídeos, Cefalosporinas de

2ª, 3ª e 4ª gerações.

• Tipo de Ação:

o Primariamente bacteriostático: Sulfonamidas, Tetraciclinas,

Cloranfenicol, Eritromicina, Etambutol.

o Primariamente bactericida: Penicilinas, Aminoglicosídeos,

Rifamicina, Polipeptídeos, Cotrimoxazol, Cefalosporinas,

Ciprofloxacino.

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Dependendo da concentração os antibióticos bacteriostáticos podem se tornar

bactericidas (isso ocorre em elevadas concentrações).

1.1.2 Resistência Bacteriana

O fenômeno de resistência bacteriana a agentes antimicrobianos impõe

limitações às terapêuticas atuais para o tratamento de infecções bacterianas, sendo

assim uma ameaça para a saúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamente

por transferência genética, atingindo algumas das principais bactérias (SILVEIRA et

al, 2006).

As bactérias possuem alta capacidade de adaptação a condições adversas.

Tal capacidade é adquirida por mutações e troca de material genético entre

linhagens de mesma espécie ou de espécies diferentes. Para adquirir resistência, a

bactéria deve então, alterar seu DNA. Isto pode ocorre por indução de mutação no

DNA nativo e também por introdução de um DNA estranho (genes transferidos entre

bactérias de mesma espécie ou não, transferindo-os posteriormente para seus

descendentes (gerando uma espécie de bactérias resistentes) (BRASIL, 2011).

Segundo a classificação do autor acima, os mecanismos de resistência são

divididos em:

1. Alteração de permeabilidade de membrana (resistência de Gram-

negativos às penicilinas);

2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano (as bactérias modificam

seu sítio-alvo onde os antimicrobianos se ligam, deixando-os inúteis);

3. Bombas de efluxo (abertura de um canal que expele o antibiótico logo

após sua entrada na célula bacteriana);

4. Mecanismo enzimático (as enzimas beta-lactamases hidrolisam a

ligação amida do anel beta lactâmico do antimicrobiano).

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1.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS

A anticoncepção é um processo que permite uma vida sexual saudável, sem

o risco de uma gravidez não planejada. Os contraceptivos orais são compostos

químicos, contendo estrogênio e/ou progesterona (BRASIL, 2002).

Os anticoncepcionais hormonais orais, também chamados de pílulas

anticoncepcionais são esteróides utilizados isoladamente ou em associação

com a finalidade básica de impedir a concepção (OLIVEIRA; LEMGRUBER,

2000).

1.2.1 Contraceptivos a base de Estrogênio

Os contraceptivos orais a base de estrogênio são capazes de bloquear a

ovulação, inibindo a liberação dos hormônios FSH (Hormônio Folículo Estimulante) e

LH (Hormônio Luteinizante). Sendo o LH uma proteína reguladora da secreção da

progesterona controlando a ovulação e a iniciação do corpo lúteo e o FSH é

responsável pela maturação final do ovo possibilitando um suporte nos estágios

iniciais da gravidez (SOUZA et al, 2005).

1.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação

O estrogênio é, na realidade, um conjunto de hormônios, chamados estradiol,

estriol e estrona, sendo o mais importante deles o estradiol. Entretanto, possui

funções similares, apesar de suas estruturas químicas serem muito diferentes

(SILVA, 2006).

O estrogênio tem a função de aumentar o número de células de várias partes

do nosso corpo, como as células musculares lisas do útero que se proliferam

fazendo com que o órgão feminino, após a puberdade, fique de duas a três vezes

maiores que o da criança. Este hormônio também é responsável pelo aumento da

vagina, desenvolvimento dos lábios e dos pelos pubianos, alargamento pélvico,

conversão do canal pélvico para a forma ovóide, crescimento das mamas,

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proliferação dos elementos glandulares das mamas e, deposição de tecidos

adiposos em áreas características femininas, como as coxas e os quadris e a falta

dele causa diminuição do brilho da pele, redistribuição da gordura corporal para

partes caracteristicamente mais masculinas (no caso a barriga), secura vaginal que

acaba pro afetar as relações sexuais tornando-as dolorosas. Resumindo, ele atribui

características femininas às mulheres, segundo o autor do parágrafo acima.

De acordo com SILVA (2006), na puberdade, o estrogênio aumenta o

crescimento de todos os ossos longos do corpo, porém faz com que as partes em

crescimento desses ossos se esgotem em poucos anos, de modo que o crescimento

cessa. Como resultado, a pessoa do sexo feminino cresce muito rapidamente nos

primeiros anos após a puberdade, mas logo para de crescer por completo.

Os estrogênios, apesar de sua diversidade de estrutura química, mantém em

comum o fato de interagirem com os receptores que se encontram situados no

citossol das células-alvo, assim, propiciam modificações genitais e extragenitais.

Deste modo, tanto o estradiol como qualquer outro estrogênio têm a capacidade de

se ligar ao mesmo receptor, proteína essa que, após sua interação como composto

estrogênio, é transportado até o núcleo celular, onde é reconhecido e fixado ao DNA

da cromatina nuclear e gera sua mensagem, que é transmitida por um RNA

mensageiro até os ribossomos do citoplasma encarregados da síntese protéica.

Após a conclusão da interação com o DNA, bem como a ativação do RNA

polimerase, o complexo estrogênio-receptor se dissocia e o receptor retorna ao

citoplasma, onde adquiri a capacidade de se ligar a novas moléculas de estrogênio

(SILVA, 2006).

1.2.2 Contraceptivos a base de Progesterona

Os contraceptivos orais a base de progesterona atuam acentuando a

viscosidade do fluído cervical, provocando uma alteração no revestimento

endometrial impedindo a implantação do ovo (SOUZA et al, 2005).

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1.2.2.1 Progesterona e Seu Mecanismo de Ação

A progesterona é um hormônio produzido durante a puberdade pelo corpo

lúteo e pela placenta durante a gravidez. Sendo ela o segundo hormônio feminino e

é produzido principalmente no ovário. No processo da ovulação, o óvulo se encontra

dentro de uma pequena esfera de líquido chamada folículo. Este folículo produz

estrogênio e após a liberação do óvulo este folículo se transforma em corpo amarelo

(lúteo) começando a produzir a progesterona. Esta prepara a mulher para a

amamentação e o aleitamento, aumentando o tamanho do endométrio uterino e das

mamas tornando-as intensamente secretoras. Por fim, a progesterona inibe a

contração do útero, e impede esse útero de expulsar um óvulo fertilizado que está

tentando se implantar ou um feto em desenvolvimento (GUYTON, 1988).

Muitas mulheres inférteis, com falhas de implantação e com aborto recorrente

apresentam baixos níveis de progesterona no sangue, sendo a elas indicada

suplementação de progesterona sintética na fase inicial da gravidez (SILVA, 2006).

Seguindo os estudos do mesmo autor acima, a progesterona liga-se a uma

proteína específica e transportada para a célula, onde é transferida ao receptor

específico localizado no citossol, chegando ao retículo endoplasmático rugoso,

onde, provavelmente é transformado em delta-5-pregnenolona. Este derivado, bem

mais ativo que a progesterona, atua sobre os ribossomos promovendo, através de

reações enzimáticas a síntese de uma proteína específica denominada avidina que

é responsável pela ação da progesterona.

1.2.3 Contraceptivos Combinados Estrógenos e Progesterona

Os contraceptivos orais, tradicionalmente formados por uma associação dos

hormônios estrogênio e progesterona, atuam inibindo a ovulação, atrofiando o

revestimento do útero e dificultando a passagem dos espermatozóides devido ao

aumento da viscosidade do muco cervical. Para minimizar os riscos cardiovasculares

e outros efeitos colaterais associados às pílulas, as dosagens hormonais desses

remédios foram reduzidas (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).

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As combinações de estrogênios e progestinas exercem seu efeito

contraceptivo em grande parte através da inibição seletiva da função

hipofisária, resultando em inibição da ovulação. Os agentes combinados

também produzem alteração do muco cervical, do endométrio uterino e da

motilidade e secreção das trompas uterinas, diminuindo assim, a

probabilidade de concepção e implantação (KATZUNG, 2003. p. 601).

Além do efeito contraceptivo, os contraceptivos orais que são constituídos de

estrogênio também são administrados em situações como: correção de hipoplasia

uterina e dismenorréia; esterilidade; hemorragia disfuncional e ameaça de aborto. Já

os contraceptivos orais constituídos de progesterona são indicados para tratar:

tensão pré-menstrual, tensão menstrual, endometriose, puberdade precoce

verdadeira, acne e também é usado para controlar o ciclo menstrual (SOUZA, et. al.,

2005).

1.2.4 Classificação dos Anticoncepcionais Orais

Os contraceptivos orais são classificados em: pílulas combinadas e pílulas

simples.

1.2.4.1 Pílulas Combinadas

• Monofásico: comprimidos compostos por dois hormônios (estrogênio e

progesterona), cuja cartela possui 21 ou 22 comprimidos com concentrações

hormonais iguais. Podendo ter sete comprimidos sem hormônios (placebo)

(CORLETA, 2011)

- Etinilestradiol - Mestranol - Norgestrel - Norgestimato - Noretindrona

Page 23: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

23

• Bifásico: contêm dois tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios,

mas em concentrações que variam de acordo com o período do ciclo

(CORLETA, 2011).

- Etinilestradiol + Noretindrona

• Trifásico: contêm três tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios

que variam sua concentração de acordo com o período do ciclo (CORLETA,

2011)

- Etinilestradiol + 1-Norgestrel - Etinilnogestimato + estradiol

1.2.4.2 Pílulas Simples

• Pílula de Progestina: são pílulas que contém somente progestogênios,

conhecidas como minipílulas. Sua dosagem hormonal é muito baixa (menor

que a concentração usada em contraceptivos orais combinados).

Recomendada para lactantes (CORLETA, 2011)

- Noretindrona - Norgestrel / D, L-norgestrel

• Pílulas pós-coito: são contraceptivos orais de emergência, que agem

impedindo a união do óvulo com o espermatozóide ou retardando a ovulação

(CORLETA, 2011).

- Estrogênio Conjugado - Etinilestradiol - Norgestrel - Dietilestilbestrol

Page 24: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

24

1.3 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Interações medicamentosas é o acontecimento clínico em que os efeitos de

um fármaco são alterados quando associados a outro fármaco, alimento, bebida ou

algum agente químico ambiental (HOEFLER, 2009).

Podemos definir as interações medicamentosas como um fenômeno que se

expressa no interior do organismo, quando os medicamentos administrados

ao paciente passam a exercer influências entre si, e que poderá conduzir a

uma consequência clínica de abolição ou potencialização dos seus efeitos

terapêuticos, mas que também poderá conduzir com mais frequência a

efeitos indesejáveis de pequena, média e de elevada gravidade, e, em

alguns casos, podendo até conduzir ao óbito (SUCAR, 2007. p. 37).

1.3.1 Classificação

Segundo OGA e BASILE (1994), as interações medicamentosas são

classificadas em:

o Interações Físico-Químicas

As interações físico-químicas de medicamentos, que seus efeitos podem ser

chamados de incompatibilidade medicamentosa e nota-se antes da administração;

um exemplo é o surgimento de uma coloração estranha, precipitação ou turvação de

uma solução, ao se interagir com outra solução na seringa de injeção.

o Interações Farmacocinéticas

São interações que ocorrem quando um dos agentes pode modificar a

absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro agente administrado

concomitantemente. Podendo ocorrer alteração farmacocinética de ambos.

o Interações Farmacodinâmicas

Essas interações ocorrem quando os efeitos finais são resultados das ações

farmacodinâmicas específicas dos agentes concorrentes. Quando o efeito de ambos

Page 25: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

25

é semelhante o resultado é a simples adição (potencialização). Já quando os efeitos

são opostos, observa-se o antagonismo.

1.3.2 Susceptibilidade à Interação

Contraceptivos orais possuem, como todo medicamento, efeitos colaterais e

entre os mais graves está o tromboembolismo. Por este motivo, as concentrações de

hormônios, especificamente o estrogênio, foram diminuídas de modo que está

presente no medicamento a concentração mínima para obter o efeito desejado.

Através desta análise, tornou-se evidente que, mesmo sem qualquer interação

medicamentosa significativa, há uma variação enorme nas concentrações

plasmáticas de hormônio ativo entre as mulheres e sendo provável que as mulheres

que têm as menores concentrações de estrogênio são mais susceptíveis a sofrerem

alterações com outras drogas (inclusive com antibióticos). (ELIOT; SCOTT, 2002)

1.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais

Os contraceptivos orais mais modernos vêm tendo a concentração de seus

ativos diminuída a fim de minimizar seus efeitos adversos.

Sob circunstâncias normais, estas concentrações mais baixas são bastante

efetivas. Porém, na presença de antibióticos, os níveis hormonais, já reduzidos,

podem cair ainda mais, comprometendo a eficácia dos contraceptivos orais. Os

hormônios da pílula são absorvidos pelo trato gastrintestinal, caem na corrente

sangüínea e vão parar no fígado, onde 50% do estrogênio são transformados em

outros compostos sem atividade anticoncepcional (CORREA; ANDRADE; RANALI,

1998).

Esses compostos se misturam à bile e, portanto, são lançados novamente no

trato gastrintestinal. Uma parte deles é eliminada nas fezes e a outra sofre a ação de

enzimas produzidas pelas bactérias que vivem no intestino. O produto dessa reação

enzimática é o estrogênio ativo, que pode então ser reabsorvido, aumentando o

nível do hormônio circulante no sangue e garantindo o efeito contraceptivo. Os

antibióticos destroem as bactérias intestinais e, conseqüentemente, não mais

Page 26: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

26

ocorrem aquelas reações enzimáticas que liberam estrogênio ativo, cujo nível

diminui no sangue (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).

Essa seria uma explicação para o fracasso dos contraceptivos orais quando

tomados junto com antibióticos. No entanto, isso não explica porque as pílulas que

contêm apenas progesterona perdem sua eficácia quando usadas simultaneamente

com antibióticos. A aceleração do metabolismo hepático é outro mecanismo pelo

qual os antibióticos podem reduzir as concentrações hormonais e, portanto, levar ao

fracasso das pílulas anticoncepcionais (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).

Outro mecanismo pelo qual os antibióticos podem reduzir a eficácia dos

contraceptivos é pela indução das enzimas microssomais citocromo P-450 no

fígado. Tais enzimas aceleram o metabolismo dos contraceptivos orais. Deste modo,

a reciclagem diminuída de estrogênio, juntamente com o metabolismo hepático

aumentado favorece a queda das concentrações hormonais (CORREA; ANDRADE;

RANALI, 1998).

Figura 1: Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação com Antibióticos. Fonte: CORRÊA; ANDRADE; RANALI, 1998).

1.3.3.1 Resumo das atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos orais

§ Rifampicina: Indução do sistema microssomal hepático, intensificando o

metabolismo dos CO. Há relatos que descrevem a continuidade da ovulação,

sangramentos e falha na contracepção em pacientes que usavam

concomitantemente Rifampicina (antituberculose) e CO. A biodisponibilidade

do etinilestradiol diminuiu 62,5% em doze mulheres que fizeram o uso

Page 27: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

27

concomitante de ambos os medicamentos (BACHMANN, et al, 2006).

Durante a década de 70, começaram a surgir alguns relatos de interações

medicamentosas entre a Rifampicina e os CO.

Este foi o primeiro antibiótico implicado na redução da eficácia contraceptiva.

Reimers e Jezek informaram que 38 de 51 mulheres (75%) que fizeram uso

concomitante dos medicamentos, apresentaram sangramento, um indicador

da ovulação. Dois anos depois, foram relatados mais 88 casos de mulheres

que associaram o CO e a Rifampicina concomitantemente. Dentre elas, 66

apresentaram e 5 ficaram grávidas. Não surpreendentemente, mais de três

quartos de todos os contraceptivos orais interagem com a Rifampicina.

Estudos clínicos relatam claramente que Rifampicina reduz significativamente

os níveis de estrogênio e progestina. Pois a Rifampicina é um potente indutor

do fígado e do sistema citocromo P450, resultando no aumento do

metabolismo dos CO e conseqüente redução de seus níveis sanguíneos

diminuindo assim sua eficácia contraceptiva (BOLT, 1994).

• Penicilinas (V, G, ampicilina, amoxicilina): alteração da flora intestinal,

diminuindo a recirculação êntero-hepático dos estrogênios.

Em 1975, um pesquisador, Dossetor, evidenciou três pacientes (usuárias de

CO) que engravidaram durante o tratamento com ampicilina.

Foi relatado ao Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido

aproximadamente 32 casos de falha do método contraceptivo em mulheres

que administraram simultaneamente com as Penicilinas (DRUG

INTERACTIONS..., 1980).

• Tetraciclinas: indução das enzimas do sistema microssomal hepático e

alteração da flora intestinal bacteriana.

No Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido também foi

relatado o caso de uma estudante de 20 anos, cuja administração do CO era

correta, que engravidou após um tratamento de 5 dias com Tetraciclina.

(DRUG INTERACTIONS..., 1980)

Page 28: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

28

2 OBJETIVO

Apesar da prática comum em se associar concomitantemente

anticoncepcionais orais e antibióticos, a maior parte da população feminina não têm

conhecimento acerca de tal interação. A realização deste trabalho tem como

principal objetivo estabelecer o grau de conhecimento das acadêmicas da Fundação

Educacional de Fernandópolis (FEF) a respeito da diminuição do efeito dos

contraceptivos orais quando associados aos antibióticos e pesquisar possíveis

interações entre estes fármacos não evidenciados em estudos científicos.

Page 29: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

29

3 MÉTODOS

Este trabalho foi embasado em um teste piloto na qual foi elaborado um

questionário no qual foi respondido por acadêmicas da Fundação Educacional de

Fernandópolis.

A pesquisa consistiu em dez perguntas objetivas e uma discursiva, tendo a

finalidade de analisar o grau de conhecimento das alunas acerca da possível

interação medicamentosa entre contraceptivos orais e antibióticos.

O questionário foi respondido por uma amostra de 100 acadêmicas de

diversas faixas etárias e vários cursos da instituição como Matemática, Farmácia,

Biomedicina, Fisioterapia, Enfermagem, Estética, Tecnologia em Produção

Sucroalcooleira, Engenharia de Alimentos, Psicologia.

Para melhor concluir o trabalho, foram utilizados métodos bibliográficos,

como: livros, revistas, monografias, artigos científicos e endereços online.

Page 30: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

30

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Figura 2: Faixa Etária.

O gráfico representa uma procentagem de 71% de mulheres com idade entre

17 e 21 anos, pois esta faixa etária é característica da maioria das graduandas da

Fundação Educacional (FEF).

Figura 3: Cursos.

Este gráfico demonstra que o questionário foi respondido por alunas de

diversos curso, com destaque para o curso de Estética e Cosmética, do qual as

alunas mostraram-se mais receptivas a responder o nosso questionário.

Page 31: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

31

Figura 4: Conhecimento da Interação.

O gráfico evidencia um total de 76% de acadêmicas informadas acerca da

interação. Tal fato se deve ao fácil acesso às informações, grau de escolaridade

(nível superior) e também a classe social.

Figura 5: Origem da Informação.

O gráfico indica que os veículos de comunicação ainda são os meios mais

acessíveis para obter-se informações seguido pelo conhecimento adquirido em sala

de aula disponibilizado pelo professor. Importante ressaltar também que a fatia

ocupada pela informação oriunda dos farmacêuticos não preencheu as dimensões

esperadas, deixando evidente a falta de conhecimento de tal interação. Fato este,

não esperado e até mesmo não aceitável, pois o farmacêutico é o profissional

habilitado em fornecer informações acerca dos medicamentos.

Page 32: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

32

Figura 6: Percepção quanto aos efeitos da associação dos medicamentos.

O gráfico 6 deixa evidente a falta de atenção que a maioria das mulheres

tem, à percepção de sinais que possam indicar uma interação medicamentosa ou

até mesmo uma diminuição evidente da ação dos anticoncepcionais. O fato de 41%

das graduandas dizerem que não apresentaram sensibilidade à interação é

questionável, pois como a maioria já relatou, elas podem simplesmente, não terem

prestado atenção, o que faz esta porcentagem ser duvidosa. Ou ainda, tal

informação se deve ao fato de que nem todas as mulheres são susceptíveis aos

efeitos causados pela interação.

Figura 7: Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cuja interação foi

relatados pelas acadêmicas

No gráfico acima, nota-se que dentre as alunas entrevistadas 90% não

sentiram alteração no seu ciclo menstrual, e 10% sentiram (destas, apenas 4%

Page 33: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

33

especificaram os medicamentos usados), isto se deve a não interpretação da

pergunta ou susceptibilidade à interação.

Figura 8: Ao iniciar o tratamento com antibiótico, o prescritor lhe perguntou se você

fazia uso de contraceptivo oral?

Este gráfico mostra que mais da metade das acadêmicas entrevistadas não

foram questionadas pelo prescritor acerca do uso de contraceptivos orais. Essa

situação acontece por diversos motivos entre eles a pouca relevância atribuida ao

assunto pelo prescritor ou até mesmo sua ignorância a respeito, uma vez que os

estudos nesta área são escassos.

Figura 9: Informação do prescritor quanto a possível interação.

A partir das respostas da questão: “O médico prescritor, ao lhe receitar um

antibiótico lhe relatou a interação com o anticoncepcional?” fica claro que o

Page 34: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

34

profissional prescritor dificilmente relata todas as informações pertinentes ao

paciente acerca do medicamento prescrito, o que pode provocar uma gravidez

inesperada.

Figura 10: Incidência de auto-medicação de antibióticos durante o tratamento com

contrceptivo oral.

O gráfico demonstra que 61% das entrevistadas nunca se auto-medicaram

com antibióticos. Tal evento pode ser atribuído a ignorância das entrevistadas em

distinguir as classes farmacêuticas, conscientização a respeito dos riscos de se

auto-medicar ou simplesmente pelo fato da não necessidade do uso do antibiótico.

Figura 11: Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação de

ambos.

A grande incidência do não conhecimento (62%) de mulheres que

engravidaram pela interação pode ser devido à inúmeros fatores como: o fato de

Page 35: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

35

seus contatos serem mais informadas sobre o assunto, ou ainda pela não

associação antibiótico x anticoncepcional por seus relacionamentos, outro fato pode

ser a suscetibilidade individual de cada mulher em relação a associação e ainda

podemos incluir que as pessoas entrevistados possuem um círculo de amizade com

um universo mais masculino.

Figura 12: Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao uso

concomitante dos medicamentos em questão.

Os dados expressos acima evidenciam que 82% das entrevistadas não

conhecem o risco em questão. Deste modo há uma incoerência, 76% das alunas

abordadas alegam saber da interação (informação no gráfico 3), porém a

porcentagem que aqui afirma conhecer o risco de agravamento de patologias

uterinas, devido a possível interação, é muito inferior (18%). Tal incoerência de

dados se deve a falta de associação do conhecimento da interação com a piora das

patologias uterinas entre as entrevistadas ao responder o questionário.

Page 36: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

36

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Na elaboração deste trabalho foi notável a falta de assistência que há entre os

profissionais da saúde (médicos e farmacêuticos) quanto à necessidade de informar

aos pacientes/clientes a respeito da interação e das indicações dos medicamentos a

serem administrados, podendo ser por falta de conhecimento ou por mero descaso.

Um dos objetivos com essa pesquisa era justamente saber o grau de

conhecimento das entrevistadas quanto a interação anticoncepcional x antibióticos,

embora os resultados da pesquisa evidenciem certo grau de conhecimento, este fato

se torna questionável, ao levar em consideração o desconhecimento das mesmas

em relação as classes farmacêuticas, podendo haver uma confusão entre o que são

antibióticos e antiinflamatórios, por exemplo.

Outro dado que mostra uma possível variação nos resultados se dá ao fato de

que quase metade das entrevistadas relatarem que não prestaram atenção se houve

ou não alteração em seus ciclos menstruais durante o uso associado dos

medicamentos em questão.

Nos artigos foram encontradas informações cruciais acerca dos novos

contraceptivos orais que tiveram suas concentrações diminuídas a fim de causar

menos reações adversas. Por este motivo, a interação com outros medicamentos,

em especial com o antibiótico, torna-se mais provável de ocorrer. A susceptibilidade

de cada mulher também é preponderante para que haja sinergismo.

Pode-se verificar que apenas 1% das entrevistadas relacionaram

modificações em seu ciclo menstrual ao associar o anticoncepcional acetato de

ciproterona com azitromicina, porém nas monografias utilizadas e na própria bula do

medicamento isto não é evidenciado, só há registro de interações com rifampicinas,

penicilinas e tetraciclinas, o mesmo pode ser notado com relação ao uso de acetato

de clormadinona e etilenoestradiol com levofloxacino, e também em relação a

drospirenona e etinilestradiol com a azitromicina.

Com o uso de gestodeno e etinilestradiol com amoxicilina, também foi notado

interação pelas entrevistadas, porém não há registros em estudos sobre isto.

Dessa maneira pode-se verificar que os antibióticos em que ocorreu uma

possível interação não são os mesmos evidenciados em estudos e nas respectivas

Page 37: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

37

bulas, o que pode ser um dado a ser questionado, pois não existem estudos

suficientes nesta área, que comprovem ou não o que foi relatado.

No entanto, através deste teste piloto, não é possível afirmar com veracidade

essas novas interações que foram observadas, uma vez que se trata de um número

insignificante de participantes na pesquisa e teria que ser levadas em considerações

inúmeras outras possibilidades.

Mas vale então ressaltar, que como ainda há muito a se estudar, para que

possam ser relacionadas todas as interações que podem ocorrer com o uso

combinado de anticoncepcionais e antibióticos, ainda mais se levarmos em

consideração um crescente número de novos antibióticos lançados no mercado e as

concentrações cada vez mais baixas dos anticoncepcionais.

Page 38: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

38

REFERÊNCIAS

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Page 41: Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

41

ANEXO A Belara Laboratório Janssen Cilag Formas Farmacêuticas e Apresentações Comprimidos revestidos de 2mg de acetato de clormadinona e 0,03mg de etinilestradiol em embalagem com 1 cartela com 21 comprimidos Uso Adulto Informações Gerais Marca Comercial: Belara® Princípio Ativo: clormadinona, etinilestradiol Classe Terapêutica: Contraceptivos Composição Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol. Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol 6000, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco. Características Farmacológicas Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: progestagênios e estrogênios, combinações fixas. A ingestão contínua do Belara® por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides. A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação é de 1,7 mg. A dose para tranformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo. O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Apresenta alta afinidade para o receptor de progesterona, baixa afinidade para o receptor glucocorticoide e nenhuma afinidade para o receptor mineralocorticoide. Seu efeito antiandrogênico baseia-se em alguns mecanismos. O primeiro é impedir a internalização dos androgênios pela membrana celular. O segundo é ação nos receptores nucleares de androgênios, deslocando os hormônios e seus receptores e realizando o fenômeno de “down regulation” nestes receptores. Terceiro, o acetato de clormadinona bloqueia parcialmente a ação da enzima 5 alfa redutase, impedindo a conversão dos androgênios em formas biologicamente mais potentes. Quarto mecanismo é a supressão de produção de

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gonoadotrofinas inibindo a secreção de androgênios nos ovários e glândulas supra-renais. Mais ainda, a presença de etinilestradiol leva ao aumento na produção de enzimas carreadoras de hormônios sexuais (SHBG), diminuindo os níveis circulantes de testosterona livre.Durante os estudos de tolerabilidade e eficácia, o efeito positivo conhecido do acetato de clormadinona sobre as alterações cutâneas androgênicas como acne e seborreia foi observado. Propriedades farmacocinéticas Acetato de clormadinona (CMA) Absorção Com a administração oral, o CMA é rápida e quase que completamente absorvido. A biodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não está sujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 1-2 horas. Distribuição A ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, é de mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. O CMA é armazenado principalmente no tecido adiposo. Metabolismo Vários processos de redução e oxidação e conjugação aos glicuronídeos e sulfatos resultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasma humano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferem essencialmente da meia-vida do CMA não-metabolizado. Os metabólitos 3-hidróxi mostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, os metabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagem enzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-hidróxi e diidróxi. Eliminação O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como nas fezes em quantidades aproximadamente iguais. Etinilestradiol (EE) Absorção O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e está sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%). Distribuição As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam

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consideravelmente. Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina. Metabolismo Da mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado por hidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principal metabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados. O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. Na urina, são encontrados principalmente glicuronídeos e, na bile e no plasma, principalmente sulfatos. Eliminação A meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE é excretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado na bile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-hepática. Dados de Segurança Pré-Clínica A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadas entre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultados dos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitado para os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usado nos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmo em doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital e feminização dos fetos masculinos. Esses efeitos são considerados específicos da espécie. O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos e camundongos. Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicas em coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. A importância desses achados para a administração em humanos não está clara. Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica, genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para humanos além dos já descritos em bula. Resultados de Eficácia Nos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® foi testada por até 2 anos em 1.655 mulheres e mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de gravidez. Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no período de concepção.

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Índice de Pearl

Número de casos de gravidez

Índice de Pearl

Intervalo de Confiança

Uso típico 12 0,698 [0,389; 1,183]

Uso perfeito 5 0,291 [0,115; 0,650] Indicações Belara® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) Contra Indicações Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir. O Belara® deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração: - trombose arterial ou venosa prévia ou existente (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, AVC); - sinais prodrômicos ou primeiros sinais de trombose, tromboflebite ou sintomas embólicos (por exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris); - cirurgia eletiva (no mínimo, com quatro semanas de antecedência) e pelo período da imobilização, por exemplo, após acidentes (por exemplo, gesso após acidentes); -diabetes mellitus com alterações vasculares; -perda de controle do diabetes mellitus; -hipertensão não-controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg); -predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial, como resistência à Proteína C Ativada, deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolípides (anticorpos anticardiolipina, lupus anticoagulante); -hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até os valores da função hepática retornarem ao normal; -prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica; -Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar; -história pregressa ou atual de tumores hepáticos; -dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal; -primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida); -presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero; -distúrbios graves do metabolismo lipídico; -pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave; -sintomas de primeira vez de cefaleia de enxaqueca ou ocorrência mais frequente de cefaleia incomumente intensa; -história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais (enxaqueca com aura); -distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos; -transtornos motores (particularmente parese); -aumento das convulsões epilépticas; -depressão grave;

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-otosclerose que piorou durante gravidezes anteriores; -amenorreia inexplicada; -hiperplasia endometrial; -sangramento genital inexplicado; - hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes. Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação. Posologia Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método. Posologia dos comprimidos revestidos Um comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário (preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa de sete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido; deve ocorrer sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a administração do último comprimido revestido. Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve ser continuado com a próxima cartela de Belara® , independentemente de o sangramento ter parado ou não. Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com o dia da semana correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a direção da seta. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Iniciação da administração dos comprimidos revestidos - Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo de menstruação): O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o primeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, a contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante o intervalo de sete dias sem o medicamento. O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2o - 5o dia da menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso, medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os primeiros sete dias de administração. Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara® .

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Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara® -Troca de outro contraceptivo hormonal combinado: A mulher deve começar a tomar Belara® no dia seguinte ao intervalo usual sem o comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal combinado anterior. -Troca de um comprimido somente com progestagênio ("POP"): O primeiro comprimido revestido de Belara® deve ser tomado no dia seguinte à suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados. -Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável: A administração de Belara® pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados. Após aborto no primeiro trimestre Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® pode ser iniciada imediatamente. Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. Após parto ou após aborto no segundo trimestre Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração 21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico adicional é necessário. Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias. Se uma mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração. Amamentação O Belara® não deve ser tomado por mulheres lactantes. Após a descontinuação do Belara® Após a descontinuação do Belara®, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de uma semana. Administração irregular do medicamento Se uma usuária esquecer de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de

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12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias devem continuar a tomar os comprimidos revestidos conforme o usual. Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidos pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir: 1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias 2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a supressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano. O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros comprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), a possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de um intervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez. Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartela do Belara® deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, não deve haver intervalo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento de privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer sangramento de escape ou “spotting” frequentemente durante a administração dos comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser tomada, um teste de gravidez deve ser realizado. Orientações em caso de vômito ou diarréia Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as orientações fornecidas em "Administração irregular do medicamento" (veja anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® deve ser mantida. Como atrasar um sangramento de privação Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartela do Belara® sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantida pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento de escape ou “spotting”. A ingestão regular do Belara® é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento. Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada

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com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo sem medicamento na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo, maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um sangramento de escape e “spotting” durante a cartela subsequente (da mesma forma que quando se atrasa uma menstruação). Advertências O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos contraceptivos. A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doenças sérias, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas. Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes aumentam consideravelmente o risco de morbi-mortalidade. Na presença de um(a) dos(as) fatores de risco/doenças mencionados(as) a seguir, a vantagem da administração do Belara® deve ser ponderada em relação aos riscos e eles(as) devem ser discutidos(as) com a mulher antes de ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado. Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros. O uso de contraceptivos orais combinados (COC) está relacionado a um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. O risco excessivo de TEV é maior durante o primeiro ano que uma mulher usa um contraceptivo oral combinado. Esse risco aumentado é menor que o risco de TEV associada à gravidez que está estimado em 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2%. Não se sabe como o Belara® influencia o risco de TEV em comparação aos outros contraceptivos orais combinados. O risco de tromboembolismo venoso aumenta com o uso de COCs com: - aumento da idade. - história familiar positiva (tromboembolismo venoso em um dos irmãos ou pais em idade relativamente jovem). Se houver suspeita de predisposição hereditária, é

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aconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto ao uso de um COC. -imobilização prolongada. - obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²). O risco de tromboembolismo arterial aumenta com: - aumento da idade - tabagismo - dislipoproteinemia - obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²). - hipertensão arterial - doença de válvula cardíaca - fibrilação atrial -história familiar positiva (tromboembolismo arterial em um dos irmãos ou pais em idade relativamente jovem); se houver suspeita de predisposição hereditária, é aconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto ao uso de um COC. Outras doenças que afetam a circulação sanguínea são diabetes mellitus, lupus eritematoso sistêmico, síndrome urêmica hemolítica, doenças intestinais inflamatórias crônicas (doença de Crohn e colite ulcerativa) e anemia falciforme. Considerando a relação de risco-benefício, deve-se lembrar que o tratamento adequado das doenças acima mencionadas pode reduzir o risco de trombose. O risco aumentado de eventos tromboembólicos durante o puerpério deve ser levado em consideração. Não há consenso se existe conexão entre a tromboflebite superficial e/ou veias varicosas e a etiologia do tromboembolismo venoso. Os sintomas possíveis da trombose venosa ou arterial são: - dor e/ou inchaço em uma perna; - dor torácica grave repentina, independentemente de ela irradiar para o braço esquerdo ou não; - falta de ar repentina, tosse repentina de causa desconhecida; - cefaleia inesperadamente intensa de longa duração; - perda da visão parcial ou completa, diplopia/distúrbios da fala ou afasia; - tontura, colapso, em alguns casos incluindo convulsão epiléptica focal; - fraqueza repentina ou disestesia de um lado ou em uma parte do corpo; - distúrbios motores; - dor abdominal aguda.

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As usuárias de COC devem ser informadas de que devem consultar o seu médico no caso de possíveis sintomas de trombose. O Belara® deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação da trombose. O aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante o uso do COC (que pode ser prodrômico de um evento cerebrovascular) pode ser uma razão para a descontinuação imediata do COC. Tumores Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos orais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos). Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos de câncer de mama diagnosticados atualmente e as recentes usuárias de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama. Nos raros casos benignos e nos mais raros ainda casos malignos, foram relatados tumores hepáticos durante a administração de contraceptivos orais. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intraabdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Belara® deve ser descontinuado. Outras Doenças Muitas mulheres que tomam contraceptivos orais apresentam um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração do Belara®, a preparação deve ser descontinuada e a hipertensão tratada. O Belara® pode continuar a ser administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia anti-hipertensiva. Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC. Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC

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até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs. Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos orais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história de cloasma gravídica. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos orais. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento. A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestogênio pode ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especial é necessária nos casos de: - epilepsia; - esclerose múltipla; - tetania; - enxaqueca; - asma; - insuficiência cardíaca ou renal; - coreia menor; - diabetes mellitus; - doenças hepáticas; - dislipoproteinemia; - doenças auto-imunes (incluindo lupus eritematoso sistêmico); - obesidade; - hipertensão; - endometriose; - varicose; - flebite; - distúrbios da coagulação sanguínea; - mastopatia; - mioma uterina; - herpes gestacional; - depressão; - doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa). Exame médico

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Antes de prescrever contraceptivos orais, a história médica completa da mulher e de sua família deve levar em consideração as contraindicações, os fatores de risco e um exame médico deve ser realizado. Esse exame deve ser repetido anualmente durante a administração de Belara® . Um exame médico regular também é necessário devido às contraindicações (por e. exemplo, ataque isquêmico transitório) ou aos fatores de risco (por exemplo, história de trombose venosa ou arterial na família), uma vez que esses podem aparecer na primeira vez que um contraceptivo oral é administrado. O exame médico deve incluir mensuração da pressão arterial, exame das mamas, abdome e órgãos genitais internos e externos, esfregaço cervical e exames laboratoriais adequados. A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmitidas. Eficácia comprometida A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia contraceptiva. Impacto sobre o controle do ciclo - Sangramento de escape e “spotting”: Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/ “spotting”) particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Belara® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico, o Belara® pode ser administrado ou trocado para outra preparação. O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida. - Ausência de sangramento de privação: Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de

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sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Belara® pode ser mantida. Se o Belara® não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração. Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Belara®. Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Gravidez e lactação O Belara® não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara® , o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou fetotóxicos quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara®. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona. A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e podem afetar a criança. Portanto, o Belara® não deve ser usado durante a amamentação. Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas Não existem estudos até o momento que avaliem o uso de Belara® em idosos e crianças. Os cuidados relativos ao uso de Belara® em outros grupos de risco estão descritos no item “Advertências”. Interações Medicamentosas As interações do etinilestradiol, o componente estrogênico do Belara®, com outros medicamentos podem aumentar ou diminuir a concentração sérica do etinilestradiol. Se o tratamento prolongado com essas substâncias ativas for necessário, métodos contraceptivos não-hormonais devem ser usados. As concentrações séricas reduzidas do etinilestradiol podem levar a frequências aumentadas de sangramento de escape e distúrbios do ciclo e comprometem a eficácia contraceptiva do Belara®.

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Níveis séricos elevados do etinilestradiol podem resultar em aumento da frequência e da gravidade dos efeitos colaterais. Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol: ₋ todos os medicamentos que aumentam a motilidade gastrintestinal (por exemplo, metoclopramida) ou comprometem a absorção (por exemplo, carvão ativado) ₋ substâncias ativas indutoras das enzimas microssomais no fígado, como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinil, alguns inibidores da protease (por exemplo, ritonavir) e erva de São João. ₋ alguns antibióticos (por exemplo, ampicilina, tetraciclina) em algumas mulheres, possivelmente devido à redução da circulação entero-hepática pelos estrogênios. Com o tratamento concomitante a curto prazo com esses medicamentos/substâncias ativas e o Belara® , métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados durante o tratamento e os primeiros sete dias seguintes. Com substâncias ativas que reduzem a concentração sérica do etinilestradiol por induzirem as enzimas microssomais hepáticas, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados até 28 dias após o término do tratamento. Se a administração concomitante do medicamento durar mais do que o fim dos comprimidos da cartela de COC, a próxima cartela de COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem medicamento. Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol: ₋ substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol ₋ atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%) ₋ substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina. O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias: ₋ inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona. ₋ induzindo a glicuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam. As exigências de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose.

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Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis interações com o Belara®. Interação com exames laboratoriais Durante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriais podem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal e tireoideana, níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, lipoproteínas), parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. A natureza e a extensão são parcialmente dependentes da natureza e da dose dos hormônios utilizados. Reações Adversas a Medicamento a) Os estudos clínicos com o Belara® demonstraram que os efeitos colaterais mais frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, “spotting”, cefaleia e desconforto das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da ingestão do Belara®. b) Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração do Belara® em um estudo clínico com 1.629 mulheres. Reação muito comum (≥1/10): Distúrbios gastrintestinais: náusea; Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia, amenorreia. Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação; Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela); Distúrbios oculares: distúrbios visuais; Distúrbios gastrintestinais: vômitos; Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne; Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso; Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior; Distúrbios vasculares: aumento da pressão sanguínea. Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de peso. Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações cutâneas alérgicas Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido. Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação, cloasma, alopecia,

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pele seca e hiperhidrose. Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios musculares. Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia, fibroadenoma da mama, candidíase vaginal. Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo hipertrigliceridemia. Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/100): Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite. Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato; Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido; Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso cardiovascular, veia varicosa, trombose venosa; Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase agravada, hipertricose; Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, vulvovaginite, menorragia, síndrome pré-menstrual. Reação muito rara (< 1/10.000): Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso. c) Também foram relatados os seguintes efeitos adversos com a administração de contraceptivos orais combinados incluindo 0,030 mg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de clormadinona: - Sabe-se que a administração de contraceptivos orais combinados está associada a aumento do risco de tromboembolismo venoso e arterial (por exemplo, trombose venosa, embolia pulmonar, AVC, infarto do miocárdio). Esse risco também pode ser aumentado por outros fatores. - Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a administração a longo prazo de COCs. - Foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e, em casos mais raros ainda, malignos após a administração de contraceptivos hormonais e, em casos isolados, resultaram em hemorragia intra-abdominal com risco de vida. - Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa). Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Superdose Sintomas Não há informações sobre os efeitos tóxicos sérios no caso de superdose. Os seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas novas, sangramento vaginal discreto.

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Tratamento Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidro-eletrolítico e da função hepática em casos raros. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Dados atualizados de experiência pós-comercialização Sintomas Relacionados ao Ciclo Sintomas relacionados ao ciclo durante o uso de contraceptivos hormonais constituem uma das principais causas de descontinuação. Um estudo prospectivo observacional de Belara® mostrou a variação destes sintomas em 20.897 pacientes, das quais 16.781 trocaram de outro contraceptivo hormonal oral1. A prevalência de cefaleia de intensidade moderada a grave com regime contraceptivo prévio foi de 15,8% (n=2.658), reduzindo para 2,9% (n=493) no 4º ciclo de uso de Belara® . Observou-se semelhante redução em outros sintomas relacionados ao ciclo de intensidade moderada a grave antes e após 4 ciclos com uso de Belara® : tensão mamária de 15,1% (n=2.528) para 3,0% (n=502); humor depressivo 7,4% (n=1.236) para 1,4% (n=236); e fadiga 6,1% (n=1.030) para 1,2% (n=208). Um outro estudo aberto não controlado2 evidenciou redução de vários sintomas relacionados ao ciclo ao longo de até 45 ciclos, em 781 usuárias. Dismenorreia Durante os estudos de Belara® observou-se efeito positivo em usuárias com dismenorreia. Dentre as usuárias que apresentavam dismenorreia nos dois a três ciclos prévios ao uso de Belara® observou-se ausência de sintomas em taxas superiores a 60% ao longo de 41,63 e 124 ciclos. Em um dos estudos1, com 20.897 pacientes, 4.230 relataram dismenorreia ocasional e 1.939 pacientes relataram dismenorreia frequente. Destas pacientes que relataram dismenorreia, 61,1% não apresentavam quaisquer sintomas após 4 ciclos em uso de Belara® . No subgupo de pacientes que relataram dismenorreia frequente somente 5,4% referiam ausência de mudança de sintomas1. Alteração de libido Em estudo clínico randomizado aberto prospectivo5 comparando Belara® com outro contraceptivo oral antiandrogênico durante 6 ciclos, foi utilizado um breve questionário de auto-administração sobre a função sexual, avaliando entre outros o interesse e satisfação sexual. Foi observada redução significante de número de pacientes apresentando baixo interesse sexual ao final dos 6 ciclos no grupo recebendo Belara® . Houve aumento da satisfação sexual em ambos os grupos,

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sendo que este aumento foi significativamente maior no grupo recebendo Belara®

(p<0,001)5. Em estudo observacional prospectivo1 com 20.897 mulheres recebendo Belara® por 4 ciclos, apesar do efeito antiandrogênico do acetato de clormadinona, observou-se alteração da libido em somente 0,1% das usuárias1. Peso e Perfil Metabólico Estudo observacional prospectivo1 com 20.897 mulheres recebendo Belara® evidenciou manutenção do peso comparando início e após 4 ciclos de uso, com peso médio de 63,1kg entre todas as usuária. A ação de Belara® no metabolismo dos carboidratos não evidenciou risco no aumento da intolerância à glicose após 6 ciclos, analisado por dois estudos prospectivos randomizados comparativos duplo-cego 6,7. Após 6 ciclos com Belara® observou-se manutenção do níveis de colesterol total, aumento dos triglicérides e HDL-colesterol, enquanto que houve uma redução do LDL-colesterol resultando em uma favorável relação LDL/HDL colesterol6. Cuidados de Armazenamento do Medicamento Os comprimidos de Belara® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico Comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração rosa-pálido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. MS 1.1236.3374 Resp.Téc.Farm.: Marcos R. Pereira - CRF-SP nº 12304 Fabricado e licenciado por: Grunenthal GmbH Zweifallen Strasse, 112 Stollberg, Alemanha Importado por: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA. Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos - SP CNPJ. 51.780.468/0002-68

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® Marca de Indústria e Comércio VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC 0800.7011851 www.janssen-cilag.com.br

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ANEXO B

Diclin

Laboratório

Merck

Apresentação

Estojo-calendário c/ 21 compr. Cada compr. rev. contém: Etinilestradiol .. 0,035 mg Acetato de ciproterona ..2 mg

Indicações

Os efeitos adversos que ocorreram com freqüência de 1% ou mais foram: dor abdominal, constipação e flatulência. Outros efeitos colaterais relatados em menores proporções foram astenia e cefaléia (0,5 a 0,9%), náusea, diarréia, erupção cutânea, dispepsia, alopecia, tontura, cãibra muscular, mialgia, pancreatite, neuropatia periférica, vômito, prurido anemia. Miopatia foi relatada raramente. Uma síndrome de hipersensibilidade aparente que inclui alguns dos seguintes achados: angiodema, síndrome do tipo lúpus, polimialgia reumática, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de VHS, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, vermelhidão, dispnéia e mal-estar, foram relatadas. Raramente ocorreu rabdomiólise e hepatite/icterícia. Elevações persistentes e acentuadas das transaminases foram raramente relatadas. Elevações na fosfatase alcalina e na y-glutamil-transpeptidase, creatinina fosfoquinase sérica (CPK) derivadas do músculo esquelético foram relatados. Alterações nos testes de função hepática foram geralmente leves e transitórias.

Contra-indicações

Gravidez; período de lactação; alterações graves da função hepática; antecedentes de icterícia idiopática gravídica e prurido gestacional grave; síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor; tumores hepáticos (atuais ou já tratados); processos tromboembólicos ou antecedentes dos mesmos (p. ex., acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio); anemia falciforme; carcinoma de mama ou de endométrio tratados ou atuais; diabetes grave com alterações vasculares; alterações do metabolismo lipídico; antecedentes de herpes gravídico; otosclerose agravada durante gestações precedentes. O medicamento não está indicado para pacientes do sexo masculino. O medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade a quaisquer de seus componentes.

Advertências

Se o hirsutismo surgiu recentemente ou se intensificou consideravelmente nos últimos tempos, é necessário que suas causas sejam esclarecidas. Antes de iniciar o tratamento deve ser feito exame geral detalhado, minuciosa exploração

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ginecológica, incluindo as mamas, e deve ser afastada a possibilidade de gravidez. Durante tratamentos prolongados a paciente deve ser submetida a exames de controle a cada 6 meses aproximadamente. Comportamento ante sangramentos vaginais: a ocorrência de sangramentos vaginais durante as três semanas de uso do medicamento não é motivo para interromper o tratamento. Um ligeiro sangramento pode desaparecer por si só; caso o sangramento tenha intensidade semelhante à menstruação normal, a causa deve ser investigada. Comportamento diante de ausência de sangramento menstrual: se excepcionalmente não ocorrer sangramento durante os sete dias de descanso, o tratamento não deve ser continuado até que seja excluída a possibilidade de gravidez. Esquecimento de um comprimido: o esquecimento de um comprimido pode ser corrigido tomando-a dentro das 12 horas seguintes à hora da tomada habitual. Se ao notar o esquecimento já houver transcorrido mais de 12 horas, a paciente deve continuar tomando as comprimidos restantes excluindo o comprimido não tomado por esquecimento. Normalmente ocorre sangramento durante a semana de pausa após 21 comprimidos. Se não ocorrer sangramento após um ciclo de tomada irregular, a possibilidade de gravidez deve ser excluída. Erros na administração, vômitos ou distúrbios intestinais com diarréia, alterações metabólicas individuais muito pouco freqüentes ou a administração simultânea prolongada de determinados medicamentos como barbitúricos, fenilbutazona, hidantoína, rifampicina, ampicilina, podem influir desfavoravelmente sobre a eficácia contraceptiva (primeiros sintomas possíveis: sangramentos intermediários). Nestes casos deve-se empregar adicionalmente outros métodos contraceptivos. Deve haver cuidadosa vigilância se a paciente apresentar: diabetes, hipertensão, varizes, otosclerose, esclerose múltipla, epilepsia, porfíria, tetania, coreia menor, antecedentes de flebite ou tendência a diabetes. Se a paciente queixar-se de cefaléia semelhante à enxaqueca ou houver aumento da freqüência de cefaléias de intensidade não habitual, bem como distúrbios repentinos da percepção (visão, audição etc.), sinais iniciais de tromboflebites ou tromboembolias (edemas ou dores não habituais nas pernas, dor ao respirar ou tosse de origem desconhecida), sensação de dor e constrição do tórax, a medicação deve ser suspensa. Também em casos de intervenções planejadas (6 semanas antes da data prevista) ou imobilidade forçada (acidentes etc.) a medicação deve ser suspensa imediatamente. Em todos estes casos pode existir risco maior de trombose. Outros motivos para suspender a medicação: aparecimento de icterícia, hepatite, prurido generalizado, aumento da freqüência dos ataques epilépticos, aumento considerável da pressão arterial, gravidez. Caso o medicamento tenha sido usado durante a gravidez, devese observar atentamente os fetos masculinos devido à possibilidade de feminização dos mesmos pela supressão androgênica. Observações especiais: segundo as mais recentes informações, não se pode excluir que a administração de associações estrógenoprogestogênicas hormonais não esteja associada a aumento de risco de doenças tromboembólicas venosas e arteriais. Com relação à trombose arterial (p. ex., apoplexia, infarto de miocárdio) parece aumentar o risco relativo quando, concomitantemente, existem outros fatores, tais como intenso consumo de cigarro, idade mais avançada e uso de

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contraceptivos orais combinados por vários anos. Muito raramente se observam alterações hepáticas sob emprego prolongado de substâncias hormonais, como as do medicamento, que obriguem à suspensão da sua administração. Por isso se surgirem dores não habituais na região epigástrica, que não cessem por si só dentro de pouco tempo, deve ser excluída a existência de hepatopatia.

Uso na gravidez

O medicamento é contra-indicado na gravidez e lactação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Interações medicamentosas

Se a paciente estiver tomando regularmente outros medicamentos como barbitúricos, fenilbutazona, hidantoína, rifampicina, ampicilina, a eficácia de Diclin pode ser reduzida. Também podem modificar-se as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina. Laxantes suaves não reduzem a segurança contraceptiva.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Em casos isolados, o tratamento pode causar cefaléias, distúrbios gástricos, náuseas, tensão mamária, variações de peso, alterações da libido e do humor. Após tratamentos prolongados aparecem, às vezes, em mulheres predispostas, pigmentações (cloasma) no rosto, que ficam mais visíveis após exposição ao sol. Por isso recomenda-se a mulheres predispostas que não se exponham durante muito tempo aos raios solares. Em casos isolados, observou-se uma diminuição da tolerância a lentes de contato.

Posologia

Um comprimido ao dia, de preferência após o café da manhã ou o jantar, iniciando no primeiro dia do ciclo (primeiro dia de sangramento = primeiro dia do ciclo). Nos ciclos subseqüentes, deverá ser observado um intervalo de 7 dias entre o último comprimido do ciclo e o primeiro comprimido do ciclo que se inicia. Duração do tratamento: depende da gravidade do quadro clínico; em geral é de vários meses. Após a remissão dos sintomas, recomenda-se prolongar o tratamento durante pelo menos 3-4 ciclos. Se após várias semanas ou meses após o final do tratamento ocorrerem recidivas, não há inconveniente em administrar Diclin novamente. Superdosagem A superdosagem pode causar náuseas; algumas mulheres podem apresentar sangramento vaginal por supressão. Devem-se utilizar procedimentos gerais de lavagem gástrica e tratamento geral de suporte.

Superdosagem

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A superdose pode causar náuseas; algumas mulheres podem apresentar sangramento vaginal por supressão. Devem-se utilizar procedimentos gerais de lavagem gástrica e tratamento geral de suporte.

Informações

O acetato de ciproterona associado a um estrógeno está indicado para tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, como formas características de acne, particularmente acompanhadas de seborréia, inflamações ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); alopécia androgênica, casos leves de hirsutismo.

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ANEXO C

Tâmisa 30

Laboratório

Eurofarma

Apresentação

Cart. c/ 1 blíster - calendário c/ 21 drágeas. Cada drágea contém: Etinilestradiol Gestodeno Tâmisa 30 30 mcg 75 mcg Excipiente q.s.p …………1 drágea

Indicações

Tâmisa está indicado na prevenção da gravidez.

Contra-indicações

Tâmisa está contra-indicado em pacientes com: 1. História prévia ou atual de processos tromboembólicos arterial ou venoso e condições que os predispõem, como anormalidades no sistema de coagulação, doença cardiovascular, fibrilação atrial. 2.distúrbio crônico e agudo da função hepática (incluindo síndrome de dubin-johnson, síndrome de rotor), história prévia ou atual de tumores hepáticos, antecedentes de icterícia idiopática ou prurido intenso durante a gravidez. 3.história prévia ou atual de neoplasia estrógeno-dependente confirmada ou supeita (carcinoma mamário ou endometrial). 4.distúrbios do metabolismo lipídico. 5. Anemia falciforme. 6.diabete severa com alterações vasculares. 7. Antecedentes de herpes gestacional. 8. Otosclerose agravada durante a gravidez. 9. Sangramento genital anormal de causa indeterminada. 10. Gravidez confirmada ou suspeita. 11.hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Tâmisa.

Reações adversas / Efeitos colaterais

As seguintes reações adversas e suas frequências foram relatadas: corpo como um todo: > 3%: dor (abdominal, lombar, genital, pélvica). < 1%: aumento do abdômen, abscessos, reações alérgicas, astenia, febre, síndrome gripal, peso nas extremidades, infecção, Mal-estar, monilíase, artrite reumatóide. Sistema cardiovascular: > 3%: enxaqueca. 1% - 3%: varizes. < 1%: dor no peito, trombose de veias profundas, ondas de calor, hipertensão, palpitação, taquicardia, eventos Tromboembólicos, tromboflebite, vasodilatação, outros distúrbios cardiovasculares. Sistema digestivo: > 3%: náusea. 1% - 3%: vômitos. < 1%: colecistite, diarréia, flatulência, distúrbios na vesícula biliar, gastrite, gastroenterite, distúrbios gastrintestinais, Hepatopatia, aumento de apetite, estomatite. Sistema metabólico: < 1%: edema, ganho de peso, perda de peso. Sistema nervoso: > 3%: dor de cabeça, nervosismo. 1% - 3%: depressão, tontura, mudanças no libido. < 1%: amnésia, ataxia, hostilidade, parestesia, distúrbios do sono, sonolência, transpiração excessiva. Sistema respiratório: < 1%: bronquite, faringite, rinite, sinusite. Pele e

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apêndices: > 3%: acne. < 1%: alopécia, cloasma, eczema, prurido, rash, outros problemas de pele. Orgãos do sentido: < 1%: visão anormal, zumbido, surdez total transitória. Sistema urogenital: > 3%: amenorréia, sangramento de escape, spotting-, desconforto mamário. < 1%: cistite, dismenorréia, disúria, dor genital, galactorréia, leucorréia, nefrite, cisto ovarino, cálculo renal, infecção Do trato urinário, secura vaginal, monilíase, vaginite, distúrbios vulvo vaginais. Em adição, as seguintes reações adversas têm sido relatadas em pacientes recebendo contraceptivos orais e acreditase Estarem relacionados com a droga: Náusea, vômito, sintomas gastrintestinais (como cólicas e inchaço), sangramento de escape, spotting-, alterações no Ciclo menstrual, amenoréia, infertilidade temporária após descontinuação do tratamento, edema, melasma que pode Persistir, alterações no peso (aumento ou perda), alterações na secreção ou em erosões cervicais, diminuição na Lactação quando administrado imediatamente pós-parto, icterícia colestática, enxaqueca, rash (alérgico), depressão Mental, diminuição da tolerância a carboidratos, candidíase vaginal, alterações na curvatura da córnea, intolerância a Lentes de contato, alterações mamárias: hipersensibilidade, aumento, secreção. Há evidências da associação entre as seguintes condições e o uso de contraceptivos orais, embora sejam necessários Dados adicionais confirmatórios: trombose mesentérica e trombose retiniana. As seguintes reações adversas foram relatadas em usuárias de contraceptivos orais, mas sua associação não foi Confirmada nem totalmente descartada: Anomalias congênitas, síndrome pré-menstrual, catarata, neurite óptica, alterações no apetite, cistite, dor de cabeça, Nervosismo, tontura, hirsutismo, alopécia, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção hemorrágica, vaginite, disfunção Renal, síndrome urêmica-hemolítica, síndrome de budd-chiari, acne, alterações da libido, colite, distúrbio cérebrovascular Com prolapso da válvula mitral, síndromes similares ao lúpus. Ver precauções e atenção para informações adicionais.

Posologia

As pacientes devem ser instruídas a tomar as drágeas sempre à mesma hora do dia, preferencialmente após o jantar ou ao deitar. 1) Primeiro ciclo: Durante o primeiro ciclo de tratamento, a paciente deve ser instruída a tomar uma drágea de Tâmisa diariamente durante 21 dias consecutivos, iniciando no 1º dia do ciclo menstrual, ou seja, no 1º dia de menstruação. Passando este período, a administração deve ser suspensa por 7 dias, durante os quais deve ocorrer hemorragia por supressão. Tâmisa é eficaz a partir do 1º dia de tratamento se as drágeas foram iniciadas no 1º dia do ciclo como descrito. 2) Ciclos seguintes: A paciente deve iniciar uma nova cartela de Tâmisa após os 7 dias de intervalo, isto é, no 8º dia após ter tomado a última drágea, procedimento este que deverá ser repetido em todos os tratamentos subsequentes, mesmo que a hemorragia por supressão esteja em curso. Desta maneira, cada ciclo de 21 dias de tratamento com Tâmisa inicia-se sempre no mesmo dia da semana que a primeira cartela e segue o mesmo esquema de 21 dias com Tâmisa e 7 dias de pausa. Se um novo ciclo de Tâmisa não for iniciado após o 8º dia de intervalo, a paciente deverá utilizar

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um método contraceptivo não-hormonal (com exceção da tabelinha e método da temperatura corpórea), até que as drágeas tenham sido tomadas diariamente por 7 dias consecutivos. 3) Mudando de outro contraceptivo oral para Tâmisa: A paciente deve ser instruída a tomar a primeira drágea de Tâmisa no 1º dia que ocorrer a hemorragia por supressão após a última pílula- ativa do contraceptivo oral anterior ao Tâmisa. 4) Omissão de drágeas: Se a paciente esquecer de tomar a drágea de Tâmisa, esta deverá ser tomada até 12 horas do horário usual. Se a drágea esquecida não for tomada dentro de 12 horas, deve tomá-la assim que se lembrar e tomar as drágeas seguintes no horário habitual. Adiconalmente, métodos contraceptivos não-hormonais (com exceção da tabelinha e do método da temperatura corpórea), devem ser utilizados até o término do ciclo (ver Proteção Contraceptiva Adicional). 5) Uso pós-parto ou pós-aborto: Tâmisa não deve ser iniciado antes do primeiro ciclo menstrual normal pós-parto ou pós-aborto. Se contracepção imediata se fizer necessária devido à circunstâncias médicas, administração de Tâmisa deve ser inicida no 12º dia pós-parto (nunca antes do 7º) e no 5 dia pós-aborto, o mais tardar. Se Tâmisa é iniciado após o 12º dia pós-parto ou 5º dia pós-aborto, a retomada da ovulação pode ocorrer e um método contraceptivo não-hormonal deve ser utilizado até que as drágeas tenham sido tomadas diariamente por pelo menos 7 dias consecutivos. Quando contraceptivos orais são administrados no período imediatamente pós-parto ou pós -aborto, um aumento no risco de doenças tromboembólicas deve ser considerado.

Informações

Tâmisa é um contraceptivo oral combinado, contendo o estrogênio sintético etinilestradiol e o progestogênio sintético gestodeno. O efeito contraceptivo dos componentes hormonais deTâmisa está baseado na interação de vários fatores, sendo que os fatores mais importantes são a inibição da ovulação (pela supressão da liberação de gonadotrofina) e alterações no muco cervical (as quais aumentam a dificuldade de penetração do esperma no útero). Adicionalmente, alterações no endométrio reduzem a probabilidade de implantação.

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ANEXO D

Yasmim

Laboratório

Bayer

Apresentação

Cart. c/ 1 env. c/ blíster-calendário de 21 compr. rev. Cada compr. rev. contém 3 mg de drospirenona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Indicações

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticóide e antiandrogênico que beneficiam tanto as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas, como as que apresentam acne e seborréia.

Contra-indicações

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das seguintes condições: - presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou venosos) como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de um acidente vascular cerebral; - presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo: ataque isquêmico transitório, angina pectoris); - história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais; - diabetes mellitus com alterações vasculares; - a presença de um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco para a trombose arterial ou venosa também pode representar uma contra-indicação (veja item Precauções e advertências-); - presença ou história de pancreatite associada a hipertrigliceridemia grave; - presença ou história de doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal; - insuficiência renal grave ou aguda; - presença ou história de tumores hepáticos benignos ou malignos; - diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas); - sangramento vaginal não-diagnosticado; - suspeita ou diagnóstico de gravidez; - hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto. Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Reações adversas / Efeitos colaterais

Para informações mais detalhadas sobre reações adversas graves, consultar o item Precauções e advertências-. Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a exata relação de causalidade tenha sido estabelecida: dor, secreção, aumento de tamanho ou sensação de tensão nas mamas; cefaléias;

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enxaquecas; alterações da libido; estados depressivos/alterações de humor; intolerância a lentes de contato; náusea; vômito e outros distúrbios gastrointestinais; variações na secreção vaginal; distúrbios variados da pele como, por exemplo, erupção cutânea e eritema dos tipos nodoso e multiforme; retenção de líquido; alterações no peso corpóreo e reações de hipersensibilidade aos componentes do produto.

Posologia

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de água. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de 7 dias sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (em 2-3 dias após a ingestão do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela. Início do uso de Yasmin : No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual). Se a paciente estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos. Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou sistema intra-uterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes três casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intra-uterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão. Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de Yasmin imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais. Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve certificar-se de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação. Comprimidos esquecidos: Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual. Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Conseqüentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação: se o esquecimento ocorreu na 1ª semana, a usuária deve ingerir imediatamente o último

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comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (por exemplo: preservativo) durante os 7 dias subseqüentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez. Se o esquecimento ocorreu na 2ª semana, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias. Se o esquecimento ocorreu na 3ª semana, o risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7 dias seguintes. 1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, podendo ocorrer gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de ingestão dos comprimidos. 2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela. Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Procedimento em caso de distúrbios gastrointestinais: No caso de distúrbios gastrointestinais, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas. Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado para esquecimento dos comprimidos. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela.

Informações

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da proteção contra gravidez, os

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COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação freqüentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o quê, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro. Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades: atividade antimineralocorticóide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; neutraliza a retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual. Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL. Sua atividade antiandrogênica produz um efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acnéicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos. A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticóide e antiglico-corticóide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticóide e antiandrogênica, lhe confe-re um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) também diminuem a incidência de tumores fibrocísticos de mama, cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

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APÊNDICE

Questionário

1) Idade

( ) 17 – 21 anos ( ) 22 – 26 anos ( ) 27 – 31 anos ( ) mais de 31 anos 2) Curso que estuda

( ) Biomedicina ( ) Farmácia ( ) Fisioterapia ( ) Engenharia Ambiental ( ) Engenharia de Alimentos ( ) Outros: _____________ 3) Você tem conhecimento que os antibióticos reduzem o efeito dos

medicamentos contraceptivos?

( ) Sim ( ) Não 4) Caso a resposta seja sim, onde obteve a informação?

( ) Na farmácia onde compra ( ) Médico ( ) Sala de aula ( ) Veículos de comunicação: rádio, Tv, jornal, etc 5) Já sentiu alguma alteração em seu ciclo menstrual durante o tratamento com

ambos (antibióticos e contraceptivos orais)?

( ) Sim ( ) Não ( ) Nunca prestei atenção neste fato 6) Se sim, quais eram os medicamentos?

Anticoncepcional usado: -___________________________________________________________ Antibiótico usado: ___________________________________________________________ 7) Ao iniciar o tratamento com antibiótico, o médico prescritor lhe perguntou se

você fazia uso de anticoncepcional?

( ) Sim ( ) Não ( ) Não me lembro 8) O médico prescritor, ao lhe receitar um antibiótico lhe relatou a interação com

o anticoncepcional?

( ) Sim ( ) Não

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9) Você fez uso de antibiótico sem prescrição enquanto tomava o contraceptivo?

( ) Sim ( ) Não 10)Você tem conhecimento de alguém que engravidou ao associar os

medicamentos em questão?

( ) Sim ( ) Não ( ) Há suspeita de gravidez por associação 11)Tem conhecimento de que se houver patologia uterina, esta pode piorar se

houver uso concomitante de ambos?

( ) Sim ( ) Não