Interação entre sistema imunológico do suíno e · primárias da imunidade inata do orga-nismo....
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Sanidade
Interação entre sistema imunológico do suíno e
micotoxicose
Elizabeth Santin H. DalagnolDepartamento de Medicina Veterinária,
Universidade Federal do Paraná[email protected]
Introdução
O sistema imunológico dos ani-
mais é fundamental para a defesa contra
agentes estranhos ao organismo como ví-
rus, bactérias, protozoários e outros para-
sitas. Na realidade, são o equilíbrio entre
a boa funcionalidade deste sistema (imu-
nocompetência) e os desaÞ os de campo
que vão determinar a saúde de um animal.
Sempre que ocorrer aumento na pressão
infectiva ou uma diminuição na capacida-
de imunogênica do indivíduo ocorre o que
caracterizamos como doença.
Animais enfermos são menos
produtivos, e, além disso, aumentam os
custos de produção por necessidade de
medicamentos e intervenções veteriná-
rias. Devido a isso, atualmente vários pro-
gramas de manejo (incluindo programas
de biossegurança e criações all in all out)
têm colaborado na diminuição da pressão
infectiva nas instalações para animais.
Entretanto, existem vários fatores nesta
forma de produção intensiva de animais
que possibilita uma menor competên-
cia do sistema imunológico dos animais
como situações de estresse ou presença de
fatores anti-nutricionais e tóxicos na ra-
ção. Entre estes fatores destaca-se o papel
das micotoxinas, que são produtos do me-
tabolismo intermediário de fungos e que
podem estar presentes na ração. O cresci-
mento fúngico em cereais e rações é cada
vez mais comum devido as novas tecnolo-
gias de plantio de cereais, péssimas con-
dições de transporte, armazenamento e
estocagem destas matérias primais, o que
aumenta muito a probabilidade da presen-
ça de micotoxinas nas rações.
Essas micotoxinas presentes na
ração podem causar diversas alterações
metabólicas no animal, que acarretam
em diversas apresentações de enfermida-
des que chamamos micotoxicoses. Entre
essas micotoxicoses clínicas especíÞ cas,
podem-se citar as conhecidas formas clí-
nicas caracterizadas por estrogenismos
e abortos provocados por zearalenona, o
edema pulmonar porcino provocado por
fumonisinas, vômitos provocados pela
toxina DON (vomitoxina), etc. O grande
problema no que se refere as micotoxi-
nas é que doses de micotoxinas que não
causam esses quadros clínicos conhecidos
podem culminar com o aparecimento de
imunossupressão nos animais caracteri-
zadas por infecções subclínicas, falhas de
vacinações e enfermidades infecciosa nos
animais. Vários são os mecanismos pelos
quais as distintas micotoxinas conheci-
das podem atuar no sistema imunológico.
Desta maneira, neste texto, busca-se apre-
sentar estudos envolvendo a interferência
destas micotoxinas com o sistema imuno-
lógico de suínos.
Conhecendo Sistema Imunológico em Suínos
De acordo com Abbas et al.,
(2000), o termo imunidade tem sua ori-
gem na palavra latina immunitas que na
Roma antiga referia-se a exceções legais
oferecidas aos senadores da época duran-
te seu período de mandato. Infelizmente
hoje ainda esses privilégios políticos aca-
bam trazendo inúmeros problemas para
nossa sociedade moderna. Entretanto, a
parte disso, ao longo dos séculos o termo
imunidade refere-se a prevenir doenças,
mais especiÞ camente a doenças infeccio-
sas. Uma deÞ nição mais ampla de imu-
nidade relaciona a reação do organismo
contra substâncias incluindo microorga-
nismos, macromoléculas como proteínas
e polissacarídeos. As células e moléculas
responsáveis por essa imunidade consti-
tuem o sistema imunológico e a interação
coletiva dessas estruturas e moléculas na
resposta contra agentes estranhos ao orga-
A presença de micotoxinas na ração, podem desencadear alguns sinais clínicos como o edema de
vulva em leitões recém-nascidos.
Suínos & Cia Ano VI - nº 25/2008
Sanidade
nismo é denominado resposta imunológi-
ca.
Quando o sistema imunológico
funciona adequadamente e ocorre um
equilíbrio entre ele e a pressão infeccio-
sa, o animal encontra-se em condições de
homeostase ou apresenta-se saudável. Em
condições de homeostase, este sistema é
um consumidor modesto dos recursos or-
gânicos, porém, uma vez ativado, torna-
se um grande sorvedouro de energia e
nutrientes - os quais o organismo animal
desvia da produção de carne, leite e ovos
(Koutsos e Klasing, 2001). Algumas ve-
zes pode ocorrer também, que esses me-
canismos desenvolvidos para defender o
organismo causem danos teciduais e do-
enças.
A defesa do organismo contra
agentes estranhos é mediada por reações
primárias da imunidade inata do orga-
nismo. Posteriormente, ocorre a resposta
imune denominada adaptativa. A imuni-
dade inata é reconhecida como barreiras
físicas e químicas como epitélio e subs-
tâncias produzidas por algumas células
que possam ter alguma atividade anti-
bacteriana como o ácido estomacal, por
exemplo.
Além disso, fazem ainda parte da
imunidade inata do organismo as células
fagocíticas (macrófagos e neutróÞ los) e
células natural killer (NK), proteínas do
sangue como as que compõem o sistema
complemento e as citocinas que regulam e
coordenam muitas atividades das células
que fazem parte desta imunidade inata.
Apesar da imunidade inata já existir no
animal, independente de qualquer desaÞ o,
sabe-se que esta imunidade aumenta em
magnitude e capacidade defensiva a cada
exposição sucessiva a distintos agentes.
Por outro lado, a imunidade adap-
tativa é considerada a imunidade desen-
volvida especiÞ camente para um agente,
por isso também é denominada imunidade
especíÞ ca, e tem a capacidade de “memo-
rizar”, de forma que a segunda resposta
a esse mesmo agente será ainda mais vi-
gorosa que da primeira vez em que esse
agente for detectado. Os componentes
primordiais desta resposta especíÞ ca são
os linfócitos e seus produtos como as
linfocinas e os anticorpos. Na realidade,
estes dois tipos de imunidade (inata e
adaptativa) trabalham de forma integrada,
sendo que a imunidade inata é fundamen-
tal para que se desenvolva posteriormente
uma imunidade especíÞ ca contra determi-
nado antígeno. Por outro lado, a resposta
secundária da imunidade especíÞ ca utiliza
inúmeros componentes da imunidade ina-
ta para que essa resposta secundária espe-
cíÞ ca seja realmente mais rápida e eÞ caz.
Dentro da imunidade especíÞ ca
pode haver dois tipos de imunidade que
chamamos imunidade especíÞ ca humoral
e imunidade celular. A imunidade humo-
ral é mediada por anticorpos produzido
pelos linfócitos B, que têm como função
neutralizar a infectividade dos agentes e
sinalizá-los para a eliminação através de
vários mecanismos. Alguns anticorpos in-
duzem a fagocitose por células fagocíticas
e outros desencadeiam a liberação de me-
diadores da resposta inß amatória a partir
de mastócitos. A imunidade celular é me-
diada por linfócitos T que normalmente
dirigem-se contra células infectadas. Isso
pode acontecer quando algum vírus, bac-
téria ou protozoário infecta e se prolifera
dentro de fagócitos.
Para otimizar essa interação en-
tre os componentes do sistema imune,
os linfócitos e as células assessórias do
sistema imune encontram-se localizados
e concentrados em órgãos denominados
anatomicamente como órgãos linfóides
primários e secundários. Os primários são
aqueles onde os linfócitos primeiramente
se desenvolvem, expressam os receptores
de antígenos e atingem sua maturidade
funcional. São eles o timo (desenvolvi-
mento de linfócitos T) e a medula óssea
(desenvolvimento de linfócitos B). Os
órgãos imunes secundários são aqueles
para onde migram essas células B e T e
onde ocorre a resposta destas aos antíge-
nos. São eles o baço, linfonodos, sistema
imune cutâneo e sistema imune de muco-
sas. O sistema imune de mucosas é muito
importante para conferir proteção contra
patógenos que tipicamente invadem o or-
ganismo através de suas superfícies.
No caso da utilização de vaci-
na por via oral, sabe-se que ao imunizar
esta mucosa desencadeia-se uma prote-
ção também em outras mucosas(22). Outro
ponto interessante neste sistema imune de
mucosa são as alterações morfológicas
descritas por alguns pesquisadores. De
acordo com Pluske et al. (1997) e Brown
et al. (2006), em suínos, logo após o des-
mame o intestino tem papel fundamental
na defesa do organismo e por isso aumen-
ta sua taxa de renovação celular na mem-
brana, alterando a relação vilo/crypta e
aumentando a atividade das enzimas di-
gestivas na membrana em escova da mu-
cosa intestinal.
Desta maneira, Þ ca claro que
o sistema imune tem papel importante
também no desempenho animal podendo
interferir no funcionamento de outros ór-
gãos e sendo interferido por diversos fa-
tores, principalmente nutricionais, como é
o caso da troca alimentar e a presença de
micotoxinas na dieta.
As micotoxinas são substâncias toxicas que atuam diretamente no sistema imunológico, tornando
os animais mais susceptiveis as efermidades.
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Micotoxinas e sua interferência no sistema imune de suínos
Micotoxinas são substâncias tó-
xicas produzidas por fungos que podem
ocorrer em cereais utilizados na ração
animal e que causam inúmeras alterações
no organismo tendo principal inß uência
no sistema imune. Acredita-se que 25%
dos cereais produzidos no mundo estão
contaminados por micotoxinas. Estudos
indicam que as micotoxinas podem ser
formadas em várias partes da cadeia de
produção alimentar como nos cereais ain-
da na lavoura, durante o armazenamen-
to, a fabricação e transporte de rações e
durante o armazenamento deste alimento
nas granjas de produção animal(20).
Até hoje foram descritos mais de
300 diferentes tipos de toxinas produzi-
dos por distintas espécies fúngicas e que
podem afetar de diversas maneiras o sis-
tema de defesa do organismo a agentes
estranhos com imunossupressão ou imu-
noestimulação. Na tabela 1 estão descritas
algumas das principais toxinas produzidas
pelos fungos.
A maioria das micotoxinas é des-
crita como inibidoras da síntese de proteí-
nas como DON, aß atoxina, ocratoxina e
muitos descrevem que a maior inß uência
destas toxinas estaria relacionada ao fato
de diminuírem a cascata de síntese protéi-
ca tão necessária para os mecanismos de
defesa do organismo que envolvem desde
mitose celular até produção de proteínas
como anticorpos e linfocinas, provocando
imunossupressão no animal exposto a es-
tas toxinas.
Entretanto, Pestka et al. (2004)
descreveram que deoxynivalenol (DON) e
outros tricotecenos podem tanto ter efeito
imunoestimulatório como imunossupres-
sivo dependendo da dose, freqüência de
exposição e status imunitário. De acordo
com aqueles autores, baixas doses de tri-
cotecenos interferem com a expressão de
citocinas e genes inß amatórios induzindo
imunoestimulação, enquanto altas doses
promovem apoptose de leucócitos com
concomitante imunossupressão. Aque-
le estudo demonstra que as micotoxinas
podem também causar desregulação na
sinalização celular com conseqüentes al-
terações na expressão gênica de distintos
tipos celulares.
Um estudo in vitro realizado com
células imunes humanas demonstrou que
T-2 e fusarenon X causam efeito imunos-
supresivo em linfócitos. Nivalenol e DON
inibem a mitogenese de células NK e zea-
ralenona, alfa-zearalenol e beta-zearale-
nol apresentam um efeito de inibição na
mitogenese de linfócitos somente em altas
doses(3). Um estudo realizado por Silvotti
et al (1997) demonstrou que quando por-
cas foram alimentadas com 800 ppb de
aß atoxina durante gestação e lactação,
foi detectado 500 ppt de aß atoxina M1 no
leite e os leitões nascidos destas porcas
apresentaram-se alteração na imunidade
celular. No caso da aß atoxina, o meca-
nismo responsável pela imunossupressão
está relacionado com sua inibição na sín-
tese protéica.
Tanto a imunidade inata como a
adquirida pode ser afetada pelas micoto-
xinas. O efeito das micotoxinas pode ser
ilustrado sobre o epitélio intestinal, por
exemplo, já que essa mucosa é conside-
rada uma barreira física contra patógenos
- possuindo ao mesmo tempo componen-
tes da imunidade inata quanto especíÞ ca
- como é o caso da presença de linfócitos
e IgA. Na realidade, logo da ingestão de
um alimento contaminado, as células da
mucosa intestinal podem Þ car expostas a
grandes concentrações desta toxinas(19).
Como é descrito por Bouhet e Oswald
(2005), a função de barreira física reali-
zada pelo epitélio intestinal é conseguido
através da resistência elétrica trans-epite-
lial (TEER) que existe na monocamada
celular. Algumas toxinas são capazes de
diminuir essa TEER em células do intes-
tino de humanos como ocratoxina, patu-
lina e deoxivalenol. Bouhet et al., (2004)
descreveram que fumonisina altera essa
resistência trans-epitelial nas células do
intestino de suínos.
De acordo com aqueles autores,
essa pode ser uma explicação dos proces-
sos de injúria, descamação e ulceração
observada em animais expostos à inges-
tão de micotoxinas. Vários investigadores
procuraram explicar qual o mecanismo
que as micotoxinas poderiam afetar essa
TEER na mucosa intestinal. McLaughlin
et al. (2004) explica que isso pode aconte-
cer devido a diminuição na quantidade de
proteínas nas junções celulares. De acor-
do com Leung et al. (2003) a diminuição
na biossíntese de esÞ ngolipidios que é ini-
bida pelas toxinas pode alterar a regulação
elétrica das células epiteliais.
Por outro lado, as células da mu-
cosa intestinal que fazem essa proteção fí-
sica inata são um tecido que está em cons-
tante renovação para manter a integridade
deste epitélio, o que ocorre a partir da pro-
liferação de células indiferenciadas prove-
nientes da cripta e que se diferenciam e se
deslocam ao longo das vilosidades, sendo
eliminados por extrusão no ápice do vilo
intestinal. Micotoxinas como T2 (Li et
al, 1997) e ocratoxina(2) induzem necrose
das células epiteliais da cripta chegando
à atroÞ a de vilosidades. Fumonisinas são
descritas como bloqueadora das fases G0/
G1 do ciclo das células epiteliais dimi-
nuindo sua proliferação(4). Baixas doses
de DON interferem com a diferenciação
de enterócitos(10).
Principais toxinas produzidas pelos fungos
Micotoxina Gênero Fúngico Produtor
Aß atoxina, B1, B2, G1, G2 Aspergillus e Penicillium
Tricotecenos (+30 substâncias entre elas T2, DON, DAS, etc)
Fusarium
Ocratoxina Aspergillus e Penicillium
Patulina Aspergillus e Penicillium
Zearalenona Fusarium
Citrinina Aspergillus e Penicillium
Fumonisina Fusarium
Gliotoxina Aspergillus
Ácido Penicílico Penicillium
Moniliformina Fusarium
Ergotamina Claviceps
Ácido ciclopiazônico Aspergillus
Ácido fusárico Fusarium
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Ainda no que se refere à imunida-
de inata da mucosa intestinal, sabe-se que
a produção de muco a partir das células
caliciformes (também chamadas células
Globbet) tem importante função como
lubriÞ cação e barreira protetora deste
epitélio. Sabe-se que quando a mucosa
intestinal é “desaÞ ada” ocorre incremen-
to no número destas células no intestino
com aumento na produção de muco. Isto é
demonstrado no caso de fatores antinutri-
cionais dos cereais (Oliveira et al., 2000).
Entretanto, somente um estudo na litera-
tura demonstra que fumonisina induz hi-
perplasia de células epiteliais da mucosa
intestinal de frangos de corte(6). Mais es-
tudos neste aspecto são necessários para
veriÞ car a inß uência desta e outras mi-
cotoxinas sobre a proliferação de células
caliciformes e a produção de muco.
Na imunidade especíÞ ca de muco-
sa destaca-se o papel das imunoglobulinas
e células imunes como linfócitos T. Em
suínos, assim como em outros mamíferos,
80-90% das imunoglobulinas presentes
nos ß uídos intestinais, lágrimas e glându-
las parótidas são IgA(08). De acordo com
revisão de Bouhet et al. (2005), toxina T-2
suprime as células B nas placas de Peyer
mas o efeito direto sobre a produção de
IgA não foi investigado. Por outro lado,
Petska et al. (2004) aÞ rmam que outros
tricotecenos como DON e nivalenol pro-
vocam uma dramática elevação na produ-
ção de IgA em ratos, a ponto de o acú-
mulo destes anticorpos causar nefropatia
e hematuria.
Outro aspecto afetado pelas mi-
cotoxinas é a produção de citocinas pe-
las células intestinais que desempenham
papel fundamental no recrutamento de
células inß amatórias para defesa desta
mucosa. Oswald et al. (2003) descreveu
que leitões alimentados com baixos níveis
de fumonisina diminuem a expressão de
IL-8 no íleo, sugerindo que este fato pode
ter grande inß uência na maior susceptibi-
lidade à E. coli observada nestes animais
quando comparado ao grupo controle.
Aqueles autores sugerem que esse me-
nor recrutamento de células inß amatórias
ocasionado pela diminuição na expressão
de IL-8 se associa a ação desta toxina na
redução de proliferação celular e integri-
dade da mucosa do intestino aumentado a
susceptibilidade dos animais a coloniza-
ção bacteriana.
A interferência de micotoxinas na
defesa das mucosas também foi descrita
sobre a funcionalidade de macrófagos al-
veolares em suínos. Liu et al. (2002) de-
monstrou que tanto fumonisina B1 quanto
aß atoxina apresentam citotoxicidade dose
e tempo dependente para macrófagos al-
veolares de suínos, porém a partir de al-
terações distintas uma vez que são meta-
bólitos totalmente diferentes. Fumonisina
B1 inibe a esÞ gosina e esÞ gosina N-ace-
tiltransferase que são fundamentais para a
rota “de novo” de síntese de esÞ ngolipí-
dios. Este é descrito como um evento ini-
cial da citotoxicidade da fumonisina em
células. Alguns estudos demonstram que
a toxicidade da fumonisina para macrófa-
gos de aves (Qureshi and Hagler, 1992) é
maior que a observada em suínos(12), su-
gerindo uma diferença entre as espécies
animais quanto à sensibilidade a esta mi-
cotoxina.
Por outro lado, o efeito biológi-
co de toxicidade celular das aß atoxinas
inclui citotoxicidade aguda que requer
a ativação do 2,3 epoxy metabólito pela
monooxigenase, ativando ligações co-
valentes entre aß atoxina epoxidos com
macromoléculas. De acordo com Liu et
al (2002) macrófagos de suínos possuem
essa monooxigenase para ativar aß ato-
xina B1, gerando citotoxicidade nestas
células de forma 10 vezes mais potente
que a fumonisina B1. Aqueles autores re-
lataram ainda que somente a fumonisina
induz apoptose nestes macrófagos, mas
ambas as toxinas diminuem a atividade
fagocitica destas células. A fumonisina
atuaria ainda reduzindo a produção de ci-
tocinas por essas células o que diminui a
regulação da resposta inß amatória nestes
tecidos. Pang et al. (1987) observaram
diminuição na capacidade fagocítica de
macrófagos alveolares e na resposta blas-
togênica de linfócitos pulmonares em suí-
nos que inalaram T-2.
Esta inß uência dos metabólitos tó-
xicos de fungos na imunidade das muco-
sas pode afetar muitíssimo o desempenho
animal, já que a indução desta imunidade
é muito importante para conferir proteção
contra diversos patógenos que tipicamen-
te invadem essas superfícies. Em adição,
existe aparentemente uma interrelação
entre as distintas mucosas do organismo,
o que permite que a estimulação de uma
superfície mucosa potencialmente induza
proteção especíÞ ca em outras mucosas(22).
Como a administração de vacina via oral
também é uma rota bastante prática e eco-
nômica de imunização dos animais, quan-
do ocorre a interferência de micotoxinas
nesta resposta imune, o resultado da vaci-
nação pode ser afetado.
Estudos em ratos também apre-
sentaram que o efeito da fumonisina so-
bre a resposta à imunização com SRBC
(eritrócitos de carneiro) depende do mo-
mento da administração da toxina, sendo
seu efeito evidente somente se a imuni-
zação ocorrer concomitantemente com a
vacinação(23). Aqueles autores também de-
clararam que somente os machos, e não as
fêmeas, tiveram sua imunidade humoral
afetada pela fumonisina.
As micotoxinas podem ser formadas em várias partes da cadeia de produção alimentar, como nos
cereais ainda na lavoura, no armazenamento e transporte.
Suínos & Cia Ano VI - nº 25/2008
Sanidade
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O efeito de micotoxinas afetando
a produção da imunidade a vacinações
já foi descrita em 1978 por Cysewski et
al. demonstrando que dietas contamina-
das com aß atoxina diminuíam a resposta
de suínos a vacinação contra Erisipela.
De acordo com Oswald (2006), alimen-
tação de suínos com 8 ppm fumonisina
não modiÞ ca a concentração sérica total
de imunoglobulinas mas diminui signi-
Þ cativamente a resposta especíÞ ca a um
modelo de antígeno como a vacina de
micoplasma. Aquela mesma autora aÞ rma
que em estudos in vitro a fumonisina inibe
a proliferação celular e altera a produção
de citocinas, referindo-se especiÞ camen-
te ao aumento na síntese de IFN-y, uma
citocina de linfócitos T helper 1 (Th1)
envolvidas na mediação da resposta imu-
ne celular e ao mesmo tempo, diminui a
IL-4, citocina Th2, envolvida na resposta
imune humoral.
Na verdade, todas essas alterações
descritas na literatura comprovam que as
micotoxinas alteram a resposta imune dos
animais, podendo interferir com a resposta
vacinal deixando os animais susceptíveis
a infecções inespecíÞ ca ou mesmo para
aquelas as quais esses animais tenham
sido vacinados. Cabe ainda ressaltar que
a maioria dos estudos citados relaciona a
adição de micotoxinas puriÞ cadas a dietas
de boa qualidade. Na prática, quando há
presença de micotoxinas na dieta, em al-
gum momento ocorreu o desenvolvimen-
to de fungos neste cereal e/ou ração. Nor-
malmente, esse desenvolvimento fúngico
causa perdas nutricionais, além de poder
haver várias toxinas presentes, cujo siner-
gismo ainda não é conhecido. Nestas con-
dições é bem possível que o efeito do uso
de cereais e/ou alimentos contaminados
com fungos e micotoxinas na dietas dos
animais possa promover interferências no
sistema imune dos animais que ainda não
são conhecidas, mas que provavelmente
esteja relacionada a imunossupressão.
Infelizmente, está bastante dis-
tante a solução para o controle total das
micotoxinas em alimento animal, mas o
emprego de um programa adequado de
controle de fungos e micotoxinas pode
ajudar a prevenir ou minimizar esses efei-
tos deletérios das micotoxinas.
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Referências
Suínos & CiaAno VI - nº 25/2008
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