Vasopressina como terapia de resgate para hipertensão pulmonar refratária nos neonatos: série de casos

Vasopressin as a rescue therapy for refractory pulmonary hypertension in neonates: case series.

Mohamed A1, Nasef N, Shah V, McNamara PJ.

Pediat Crit Care Med 2014;15:148-154

Apresentação:Bárbara Ribeiro Freyre Costa, Letícia Vieira e SilvaCoordenação:Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.brBrasília, 14 de abril de 2014

Introdução

Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP) é uma síndrome complexa de etiologia diversa. Caracteriza-se por vasoconstrição pulmonar, shunt direita-esquerda através do canal arterial ou forame oval e hipoxemia severa1,2.

A incidência é de 1,9 / 1.000 nascidos vivos e a mortalidade é de 10-20%, variando entre regiões e países3.

RN que sobrevivem apos a HPP tem maior risco de acometimento neurológico e uma alta taxa de re-hospitalização3.

Introdução

O tratamento padrão ouro atual no HPP é com óxido nítrico inalatório (NOi), um vasodilatador pulmonar seletivo4, tem reduzido o uso da oxigenação por membrana extracorpórea (EXMO), tratamento muito caro5-7,8, porém 30% dos pacientes com HPP não respondem ao NOi, havendo a necessidade de opções de tratamento alternativo9.

Vasopressina

Sob condições de hipóxia, uma dose baixa de Vasopressina provoca10-12: Vasodilatação seletiva : vasodilatação pulmonar,

renal , coronariana e cerebral; Vasoconstrição em outros leitos vasculares. 

A vasopressina diminui a resistência vascular pulmonar quando infundido em condições normais ou de hipóxia16.

O efeito vasodilatador da vasopressina em dose baixa é através da estimulação de receptores V1, que induzem a liberação de óxido nítrico do endotélio16.

Não aumenta a resistência vascular pulmonar, a não ser com altas doses (>0,02U/kg/min17.

A infusão de uma dose baixa de Vasopressina é utilizada para o tratamento da hipotensão refratária em adultos e na população pediátrica18-20.

Vasopressina

Há uma recente evidência do benefício da vasopressina em recém-nascido de extremo baixo peso21.

Porém o benefício do uso de Vasopressina em RN com baixo peso foi evidenciado recentemente:

1) Estudo: Scheurer et al22: Infusão de vasopressina em dois recém-nascidos com

hipertensão pulmonar grave mostrou melhora da pressão arterial sistêmica e da resistência vascular pulmonar.

2)Outros estudos recentes23,24: Uso de terlipressina – análogo sintético da Vasopressina –

apresentou efeito vasodilatador pulmonar, possibilitando o uso da Vasopressina como tratamento de resgate para a hipertensão pulmonar refratária em recém-nascidos.

Objetivo

Determinar o efeito da vasopressina no tratamento de recém-nascidos com hipertensão pulmonar persistente refratária e hipotensão sistêmica.

A hipótese defendida é que a vasopressina intravenosa (IV) melhora a oxigenação e aumenta a pressão arterial sistêmica, diminuindo a necessidade de outro suporte vasopressor.

Métodos

Realizado na UTI neonatal do Hospital for Sick Children em Toronto, no Canadá.

Estudo retrospectivo realizado para todos os RN internados na UTI neonatal entre Janeiro de 2005 e Junho de 2010 com diagnóstico de HPP refratária – hipoxemia e hipotensão sistêmica que persistem apesar terapia com Óxido Nítrico Inalatório por no mínimo 8 horas e suporte inotrópico convencional – que receberam Vasopressina IV após evidenciada refratariedade.

O estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital for Sick Children.

Métodos

Critérios de inclusão Ecocardiograma

Incluídos no estudo recém-nascidos (RN) com anatomia cardíaca normal, porém com achados ecocardiográficos evidenciando alterações na pressão arterial pulmonar (severa regurgitação tricúspide, dilatação do coração direito com desvio do septo interatrial e interventricular, shunt direita-esquerda pelo canal arterial ou foramen ovale).

O primeiro ecocardiograma (eco estrutural) de todos os RN foi realizado por um cardiologia pediátrico para definir a anatomia cardíaca e excluir doença cardíaca congênita.

Crianças com doença cardíaca congênita e/ou malformações letais foram excluídos.

Vasopressina

NOi foi iniciado com 20ppm.Deficiência severa da oxigenação:

acompanhada pelo índice de oxigenação (mais do que 20 em duas ocasiões).

Hipotensão:pressão arterial média (PAM) <idade gestacional atual

Uso de dopamina, dobutamina e epinefrine para manter PAM acima deste nível.

Métodos

Indicação da Vasopressina: Todas as crianças com hipoxemia refratária e hipotensão

sistêmica, foram encaminhados para o neonatologista cardiovascular treinado (P.J.M.), para avaliação clínica.

Nos casos onde havia indicação de iniciar vasopressina, as decisões relacionadas a dose inicial, aumento, ou desmame foram feitas pela equipe dos Neonatologistas Cardiovasculares para garantir a consistência da abordagem.

A vasopressina foi iniciada com uma dose de 0.0001U/kg/min e aumentou 0.0001U/kg a cada hora , de acordo com a resposta clínica, até uma dose máxima de 0,0012 U/kg/min16,22.

DESMAME DA VASOPRESSINA FiO2 foi diminuída primeiro e quando <60% foi alcançada, o

paciente foi considerado responsível e o NOi foi desmamado para 10ppm.

Se não houve deterioração clínica, o NOI foi reduzido para 5ppm e depois, desmamado numa taxa de 1ppm/h até a descontinuação.

Durante o desmame, se houvesse deterioração da oxigenação ou necessidade de aumento da Fio2>0,2, a dose de NOi foi aumentado para níves prévios quando a oxigenação era estável.

Desmame da vasopressina:a vasopressina foi reduzida o,ooo1U/kg cada 1-2 horas até a descontinuação.

Se durante o desmame da vasopressina houvesse deterioração da pressão arterial ou oxigenação (aumento da FIO2>0,20), a dose de vasopressina foi aumentada pra níveis prévios em que a oxigenação e a pressão arterial eram estáveis

Métodos

Métodos

Registros Após 72 horas do início da vasopressina, a partir do

Registro eletrônico de saúde, registrou-se: Tempo de início, a dose inicial, a dose máxima e a

duração do tratamento com vasopressina Dose e a duração do tratamento com Óxido nítrico

inalatório, Quantidade de ventilação e FiO2 .

Coletadas informações sobre as variáveis hemodinâmicas (freqüência cardíaca , lactato sérico e diurese) antes e 1, 6, 12 , 24, 48 e 72 horas após iniciar infusão de vasopressina.

A pressão arterial foi monitorizada por cateteres arteriais periféricos ou umbilicais.

Métodos

Registros O ÍNDICE DE OXIGENAÇÃO (OBJETIVO PRIMÁRIO)

foi calculada de acordo com a fórmula : (O2 = MAP × Fio2/Pao2 × 100), onde MAP é a pressão média de vias aéreas (cm H2O) e PaO2 é expresso como mm Hg .

Os desfechos secundários incluem a pressão arterial (sistólica , diastólica e média) , a dose e a duração da terapia com NOi , MAP, lactato arterial, diurese e nível sérico de sódio ao longo de um período de 72 horas após o início da vasopressina.

Métodos

Análise Estatística Utilizados o teste t Student e Mann- Whitney U. A

análise de variância foi usada para investigar o efeito da vasopressina na saúde cardiorrespiratória ao longo do tempo para todas as crianças (n=10).

Foi utilizado o teste do quiquadrado para comparar conjuntos de dados categóricos. A análise de subgrupo foi realizada em pacientes que não receberam milrinona (n = 7).

Os resultados foram expressos como média (DP) para os dados paramétricos ou mediana (intervalo interquartílico) para dados não-paramétricos . Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

10 RN preencheram os critérios de inclusão (idade gestacional média:38,8±semanas e peso ao nascer médio de 3.777±599g); na tabela 1, as características demográficas (etiologia da HPP,detalhes da administração da) vasopressina.

Pressão média das artéria pulmonar antes do uso do NOi:70±12mmHg).

O óxido nítrico inalatório foi usado com duração média de 15 horas (11-28hr) antes do início da vasopressina.

A vasopressina foi iniciada com uma dose média de 0,0002 ± 0,0002 U/kg min com duração média de 49 horas (13-95hr).

Sem diferenças no IO antes e após o uso de NOi(35,6±11,1 versus 38,05±14,7 –p=0,31).

A administração de vasopressina foi associada a uma melhoria no índice de oxigenação, sendo o efeito máximo de 6 horas após a iniciação da droga (p = 0,02-tabela 2),

e uma melhora na PaO2, com uma redução estável da dose do NOi (p=o,o02- figura 1).

Houve concomitante melhora importante da pressão arterial nas primeiras horas, sendo a melhora significativa com 24 horas (p<0,001-figura 2).

A melhora da pressão arterial sistêmica associou-se com redução do escore inotrópico vasoativo (tabela 3).

Houve melhora do nível de lactato após inicial aumento não significativo (tabela 3).

Nenhum paciente apresentou oligúria, havendo, surprendentemente melhora no débito urinário (0,8±1,2 vs 2,5 ±1,8-p=0,02) após 24 horas de uso da vasopressina, com neglicenciável mudança no sódio sérico.

A pressão da artéria pulmonar melhorou progressivamente no dia 2 de infusão de vasopressina (pressão da artéria pulmonar média de 41 ±9mmHg).

3 crianças receberam milrinona (0,33ug/kg/min-máxima dose de 0,99ug/kg/min) antes do início da vasopressina

Devido ao potencial efeito de confusão da milrinona nos resultados, foi feita uma análise de subgrupo excluindo estas crianças e a melhora do IO persistiu após a exclusão destes 3 pacientes que receberam milrinona concomitantemente com a vasopressina (figura 2, C e D;tabela 2)

Resultados

Discussão

Este é o estudo com maior número de pacientes com o uso de vasopressina para o tratamento da HPP

Os achados sugerem que a vasopressina pode ser uma terapia adjunta efetiva na terapia dos neonatos com HPP COM HIPOTENSÃO REFRATÁRIA E HIPOXEMIA a despeito do tratamento convencional

Biologia da VasopressinaA vasopressina é um hormônio com efeito

vasoconstrictor sistêmico direto atuando através dos receptores V1 e osmorregulação mediado pelos receptores V2 nos rins16.

Em certos leitos vasculares, a vasopressina pode atuar como vasodilatadora (estimulam os receptores endoteliais de oxitocina (OTR) que por sua vez iniciam a ativação de isoformas endoteliais da sintetase do óxido nítrico28.

Muitos estudos tem evidenciado que o uso de baixas doses de vasopressina diminui os requerimentos de catecolamina, mantem a pressão arterial, o débito cardíaco, diminui resistência vascular pulmonar e aumenta o débito urinário29-33.

Discussão

Razões clínicas para o uso de vasopressina na HPP do recém-nascido

A melhora da pressão arterial, tornando maior que a pulmonar pode reverter o shunt direita-esquerda através do ductus arteriosus e atrial, com consequente melhora do fluxo sanguíneo pulmonar, redução do desequilíbrio ventilação perfusão e melhora da oxigenação.

O aumento na pressão diastólica aórtica pode também aumentar o fluxo na artéria coronária, com melhora da perfusão do ventrículo direito.

Convencionais vasopressores, como dopamina, epinefrina podem não ser efetivos na melhora da oxigenação nestas crianças, devido a efeitos vasoconstritores no leito vascular pulmonar14,33,34.

Discussão

Razões clínicas para o uso de vasopressina na HPP do recém-nascido

Muitos estudos11,12,16 tem mostrado que baixas doses de vasopressina podem causar vasodilatação seletiva na vasculatura pulmonar, renal, coronariana e cerebral sob condições de hipoxemia, enquanto causa vasoconstrição em outros leitos vasculares

Estas propriedades são altamente desejáveis em um cenário de falha do ventrículo direito

Através da otimização da perfusão coronariana diminuindo a póscarga do ventrículo direito pela vasodilatação regional, a performance do ventrículo direito melhora, levando a melhora da pré-carga do ventrículo esquerdo, aumentando a performance sistólica ventricular e o débitocardíaco37,38.

Discussão

Razões clínicas para o uso de vasopressina na HPP do recém-nascido

Estas propriedades tornam a vasopressina um vasopressor único e uma terapia adjunta atrativa no manuseio dos neonatos com HPP e hipotensão.

A melhora da oxigenação e pressão arterial nesta série de casos são consistente com estas propriedades e prévias publicações22.

Deste estudo não é possível afirmar se a eficácia da vasopressina se relaciona a reversão do shunt ductal ou reflete sua propriedades vasodilatadores pulmonares.

Um estudo prospectivo com avaliação farmacológica da vasopressina torna-se necessário.

Discussão

Efeitos vasopressores não não pulmonares

Relatos anteriores30,40 tem mostrado que os efeitos renais da vasopressina é dose dependente e pode causar natriurese via inibição da reabsorção distal de Na+ nos túbulos proximais.

Na presente série, a administração de vasopressina foi seguida de aumento do débito urinário.

O mecanismo do efeito natriurético da vasopressina não está totalmente explicado.

No cenário da HPP do RN, a explicação pode estar relacionada a melhora do fluxo sanguíneo renal devido ao aumento do débito cardíaco e pressão arterial.

Quanto ao efeito na perfusão esplâncnica, é variável (altas doses pode comprometer a perfusão intestinal, o que não ocorre com baixas doses comparado com norepinefrina43,44.

No entanto, é aconselhável monitorar a alimentação oral nestes RN.

Na presente série, nenhum dos RN apresentou enterocolite necrosante.

Discussão

LimitaçõesEstudo retrospectivo.Amostra pequena.Falta de grupo controle: é difícil este grupo controle,

pois os não responsíveis ao NOi e as drogas vasopressores são encaminhada para a ECMO, proibindo a análise comparativa.

Não houve poder suficiente para avaliar os efeitos da vasopressina na mortalidade (nesta série: 40% ou seja, 4 de 10), melhor da relatada por Hwang et al46 que relataram uma taxa de mortalidade de 71% entre os RN não responsíveis ao NOi.

Discussão

Conclusão

Embora haja pouca experiência de uso da vasopressina na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, esta série de casos sugere que seja uma terapia adjuvante em potencial para melhorar a eficácia da oxigenação e hipotensão sistêmica.

Um estudo prospectivo randomizado é necessário para confirmar a sua eficácia e segurança antes de qualquer recomendação de rotina na prática clínica

ABSTRACT

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também!

Novas terapias para a hipertensão pulmonar persistente neonatalAutor(es): Jacques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

Vasopressina A vasopressina é uma droga interessante que age a nível de

receptores V1,V2 e V3 e ela tem um efeito importante e interessante porque não só leva a vasoconstricção sistêmica como também a vasodilatação pulmonar através de estimulação de óxido nítrico; então a grande maravilha da vasopressina seria ter esse efeito teoricamente distinto da circulação sistêmica e pulmonar, enquanto a constrição de um e dilatação de outro, esse efeito importante de vasoconstricção sistêmica levaria a uma melhora do retorno venoso e melhora de fluxo sangüíneo a nível de coronária que levaria a uma melhora da contratilidade do ventrículo direito e esquerdo. A droga não tem um efeito direto sobre a musculatura do coração; ela tem efeito sobre as duas circulações.

Funciona? Funciona. Na literatura adulta essa é uma droga considerada de grande valor. Nos RN a grande discussão é se esses receptores V1 são tão maduros quanto aos do adulto.

No momento estamos no meio de um trabalho, examinando isso em ratinhos, comparando artérias pulmonares de ratinhos recém-nascidos e de adultos; ainda está muito no início para saber os resultados, mas a impressão inicial que se tem é que o efeito vasodilatador da vasopressina no feto e recém-nascido de rato não é tão grande quanto a de adulto.

Vasopressina para hipotensão refratária em crianças com extremo baixo peso

Bidegain M, Greenberg R, Simmons C et al. Realizado por Jairon de Souza e Paulo R. Margotto Clicar Aqui!

A vasopressina em doses de 0.01 a 0.04 unidades/kg/hora aumentou a pressão média arterial média (PAM) neste grupo de crianças com extremo baixo peso ao nascer (EBPN) e possibilitou uma redução das doses de catecolaminas. Os aumentos na PAM poderiam refletir melhores níveis de vasopressina. Em crianças pré-termos com PA baixa, níveis de vasopressina plasmáticos podem ser consistentes com deficiência relativa de vasopressina em condições de choque.Hipoperfusão esplênica é uma complicação potencial da vasopressina, particularmente em relação a lactentes de EBPN. Meyer et al relataram o caso de uma criança que recebeu 0.36 unidades/kg/h de vasopressina e em cuja autópsia foi encontrada necrose hepática. Em nossas séries de casos, o diagnóstico de enterocolite necrosante foi confirmada previamente à iniciação de vasopressina em ¾ (75%) das crianças que morreram de enterocolite necrosante Entretanto, existe a possibilidade de que o tratamento com vasopressina possa piorar a perfusão esplênica e causar impacto negativo no desfecho dessas crianças.

Instabilidade hemodinâmica no prematuro e recém-nascido a termo

Autor(es): Alexandre Peixoto Serafim, Juliana Duarte Diniz

A vasopressina é um peptídio liberado na hipófise posterior nas fases iniciais do choque como resposta ao aumenta da osmolaridade plasmática e a hipovolemia. Em recém-nascidos prematuros extremos, Meyer et al relataram 6 casos em 2006, utilizando vasopressina para choque séptico refratário e insuficiência renal aguda (peso médio ao nascimento 600g) e para duas crianças com choque cardiogênico e uma com insuficiência cardiovascular secundária a uma doença primária. Os pacientes com choque séptico receberam vasopressina em doses de 0,035 a 0,36 U/kg/h, com boa resposta, apresentando aumento da pressão arterial e melhora da diurese. A infusão da vasopressina durou em média 70 horas e duas crianças sobreviveram. Infusões de epinefrina e norepinefrina foram mantidas durante a administração da vasopressina. Dois gemelares com choque cardiogênico morreram com 8 e 21 horas de administração da medicação. O recém-nascido com choque não-séptico secundário a uma doença primária morreu com 61 horas da administração e apresentava sinais de necrose hepática à autópsia que foram atribuídas possivelmente à vasopressina.A vasopressina é uma medida de exceção que deve ser utilizada com monitorização ecocardiográfica e da saturação venosa central. Ela provoca potente vasoconstrição e deve ser mantida pelo menos uma terapia inotrópica adicional com uma dose baixa de adrenalina ou dobutamina.

OBRIGADA!

Dr. Paulo R. Margotto e Ddas Bárbara, Raíssa, Letícia e MarcelaUnidade Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF