Introdução às anemias

HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013

INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS

Anemia não é uma doença, é um sinal que existe uma

doença.

O hemograma completo, que inclui índices

hematimétricos, a contagem de reticulócitos a cinética do

fero e a microscopia do esfregaço de sangue são suficientes

para o diagnóstico da grande maioria dos casos.

Hematopoiese

Somente os ossos da pelve, esterno, ossos do crânio, arcos

costais, vértebras e as epífises femorais e umerais.

A linhagem mieloide origina as hemácias, plaquetas,

granulócitos e monócitos. A linhagem linfoide gera os

linfócitos T e B.

A célula progenitora mieloide se diferencia em mais dois

tipos: um comprometido com a linhagem eritroide-

megacariocítica (hemácias e plaquetas) e outra com a

linhagem granulocítica-monocítica.

A célula progenitora linfoide se diferencia em dois tipos

celulares: linfócito T e B.

Os elementos maduros do sangue possuem uma vida

limitada, devendo ser constantemente repostos. Hemácias

(120 dias), plaquetas (7-10 dias) e granulócitos (6-8 horas).

As interleucinas e os fatores de crescimento denominados

de CSF são os principais mediadores da hematopoiese,

existindo para cada linhagem celular, interleucinas e

fatores específicos. Os dois mais conhecidos são a

eritropoietina (EPO) e GM-CSF.

A eritropoietina é o hormônio que regula a formação das

hemácias, enquanto o GM-CSF estimula a formação da

colônia de granulócitos e monócitos, produzido pelos

macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, em resposta

à inflamação.

ERITROPOIESE

A primeira célula no interior da medula óssea identificada

como pertencente à série eritriode é o pró-eritroblasto.

Na ordem de maturação temos: pró-eritroblasto,

eritroblastos basofílico, eritroblasto policromatofílico,

eritroblasto ortocromático (hemácia nucleada), reticulócito

e hemácia.

Na condição denominada megaloblastose, o defeito na

síntese de DNA, pela carência de B12 ou folato, faz com

que haja uma assincronia de maturação núcleo-citoplasma.

Geralmente são células de tamanho maior.

FORMAÇÃO DA Hb

O heme é uma molécula formada por quatro anéis

aromáticos (protoporfirina) com um átomo de Fe no

centro.

No adulto normal, cerca de 97% da Hb circulante possui

duas cadeias alfa e beta (chamada Hb A1). Cerca de 2%

possui duas cadeias alfa e delta (chamada Hb A2) e 1% é

chamada de Hb fetal.

As anemias sideroblásticas são desordens caracterizadas

por defeitos na síntese de heme, resultando em sobra de

ferro no interior do eritroblasto. Esse ferro livre deposita-se

na mitocôndria, gerando estresse oxidativo e dano à

organela.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

DAS ANEMIAS

O termo anemia, traduz um estado em que a concentração

de Hb se encontra abaixo dos limites normais,

frequentemente acompanhado de queda no Ht e da

contagem de hemácias no sangue.

Nas crianças de 1-2 anos, de ambos os sexos o limite

inferior de Hb sérica é de 9,5g/dl.

No geral, os sintomas do quadro anêmico provêm do

prejuízo na capacidade carreadora de O2 do sangue,

predispondo à hipóxia tecidual e estimulando o coração a

aumentar o DC de forma compensatória.

Se o paciente for um cerebropata prévio ou tiver mais de

80 anos, uma anemia moderada a grave pode induzis

sonolência, torpor e, raramente, coma.

São dois mecanismos fisiológicos que amenizam a hipóxia

tecidual decorrente da anemia: aumento do DC e

aumento do 2,3-DPG na hemácia (reduz a afinidade da

Hb pelo O2 facilitando a extração do O2 nos tecidos).

A intensidade dos sintomas anêmicos depende da rapidez

de como se instala a anemia, bem como reserva

miocárdica, coronariana, pulmonar e cerebral.

INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA

A anamnese deve pesquisar algumas pistas importantes:

tempo de instalação dos sintomas (sideroblástica,

aplásica, ferropriva e megaloblástica – insidiosas;

hemorrágica e autoimune – agudas) e sintomas associados

(crises álgicas, dor óssea, febre).


O exame físico: queilite angular e glossite;

esplenomegalia; petéquias; deformidades ósseas.

O índice de anisocitose indica a variação de tamanho entre

as hemácias, sendo normal até 14%. Na anemia ferropriva

há um RDW aumentado, sendo útil (não definitivo) para o

diagnóstico de uma anemia ferropriva e talassemia menor.

O diferencial de leucocitose pode revelar achados

importantes para o diagnóstico, como ocorre nas formas

mais jovens da linhagem granulocítica (bastões,

metamielócitos, mielócitos) associada a eritroblastos na

periferia, um achado denominado leucoeritroblastose,

significando uma invasão medular por algum processo

patológico.

A presença de reticulocitose indica dois grupos de

anemias: hemolíticas e por hemorragia aguda. Ambas são

as únicas anemias que se originam por perda periférica de

hemácias, sem nenhum comprometimento da medula

óssea.

Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em

HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais e distúrbios

medulares) - sem reticulocitose; HIPERPROLIFERA-

TIVAS (hemolítica ou sangramento agudo) – com

reticulocitose.

A dosagem sérica de ureia e creatinina pode confirmar o

diagnóstico de insuficiência renal crônica. Anemia

geralmente está presente quando a creatinina está acima de

2,5mg/dl.

As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia

indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina.

A saturação da transferrina <15%, calculada dividindo-se o

ferro pelo TIBC e uma ferritina sérica <10ng/ml

confirmam o diagnóstico de anemia ferropriva.

O aspirado de medula óssea deve ser feito quando se

suspeita é de uma neoplasia hematológica do tipo leucemia

ou mieloma múltiplo.

Os diagnósticos de anemia aplásica, leucemia,

mielodisplasias, mieloma múltiplo e anemia sideroblástica

só são possíveis com o exame de medula óssea.

ANEMIA FERROPRIVA

METABOLISMO DO FERRO

Uma parcela menor do ferro pode ser encontrada nas

proteínas ferritina e hemossiderina, que formam os

compartimentos armazenadores de ferro.

A anemia ferropriva nunca deve ser o diagnóstico

definitivo.

A ferritina é o principal responsável pelo armazenamento

de ferro no organismo, tendo a capacidade de armazenar

grandes quantidades de ferro.

A concentração sérica de ferro é diretamente proporcional

às reservas de ferro no organismo.

A hemossiderina apesar de armazenar o ferro, é de

liberação mais lenta.

A transferrina é responsável pelo transporte de ferro no

plasma, agindo como um link entre os principais locais de

depósitos teciduais e o setor eritriode da medula óssea.

CICLO DO FERRO

O duodeno e o jejuno proximal são as regiões responsáveis

pela absorção de todo o ferro alimentar.

Existem duas formas de ferro na dieta: heme (animal) e

não-heme (vegetal). O primeiro é melhor absorvido.

A absorção do ferro não-heme é altamente influenciável

pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos. O pH

ácido do estômago promove a conversão do Fe3+ em


Fe2+. Além disso, a vitamina C estimula a absorção do

ferro.

O ferro absorvido não é repassado diretamente à circulação

sistêmica (transferrina), ocorrendo dependente das

necessidades orgânicas. O processo de renovação celular

da mucosa intestinal e descamação consistem num

processo eficiente na eliminação do ferro, sendo a via fecal

a principal via de eliminação corpórea.

A hepcidina, um hormônio sintetizado no fígado, possui a

capacidade de se ligar à ferroportina, inibindo o transporte

de ferro pela membrana basolateral do enterócito em

direção ao plasma.

Praticamente todo o ferro plasmático circula ligado a uma

glicoproteína (transferrina) que captura duas moléculas de

ferro.

O ferro incorporado pelas células medulares tem dois

destinos básicos: armazenado pela ferritina dentro das

próprias células; ou ser captado pelas mitocôndrias.

No baço, o ferro reciclado dentro dos macrófagos

esplênicos tem dois destinos: estocado na ferritina e

hemossiderina; e, liberado no plasma ligado à

hemossiderina.

O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o

ferro já estocado. Por isso, pacientes com várias

transfusões sofrem intoxicação pelo ferro, desenvolvendo

hemocromatose secundária.

Além disso, o excesso de ferro alimentar não costuma

causar nenhum dano, já que as células da mucosa captam o

ferro mas só o libera para a circulação se for necessário.

O sangramento crônico é a principal causa de anemia

ferropriva.

No caso de hemorragia aguda, mesmo quando volumosa,

se o paciente sobreviver e o sangramento for estancado, a

perda de hemácias será compensada por um aumento dos

reticulócitos.

O sangramento agudo nem sempre causa anemia ferropriva

LABORATÓRIO DE FERRO

Praticamente todo o ferro sanguíneo é transportado pela

transferrina, a qual consiste num conjunto de moléculas

com múltiplos sítios de ligação com o ferro.

O TIBC não sofre influência direta das variações do ferro

sérico. Ele representa, de forma indireta a concentração da

transferrina sérica.

A saturação da transferrina nem sempre aumenta com o

aumento do ferro sérico, pois se a massa total de

transferrina aumentar (aumento hepático), a saturação não

sofrerá variações.

A saturação da transferrina representa o percentual de

todos os sítios da massa total de transferrina que estão

ocupados.

ETIOLOGIA

Geralmente as mulheres (devido à menstruação) e os

pacientes com sangramento crônico.

Para desenvolver o estado ferropênico, é necessário que

haja um balanço negativo do ferro corporal, até que seja

consumido todo o estoque armazenado deste metal.

Defeitos na absorção do ferro também são causas de

anemia ferropriva, tais como a gastrectomia subtotal a

Bilroth II, enteropatias que acometem o jejuno proximal e

o duodeno (doença celíaca).

Durante a gestação, é recomendada à reposição de rotina

de sulfato ferroso.

A hipermenorreia e exames de sangue com frequência,

também são capazes de causar depleção de ferro.

Infecções parasitárias como a ancilostomíase e tricuríase

provocam lesões hemorrágicas no intestino com perda

crônica de sangue.

Em homens e idosos a causa mais comum de perda

sanguínea pelo trato gastrointestinal são as hemorroidas,

seguida pela doença péptica ulcerosa e o câncer de cólon.

Todo paciente com mais de 50 anos com anemia ferropriva

deverá ser submetido a uma colonoscopia, mesmo se a

EDA mostrar doença péptica, ou hemorroida.

A anemia ferropriva é, de longe, a causa mais comum de

anemia em crianças, sendo encontradas taxas tão altas

quanto 50%.

Em prematuros e crianças com baixo peso ao nascer (PIG)

há uma menor reserva de ferro e têm uma velocidade de

crescimento maior, necessitando maior estoque de ferro

(2mg/kg/dia), dai a importância de se repor adequadamente

o ferro.

Entre 6-24 meses é o período mais propenso à anemia

ferropriva: pico de crescimento, esgotamento das reservas

de ferro, desmame sem complementação de ferro e sem

fórmulas/alimentos enriquecidos.

O uso de leite de vaca está associado à perda de sangue

oculto em cerca de 30% dos casos (gastroenterite por

alergia ao leite).


MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Astenia, insônia, palpitações, cefaleia etc. Em pacientes,

previamente coronariopatas, cardiopatas, penumopatas ou

cerebrovasculopatas, a anemia pode desencadear angina

pectoris, insuficiência cardíaca, dipneia e rebaixamento do

nível de consciência.

Glossite (ardência e língua despapilada), queilite angular,

unhas quebradiças, coiloníquia (unhas em colher).

Perversão do apetite.

Em mulheres idosas, é a odinofagia pela formação de uma

membrana fibrosa na junção entre hipofaringe e o esôfago

(síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson-Kelly).

Em crianças, a anorexia e irritabilidade são sintomas mais

comuns, podendo haver prejuízo do sistema psicomotor e

alterações comportamentais.

DIAGNÓSTICO

A confirmação diagnóstica é feita pelo laboratório do ferro

(sérico, TIBC e ferritina).

Na primeira fase a anemia leve e moderada com índices

hematimétricos normais (normocítica/normocrômica).

Num segundo momente, a anemia torna-se moderada a

grave, convertendo-se em microcítica e hipocrômica.

A anemia ferropriva cursa caracteristicamente com

trombocitose, isto é, aumento de plaquetas na periferia.

O RDW geralmente é aumentado (>14%). Uma

microcitose indica que a pode haver anemia ferropriva ou

talassemia menor.

O ferro sérico < 30mg/dl.

Dosagem de ferritina no plasma é o teste indicado para

documentar a deficiência de ferro. Níveis de ferritina

<15mg/dl são típicos de anemia ferropriva, enquanto níveis

maiores de 60mg/dl afastam a patologia.

A administração de ferro parenteral eleva a ferritina em 24

horas e a mantem elevada por 4-6 semanas, contudo só

teremos um nível de ferritina confiável cerca de um mês

após a última dose.

O TIBC reflete os sítios totais de ligação da transferrina e

varia de acordo com a concentração da transferrina sérica.

Nos casos da anemia ferropriva, o TIBC encontra-se

elevado (>360mg/dl) em função de um aumento na

produção de transferrina pelo fígado, em resposta à

carência do ferro.

Nas fases iniciais da deficiência de ferro, observa-se

apenas anisocitose. Se a anemia piora, podemos encontrar

microcitose e hipocromia.

O mielograma é o exame de maior acurácia para o

diagnóstico da anemia ferropriva, só devendo ser realizado

em casos duvidosos. A presença de qualquer ferro corável

afasta a possibilidade de anemia ferropriva declarada.

A análise do ferro medular permite a diferenciação entre a

anemia ferropriva e anemia da doença crônica.

A dosagem da proteína receptora de transferrina (TRP)

correlaciona-se com os níveis das reservas de ferro,

aumentando os níveis após depleção importante dos

depósitos de ferro. Alguns autores consideram o índice

mais fidedigno da ferropenia.

ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA

DE FERRO

O processo de depleção dos depósitos de ferro ocorre antes

da anemia propriamente dita.

Há uma ausência de ferro corável na medula e uma queda

perceptível nos níveis de ferritina (<20ng/ml). O TIBC

aumenta e a saturação cai a níveis < 20%.

A anisocitose (RDW) encontra-se aumentado. Quando a

Hb cai <8mg/dl, a medula está “cheia” e com diminuição

na relação mieloide/eritroide, devido à hiperplasia na

tentativa desesperada da MO de recuperar o déficit

hematológico.

Quando leve/moderada a anemia é classificada como

HIPOPROLIFERATIVA. Quando há agravo na anemia,

passa a ocorrer uma ERITROPOIESE INEFICAZ.

TRATAMENTO

A dose recomendada para a correção da anemia ferropriva

é de 60mg de ferro elementar (300mg de sulfato ferroso), 3

a 4 vezes ao dia.

Em crianças, a dose deve ser 5mg/kg/dia de ferro

elementar, dividido em 3 tomadas.

A absorção do ferro é melhor quando administrado com

estômago vazio, de preferencia associado à vit. C.

A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a

contagem de reticulócitos.

A reposição de ferro deve durar 3-6 meses após a

normalização do Ht.

O controle pode ser feito com a ferritina sérica, que deve

chegar a valores acima de 50ng/ml.

A falha terapêutica deve ser secundária a: diagnóstico

errado, anemia multifatorial, má-adesão terapêutica,

sangramento crônico, doença celíaca.

Indica-se reposição parenteral quando houver má absorção

intestinal, intolerância, anemia refratária à terapia oral,

necessidade de reposição imediata.

A preparação mais antiga é o ferro-dextran.


ANEMIA NAS DESORDENS SISTÊMICAS

ANEMIA NA DOENÇA

CRÔNICA

Do ponto de vista laboratorial, o que chama a atenção nesta

forma extremamente comum de anemia é o achado

paradoxal de ferro sérico baixo associado à ferritina sérica

normal ou aumentada (reserva aumentada).

A ADC é a principal causa de anemia em pacientes

internados.

Outros sinônimos: anemia inflamatória, anemia

hipoferropênica, anemia citocina-mediada.

Os estados inflamatórios e neoplásicos promovem a

liberação de várias citocinas, que, em conjunto, acabam

levando à: redução da vida das hemácias; redução da

produção renal de EPO; menor resposta dos precursores

eritroides à EPO; aprisionamento do ferro em seus locais

de depósito.

A IL-6 tem um papel essencial, pois os macrófagos

começam a liberar esta citocina, que estimula o fígado a

produzir hepcidina (reagente de fase aguda), a qual reduz a

absorção de ferro pelo intestino e aprisiona o ferro no

interior dos macrófagos e locais de depósito.

A IL-1 estimula a síntese de lactoferrina pelos

polimorfonucleares, a qual é mais ávida por ferro que a

transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma

adequada.

Como na maioria das vezes a ADC não é grave, o quadro

clínico é marcado basicamente pelos sinais e sintomas da

doença de base.

Na maioria dos casos a ADC não cursa com hematócrito

abaixo de 25%!!!

A forma mais característica de apresentação é

normocítica-normocrômica, quase nunca o VCM <72fl.

O metabolismo do ferro: ferro sérico <50mg/dl; ferritina

sérica normal ou alta (o que caracteriza a doença); TIBC

normal ou baixo <300mg/dl; saturação ferritina baixa (10-

20%).

O TIBC encontra-se normal ou baixo pelo fato de

haver, na doença crônica, uma redução na produção da

transferrina sérica.

Nos casos incomuns de anemia grave (Ht<25%),

afastando-se a ferropenia e outras causas de anemia, o

tratamento deve ser feito com EPO recombinante,

acompanhado pela reposição do ferro parenteral.

ANEMIA DA IRC

Ocorre deficiência da produção de EPO pelo parênquima

renal.

Configura-se IRC quando há uma filtração glomerular

abaixo de 30-40ml/min ou uma creatininemia acima de 2

ou 3mg/dl.

Outros fatores incriminados na anemia são: toxinas

urêmicas que funcionam como inibidores da EPO,

alterações enzimáticas, eletrolíticas; e efeito do PTH que

inibe a EPO e promove mielofibrose.

A anemia na síndrome urêmica chega a valores e Ht 15-

30% e é tipicamente normocítica-normocrômica.

Quando a ureia se encontra muito elevada (>500mg/dl)

pode haver aumento dos reticulócitos e o esfregaços do

sangue periférico podem revelar equinócitos (hemácias

crenadas).

O tratamento é feito com EPO recombinante SC/IV,

podendo acontecer aplasia com efeito colateral.

A presença de saturação da transferrina (<20%) ou ferritina

<200ng/dl, a qualquer momento durante a terapia com

EPO, autoriza o início da reposição de ferro.

Há necessidade de reposição de ácido fólico devido à

hemodiálise originar anemia megaloblástica.

ANEMIA NA HEPATOPATIA

CRÔNICA

Na maioria dos casos o mecanismo é meramente

dilucional, como resposta à retenção hidrossalina

característica da hipertensão portal.

Vários mecanismos podem levar à “anemia verdadeira”,

tais como: redução da vida média das hemácias (20-30

dias) e redução da resposta medular à EPO.

A menor resposta eritropoiética a EPO pode ser explicada

pelo efeito direto do álcool, anemia megaloblástica, anemia

ferropriva por sangramento crônico e queda na produção

da EPO hepática.

Síndrome de Zieve: esplenomegalia, icterícia e

hiperlipidemia.


Anemia hemolítica com acantócitos: aumento do teor de

colesterol na membrana plasmática, sem um aumento

correspondente na lecitina.

Anemia é normocítica ou macrocítica. Pode haver

hemácias em alvo ou acantócitos.

ANEMIA DAS

ENDOCRINOPATIAS

A tireoidite de Hashimoto pode estar associada à anemia

perniciosa, uma vez que ambas são doenças autoimunes.

Neste caso, teremos os achados clássicos da anemia

megaloblástica por carência de folato.

A menor necessidade de O2 à queda dos níveis de EPO. O

efeito direto da queda de T3, reduzindo a eritropoiese

medular, também pode contribuir.

No hipertireoidismo, cerca de 10-25% dos pacientes, a

anemia é discreta, do tipo microcítica, a qual não responde

à reposição do ferro.

No hipogonadismo masculino, a falta de androgênio reduz

a produção renal de EPO, trazendo o Ht para os níveis

normais do sexo feminino.

ANEMIA DA OCUPAÇÃO

MEDULAR (MIELOFTÍSICA)

A medula apresenta múltiplos focos de granuloma caseoso

e áreas de fibrose, e o paciente desenvolvia pancitopenia

progressiva associada ao aparecimento de células jovens na

periferia (eritroblastos e granulócitos imaturos),

denominando-se de leucoeritroblastose.

As neoplasias malignas podem infiltrar a medula óssea,

principalmente quando seu estagio mais avançado de

disseminação.

É comum a pancitopenia, sendo o achado mais

característico é a leucoeritroblastose (mielócitos,

metamielócitos, bastões) em grande quantidade na vigência

de anemia e leucopenia.

Pode haver hemácias em lágrima (dacriócitos).

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

O bloqueio na síntese de DNA que se caracteriza por um

estado em que a divisão celular se torna lenta, havendo

uma assincronia entre o crescimento nuclear e

citoplasmático.

As células mais afetadas são aquelas que apresentam alto

turnover, tais como as da MO e do TGI.

A anemia megaloblástica é apenas um dos tipos de anemia

macrocítica, havendo então: anemia macrocítica

megaloblástica e as macrocíticas não megaloblásticas.

O termo megalobblastose refere-se a uma anormalidade

morfológica dos núcleos de seus progenitores no interior

da medula óssea.

Os megaloblastos são reconhecidos como células

defeituosas pelos macrófagos, o que chamamos de

eritropoiese ineficaz.

É causada pela carência de folato e/ou vit. B12.

BIOQUÍMICA (FOLATO/B12)

O folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno

proximal (mesmo local de absorção do ferro), circulando

pelo plasma na forma de metiltetrahidrofolato (MTHF)

sendo clivado e liberado no citoplasma na forma de THF

(forma ativa da vacina). O fígado é o maior reservatório de

folato no organismo.

Os sinais clínicos da deficiência de folato ocorrem em

cerca de 4-5 meses após o início das perdas.

A má absorção de folato pode ser consequência de um

distúrbio primário da mucosa duodeno-jejunal (d. celíaca)

ou do uso de determinados fármacos que interferem com o

processo de absorção (sulfas e anticonvulsivantes).

Seriam precisos 10-15 anos com dieta pobre em B12 para

haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção da

vitamina não esteja prejudicada, ou 3-6 anos se houver

prejuízo na absorção.

A etiologia mais frequente é a má absorção em vez da

pobre ingestão alimentar.

Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 é liberada e

imediatamente se liga a uma glicoproteína (ligante R),

secretado na saliva e na mucosa gástrica.

No duodeno, o complexo B12-R é dissolvido sob ação das

proteases secretadas pelo pâncreas. Dessa forma, a

vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo fator

intrínseco. Este complexo (B12-FI) é resistente à digestão

e chega ao íleo distal.

O folato tem como função primordial transferir fragmentos

de 1 carbono para os aceptores (bases nitrogenadas). Os

precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na

maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na

deficiência de ácido fólico.

O MTHF é convertido em THF (forma ativa) através da

metionina sintase, utilizando a B12 como cofator. Logo a

deficiência de B12 prejudica a produção do DNA.

Uma segunda reação da B12 (não ligada ao folato) é a

conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA, a qual se

não ocorrer promove a síntese de ácidos graxos não

fisiológicos (neuronais), além do fato da metionina não

formada adequadamente, promove uma diminuição da

produção de fosfolipídios contendo colina (fundamental à

bainha de mielina).

ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS

VITAMÍNICAS

ÁCIDO FÓLICO

O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois

fatores: pelo alto valor calórico o alcoolista não ingere


alimentos adequadamente; o álcool dificulta a absorção e

recirculação do folato através do ciclo êntero-hepático.

Nos lactentes as reservas são reduzidas ao nascimento e

rapidamente depletadas em função do crescimento

acelerado nesta fase.

B12

Acloridria gástrica não promove a separação da B12 das

proteínas alimentares.

A deficiência de FI (anemia perniciosa, gastrectomia total).

Insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica)

não promove a separação de do complexo B12-ligante no

duodeno.

Hiperproliferação bacteriana competindo pelos substratos.

Ausência da mucosa intestinal (doença de Crohn, ressecção

ileal) além de vegetarianos.

A anemia perniciosa é a doença que mais causa deficiência

de B12, enquanto o alcoolismo , a gestação e má nutrição

figuram como os principais fatores associados à carência

de folato.


DEFICIÊNCIA DE B12

No caso da carência de B12 notamos palpitações, cefaleia,

irritabilidades, fraqueza.

Sensação dolorosa na língua (glossite).

Parestesia nas extremidades (polineuropatia), siminuicao

da sensibilidade profunda, desequilíbrio, marcha atáxica,

sinal de Romberg e Babinski.

Para todo paciente que abre um quadro demencial, a

dosagem de B12 deve ser realizada na investigação

laboratorial.

Na anemia perniciosa há um desenvolvimento de

anticorpos que atacam as células do fundo e corpo gástrico,

reduzindo a produção de ácido e fator intrínseco, gerando

acloridria e anemia megaloblástica por má absorção de

B12.

Os anticorpos antiparietais estão presentes em 90% dos

pacientes enquanto os anti-FI em 60%.

A causa mais comum de deficiência de B12 é a anemia

perniciosa.

Importante lembrar da associação entre anemia perniciosa

e carcinoma gástrico. Além disso, encontra-se associada a

outras doenças autoimunes (hipotireoidismo e Graves).

DEFICIÊNCIA DE FOLATO

As manifestações clínicas são semelhantes às da anemia

por deficiência de B12.

Os achados do TGI são mais exuberantes e NÃO ocorrem

manifestações neurológicas.

LABORATÓRIO

O VCM está aumentado. Se superior a 110fl o diagnóstico

é bem provável. É comum anisocitose com elevação do

RDW.

A alteração mais característica da anemia megaloblástica é

a chamada hiperpigmentação dos neutrófilos

(plurissegmentados é achado patognomônico da anemia).

A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição

da relação eritroide/mieloide.

Os eritroblastos estão aumentados de volume, com

importante assincronia núcleo/citoplasma, revelando um

atraso na maturação nuclear.

Os níveis de B12 <200pg/ml e os de folato sérico <2ng/ml.

Devemos lembrar que a deficiência de B12 pode levar a

aumentos do folato no sangue: como a B12 é necessária

para a manutenção do folato no interior da célula, em sua

ausência, este se ‘desvia’ para o plasma.


A dosagem do ácido metilmalônico e da hemocisteína são

o melhor parâmetro para o diagnóstico e diferenciação

entre as deficiências de B12 e ácido fólico.

O AMM encontra-se elevado na deficiência de B12.

A hemocisteína encontra-se elevada nas deficiências de

folato e B12.

Os níveis de LDH e BD encontram-se aumentados, pois

estamos diante de uma destruição aumentada de

precursores das células vermelhas na MO.

A anemia megaloblástica é aquela que mais eleva o LDH,

mais do que a hemólise.

Sempre que suspeitarmos de anemia megaloblástica,

devemos solicitar a dosagem de B12 (<200pg/ml) e folato

(<2ng/ml). Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia

por carência de B12 sua etiologia dever ser confirmada

pelo teste de Schilling e pela dosagem do anticorpo

antifator intrínseco (mais específico da doença).

A biópsia gástrica NÃO é obrigatória.

O teste de Schilling só é solicitado quando a origem da

deficiência de B12 não é esclarecida.

TRATAMENTO

Na deficiência de B12, administra-se parenteral

(1.000ug/dia/7dias) IM.

Se houver decorrência de supercrescimento bacteriano

devemos iniciar ATB.

Para a deficiência de folato, repõe-se 1-5mg/dia VO.

As principais complicações do tratamento são a

hipocalemia, retenção de sódio e a falsa melhora do

paciente após reposição de folato, que na verdade é

deficiência de B12.

A profilaxia com B12 deve ser feita com todos os

vegetarianos, RN e lactentes filhos de mães com

deficiência de B12, e pacientes com disabsorção crônica de

B12.

Em relação ao folato, todas as gestantes e em mulheres em

idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes.

Ácido folínico para os que usam o metotrexato.

MIELODISPLASIAS

Tratam-se de desordens hematológicas adquiridas

caracterizadas pela transformação mutagênica de um clone

de um progenitor hematopoiético da medula óssea, que dá

origem a células progenitoras anômalas (displásicas),

incapazes de seguirem um processo de maturação normal.

Há uma coexistência paradoxal entre uma medula normal

ou hipercelular, associada à redução da produção de

diversas linhagens hematológicas.

A displasia das células hematopoiéticas pode ser mais cedo

ou mais tarde converter-se em uma leucemia aguda

(transformação leucêmica), por segunda mutação,

culminando num quadro agudo que evolui para o óbito.

PATOGÊNESE/ETIOLOGIA/

EPIDEMIOLOGIA

Pode ser: idiopática (primária), típica de pacientes idosos;

e secundária (induzida por drogas).

O risco de mielodisplasia primária aumenta conforme a

idade do paciente, e relaciona-se ao benzeno e à radiação

ambiental.

A forma secundária possui uma chance maior de evoluir

para leucemia mieloide aguda, e guarda um pior

prognóstico.

Após transplante autólogos de medula, nos quais se utiliza

quimio e radioterapia pode obter aplasia total da medula

(acomete mais de 20% dos pacientes).

A doença se inicia quando há uma mutação nos genes que

promovem a síntese de DNA, desarranjando a maturação

das células.

As células displásicas apresentam uma capacidade

prejudicada de se transformarem em células maduras.

O setor mais comprometido é o eritroide.


Devemos suspeitar de mielodisplasia em todo paciente que

se apresentar com anemia normocítica ou macrocítica,

bicitopenia ou pancitopenia, uma vez descartada a anemia

megaloblástica por carência de B12/folato.

A leucopenia pode provocar infecções bacterianas ou

fúngicas.

A causa mais comum de óbito na mielodisplasia é a

infecção!!!!

A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril) é

outra complicação das mielodisplasias, sendo geralmente

um prenúncio de evolução para LMA.

Em comparação com as leucemias agudas primárias, o

prognóstico é muito pior, e a resposta à quimio é precária.

A LMA é a segunda causa de morte nas mielodisplasias.

A anemia ser reticuocitose é um achado praticamente

universal, sendo de grau variável. Os índices

hematimétricos são normais.

O sangue periférico pode mostrar alterações sugestivas da

doença: macroovalócitos, neutrófilos hipossegmentares e

hipogranulares, anomalia de pseudo-Pelger-Huet.

A confirmação do diagnóstico só pode ser feita com a

biópsia da medula óssea, embora não exista achado

patognomônico de mielodisplasia.

A alterações mielodisplasicas mais valorizadas são as

diseritropoiese e a localização anormal dos precursores

mieloides (ALIP), no qual os mielócitos tomam uma

posição central na medula em vez de se situarem na região

paratrabecular. A presença de um ALIP confere pior

prognóstico.


Em relação ao prognóstico, a anemia refratária

sideroblástica tem sobrevida média de 2-6 anos evoluindo

para leucemia aguda em apenas 5% dos casos.

Os pacientes com anemia refratária ou com anemia

refratária sideroblástica acabam morrendo de infecções

bacterianas em razão da neutropenia e imunodepressão,

enquanto os demais grupos morrem pela leucemia aguda.

TRATAMENTO

Baseia-se no tripé: idade, performance status e escore

IPSS.

Pacientes com performance status ruim ou pacientes de

baixo risco acima dos 6 anos devem receber somente

medidas de suporte.

Estes consistem na transfusão de hemocomponentes,

quando indicado, e no uso de quelantes (desferoxamina) de

ferro nos politransfundidos.

A terapia de baixa intensidade normalmente é

recomendada a todos os pacientes com mais de 60 anso e

bom performance status ou pacientes com menos de 60

anos e risco baixo a intermediário. Usa-se baixas doses de

azacitidina ou decitabina.

Pacientes com risco intermediário-2 e alto risco no IPSS,

com até 60 anos e bom performance status são indicados à

terapia com alta intensidade: citarabina + etoposídeo +

idarrubicina. Prepara-se a medula (aplasiando-a) para

receber o transplante de células–tronco (única chance de

cura).


ANEMIA SIDEROBLÁSTICA

Possui como característica a presença de depósitos de ferro

nas mitocôndrias dos eritroblastos (sideroblastos em anel)

PATOGÊNESE E

FISIOPATOLOGIA

Tem como base um distúrbio na síntese do heme, desde

que não seja a carência de ferro.

Duas consequências surgem: prejuízo à síntese de

hemoglobina, levando à hipocromia e anemia; e acúmulo

de ferro na mitocôndria.

O heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto, como

pouco heme é formado, o ferro continua a ser acumulado

culminando com a formação dos sideroblastos em anel

(eritropoiese ineficaz).

A redução da síntese do heme, em conjunto com a

eritropoiese ineficaz, estimula a absorção intestinal de

ferro. Após alguns anos o paciente desenvolve uma

sobrecarga de ferro.

Por isso, grande parte da morbidade das anemias

sideroblásticas vem da sobrecarga de ferro nos órgãos,

manifestando-se como hepatoesplenomegalia, lesão

hepática e cardíaca.

No tipo hereditário (cromossomo X) uma mutação na

primeira enzima protoporfirina – a ALA sintase.

No tipo adquirido idiopático, não se conhece bem onde

está o distúrbio na síntese do heme. Contudo há fortes

indícios de que mutações no DNA mitocondrial

prejudicam a ação de uma enzima que converte o íon

férrico em ferroso.

No tipo adquirido reversível, determinadas drogas ou

distúrbios de oligoelementos podem atingir direta ou

indiretamente a síntese do heme.

QUADRO CLÍNICO/ DIAGN.

As hemácias circulantes, provenientes dos sideroblastos

em anel da MO, caracterizam-se por microcitose e

hipocromia, o que reflete a produção ineficaz de Hb.

Na prática há duas populações de eritrócitos:

hipocromica/microcítica e outra macrocítica,

caracterizando o dismorfismo eritrocitário.

A anemia sideroblástica caracteriza-se por apresentar no

esfregaço do sangue periférico tanto hemácias microcíticas

quanto macrocíticas.

Como há um estímulo á absorção intestinal de ferro, ele se

acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética).

Logo teremos ferro sérico alto (>150ug/dl), ferritina

sérica elevada (>100-200ng/dl), TIBC normal e saturação

de transferrina alta.

Devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre

quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia

com aumento do ferro sérico.

Os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de MO

(>15% de eritroblastos), e os corpúsculos de Pappenheimer

no sangue periférico.

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA

A reposição de sulfato ferroso em um paciente com anemia

sideroblástica, não corrige a anemia, e acelera a

hemocromatose, com risco de óbito por arritmia ou

disfunção miocárdica.

Este tipo de anemia mais comum no homem. Nos casos

leve/moderados podem ser descobertos somente na idade

adulta, já quando existe hemossiderose, representada por

hepatoesplenomegalia ao exame físico.

Nos casos mais graves podem evoluir com as lesões

orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, hepatopatia,

hiperpigmentação, DM secundário).

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA

IDIOPÁTICA

Há grandes indícios de que a anemia sideroblástica

adquirida seja uma desordem mielodisplásica (clone de

uma célula defeituosa – síntese do heme). Atinge adultos

de meia idade e idosos.

O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente

macrocítica.

Existem dois subtipos: sideroblástica pura ou

verdadeiramente mielodisplásica.

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA

REVERSÍVEL

Causada pelo alcoolismo e desnutrição.

Drogas: isoniazida (metabolismo da piridoxina),

pirazinamida, cloranfenicol (pode inibir a eritropoiese e

levar ao surgimento dos sideroblastos).

TRATAMENTO

A princípio, existem duas preocupações: correção da

anemia e correção/prevenção da hemocromatose.

Na forma hereditária, é corrigida em 40-60% dos casos

com a reposição de piridoxina (vit. B6).

A forma adquirida idiopática não costuma responder a

nenhum tratamento. Alguns pacientes com baixa

necessidade de hemotransfusões e níveis séricos de EPO

abaixo de 200U/ml respondem à administração de EPO

recombinante.

Em relação à hemocromatose eritropoiética, o paciente

deve ser acompanhado pela ferritina sérica.

Nos casos leves (Hb>9g/dl), o método escolhido pode ser a

flebotomia repetida. Nos casos mais graves, refratários ou

anemia moderada/grave, indicamos o quelante

desferoxamina parenteral.

A esplenectomia é contraindicada nas anemias

sideroblásticas, pelo alto risco de eventos tromboembólicos

no pós-operatório.


ANEMIA APLÁSICA

DEFINIÇÃO

A doença é marcada pela pancitopenia, associada a uma

biópsia de medula óssea com menos de 30% do espaço

medular ocupado por células hematopoiéticas.

A distribuição da doença ocorre de forma bifásica: 2ª/3ª

década de vida e nos idosos.

Baixa renda e contato com derivados da sulfonamida

constituem fatores de risco independentes.

ETIOLOGIA

A anemia aplásica pode ser classificada como hereditária

(Fanconi ou disceratose congênita) ou adquirida.

Em cerca de 50% dos casos a anemia aplásica adquirida

não possui causa conhecida. No restante, há presença de

radiação ionizante, benzeno, drogas (cloranfenicol,

quimioterápicos), vírus hepatite não-A/não-B/não-C,

reação transfusional enxerto-hospedeiro, fasciíte

eosinofílica.

A radiação ionizante age produzindo grandes quantidades

de radicais livres derivados de O2, que promovem a

desestruturação do DNA.

A principal alteração hematológica induzida pelo benzeno

é a anemia, seguida pela trombocitopenia.

As drogas podem ser classificadas como: regularmente

aplasiantes (dose-dependente – quimioterápicos) ou

ocasionalmente aplasiantes (dose-independente -

cloranfenicol).

Cerca de 5% dos casos de aplasia grave de medula podem

ser atribuídos à hepatite viral aguda, geralmente na fase

de convalescência.

PATOGÊNESE

A anemia aplásica ocorre geralmente devido a uma lesão

da célula-tronco (injúria tipo I). Outras drogas e as

infecções virais acometem progenitores mais tardios, que

já sofreram alguma maturação (injúria tipo II). Porém, em

qualquer dos tipos há a participação dos linfócitos T, com

produção de interferon-gama.

O interferon –gama é capaz de induzir apoptose nas células

progenitoras da medula óssea.

APLASIAS CONGÊNITAS

ANEMIA DE FENCONI

Caracterizada por uma instabilidade genômica, com DNA

susceptível a quebras e translocações.

Baixa estatura, manchas café-com-leite, polegares

anômalos/ausentes.

A aplasia de medula geralmente se manifesta por volta dos

7 anos de idade

O diagnóstico é dado na presença de manifestações clinicas

típicas ou por estudos de cariótipo, revelando quebra

cromossomais.

A melhor chance de cura é o transplante de células-tronco.

DISCERATOSE CONGÊNITA

Anormalidades ungueais, hiperpigmentação, leucoplasia

das mucosas e anemia aplásica.


Astenia – indisposição física, fadiga e cansaço aos

esforços.

Hemorragia – sangramento gengival, epistaxe,

menorragia, petéquias e equimoses.

Febre – secundária à neutropenia, infecções bacterianas e

fúngicas.

A presença de hepatoesplenomegalia não é esperada,

devendo sugerir outro diagnóstico (leucemia aguda).

LABORATÓRIO

A pancitopenia é a regra.

Há neutropenia é definida quando houver <1.000/mm3 e

neutropenia grave quando <500/mm3.

O encontro de blastos indica leucemia aguda, e o encontro

de granulócitos jovens e eritrobastos ou hemácias

nucleadas (leucoeritroblastose) indica anemia por

ocupação medular (mieloftise).

A confirmação do diagnóstico é dado pela biópsia da MO,

que irá revelar menos de 30% dos espaço medular

ocupado por células hematopoiéticas.

TRATAMENTO

O prognóstico da anemia aplásica não tratada é bastante

sombrio.

Os principais fatores determinantes do prognóstico são a

idade e a contagem de células hematopoiéticas.

Considera-se aplasia grave quando menos de dois dos

seguintes critérios são encontrados: reticulocitopenia

<20.000/<1%; plaquetas <20.000mm3; neutrófilos

<500mm3. Aplasia muito grave neutrófilos <200mm3

A suspensão do fator incriminado como causa da aplasia é

obrigatória.

TERAPIA DE SUPORTE

Consiste na transfusão de hemoderivados, bem como no

tratamento da síndrome da neutropenia febril.

Um estudo demonstrou que pacientes que recebem

transfusão de concentrado de hemácias 3 dias antes do

transplante de células-tronco têm sobrevida inferior aos

que recebem transfusões após o transplante, isso porque a

transfusão ativa o sistema imunológico do receptor contra

os antígenos do grupo HLA.

Na suspeita de anemia aplásica só devemos realizar

transfusão quando for estritamente necessária.

TERAPIA DEFINITIVA

O uso de transplante de células-tronco é feito nos casos de

gravidade, caso o paciente possui potencial para tal. Se o

paciente for jovem e tiver irmãos devemos realizá-lo.

Devemos primeiro “aplasiar” a medula.


Acima dos 40 anos, o transplante não está indicado devido

aos riscos maiores de complicações.

O uso de terapia imunossupressora é indicada para os

pacientes que não estão indicados ao transplante

(globulina antitimócito e ciclosporina)

APLASIA ERITROIDE ISOLADA

É uma patologia menos comum do que a anemia aplásica

propriamente dita, na qual apenas a série vermelha

apresenta-se depletada.

Cursam com anemia sem plaquetopenia ou leucopenia.

A infecção por Parvovírus B19 é uma causa importante de

anemia eritroide isolada pura transitória.

O timoma pode estar relacionado a este tipo de aplasia, por

mecanismos imunológicos.

É rara e pode ser grave, não respondendo à timectomia.

O tratamento da aplasia eritroide isolada consiste na

remoção do fator desencadeante (timoma, drogas, câncer).

Nos pacientes que não se recuperarem usamos prednisona

e nos refratários, ciclosporina.

SÍNDROME DE

SCHWACHMAN-DIAMOND

Baixa estatura, insuficiência pancreática e neutropenia.

Nos pacientes que evoluem para aplasia, a única opção

curativa é o transplante de células-tronco.

INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Durante a passagem pelos cordões esplênicos, às hemácias

encontram um ambiente hostil, marcado pela hipóxia,

acidez e grande quantidade de macrófagos capazes de

reconhecer qualquer anormalidade na membrana celular.

Essa função seletiva que o baço exerce, dá-se o nome de

hemocaterese.

A hemólise é definida como destruição prematura das

hemácias na periferia, seja no espaço intravascular ou no

interior nos órgãos do sistema endotelial.

Quando a meia-vida eritrocítica chega a um valor inferior a

20 dias, instala-se a anemia. Quando a meia-vida esta

reduzida, mas ao ponto de não causar anemia, dizemos que

há hemólise compensada.

Na hemólise extravascular (mais comum), as hemácias são

destruídas no tecido reticuloendotelial (no baço pelos

macrófagos nos cordões esplênicos de Bilroth). O

revestimento da membrana eritrocítica por antígeno IgG ou

complemento C3b, permite o pronto reconhecimento pelos

receptores macrofágicos, determinando uma destruição

precoce.

Na hemólise intravascular, as hemácias são destruídas na

própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma.

A destruição de hemácias , ao provocar uma tendência à

anemia, estimula a liberação de EPO pelo rim,

estimulando a maturação dos eritroblastos. Típico de

anemias hiperproliferativas.

A resposta medular também pode ser observada no

mielograma: há intensa hiperplasia eritroide, característica

das anemias hemolíticas.

Mesmo na ferropriva e megaloblástica há um estímulo à

hiperplasia eritroide medular, porém ocorre uma

eritropoiese ineficaz, levando a formação de eritroblastos e

reticulócitos anômalos.

A hemácia libera o seu conteúdo, rico em Hb. A qual sofre

ação da heme-oxigenase, que libera protoporfirina e é

convertida em biliverdina e depois em bilirrubina

indireta.

Toda hemólise crônica predispões à formação de cálculos

biliares (bilirrubinato de cálcio) que são radiopacos.

Ao se observar uma criança com episódio de crise biliar

com presença de cálculos radiopacos, certamente você

estará diante de uma anemia hemolítica crônica hereditária.

Reticulocitose refere-se à produção medular aumentada de

reticulócitos. Pode ocorre pós-anemia hemorrágica.

CRISES ANÊMICAS

São exacerbações agudas de uma doença hemolítica

crônica.

Crise aplásica – é a mais comum das crises anêmicas.

Qualquer fator que iniba diretamente a eritropoiese pode

precipitar uma anemia grave e sintomática, uma vez que o

mecanismo compensatório passa a ser prejudicado. A

principal etiologia é o parvovírus B19 (tropismo pelo pró-

eritroblasto) gerando reticulopenia. Trata-se com

hemotransfusão.

Crise megaloblástica – na ausência de reposição rotineira

de ácido fólico, é possível que uma hemólise crônica

evolua com uma anemia megaloblástica.

Crise hiper-hemolítica – infecções virais que ativam o

sistema reticuloendotelial podem aumentar a atividade dos

macrófagos dos cordões esplênicos promovendo uma

exacerbação do processo de hemólise.

Sequestro esplênico – é uma crise exclusiva da anemia

falciforme em crianças < 5 anos.

LABORATÓRIO

A icterícia costuma ser leve, pois a hiperbilirrubinemia

indireta nunca ultrapassa a faixa dos 5mg/dl, a não ser em

recém-nascido, que podem desenvolver kernicterus.

A história familiar de anemia crônica sugere anemia

hereditária: esferocitose, anemia falciforme, talassemia.

A DHL está quase sempre elevado na hemólise, devido à

liberação dessa enzima no interior das hemácias.

Na presença de hemólise (intra ou extravascular) as cadeias

de globina liberadas unem-se à haptoglobina; este

complexo é rapidamente clareado pelos hepatócitos ou

tornam-se indetectáveis na presença de hemólise.


Na hemólise intravascular encontramos hemoglobinemia

real (>50mg/dl), o plasma torna-se avermelhado.

Na presença de hemólise intravascular, muitas vezes a

capacidade de ligação da haptoglobina é excedida fazendo

com que a Hb seja filtrada pelos rins e reabsorvida no

túbulo proximal.

A Hb liberada no plasma, que não pôde se ligar à

haptoglobina, sofre logo oxidação, transformando-se em

metemoglobina. O heme é ligado a hemopexina.

Geralmente a anemia é normocítica e cnormocrômica. Se

houver anemia grave, verifica-se macrocitose devido à

reticulocitose e liberação excessiva de shift cells.

Há intensa policromatofilia, anisocitose e poiquilocitose.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS

TIPO I – DEFEITOS NA

MEMBRANA/CITOESQ.

De uma forma geral, defeitos genéticos das forcas verticais

levam à esferocitose, enquanto defeitos nas forças

horizontais causam eliptocitose e suas variantes.

ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA

Caracterizada por deficiência em graus variados de uma

das seguintes proteínas (espectrina, anquirina, banda 3,

proteína 4.2), sendo a mais comum a da anquirina.

A célula perde superfícies em relação ao volume, acabando

com seu formato bicôncavo e ganhando aspecto de esfera.

Estes, ao passarem pelos cordões esplênicos não

conseguem se deformar e ficam mais tempo em contato

com os macrófagos e são capturados.

A presença de anemia leve/moderada, icterícia discreta e

esplenomegalia numa criança/adulto jovem sugere o

diagnóstico.

A anemia é normocítica/hipercrômica (CHCM elevado)

com múltiplos microesferócitos no sangue periférico. A

esferocitose é a causa clássica de anemia hipercrômica.

Na presença de múltiplos microesferócitos no sangue

periférico e na ausência de um teste de Coombs direto

positivo, associados à anemia hemolítica crônica dá-se o

diagnóstico.

Na dúvida realiza-se o teste de fragilidade osmótica.

O tratamento recomendado é a esplenectomia, devendo ser

evitada antes dos 4 anos de idade, mediante o risco de

sepse fulminante (pneumococo e hemófilo). A vacina

antipneumocócica deve ser administrada antes do

procedimento.

ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA

Distúrbio na síntese de espectrina, dificultando as forcas

horizontais.

A maioria é assintomática, com hemólise leve, sem

anemia/esplenomegalia.

PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA

Distúrbio raro, com anemia hemolítica microcítica grave,

necessitando esplenectomia, e a presença de poiquilócitos

bizarros, hemácias fragmentadas.

ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA

Defeito na membrana permite haver grande influxo de

sódio e água, deixando a hemácia com redução da Hb

corpuscular, palidez central (estomatócitos).

A esplenectomia deve ser evitada, pois se associa a

ocorrência de eventos tromboembólicos graves.

TIPO II – DEFEITOS

ENZIMÁTICOS

A energia do eritrócito serve para manter a Na-K-ATPase e

para regenerar seus lipídios de membrana.

A via glicolítica é responsável pelo fornecimento

energético, e a via metabólica protege o eritrócito contra

efeitos oxidativos (via formação de NADPH).

DEFICIÊNCIA DE G6PD

Herança ligada ao X, mais comum nos sexo masculino.

O mutante GdA+

apresenta meia-vida reduzida (13 dias), o

que confere às hemácias jovens proteção contra a

oxidação. Logo, hemácias mais velhas sofrerão agressão

oxidativa.

O mutante GdMed

tem uma atividade deficitária desde o

início da vida eritrocitária, afetando células jovens e

velhas, configurado uma forma mais grave.

O paciente apresenta crise hemolítica sempre que for

exposto a um estresse oxidativo, tal como uma infecção.

A desnaturação oxidativa da cadeia de globina produz

precipitados intracelulares de Hb desnaturada

(corpúsculos de Heinz).

Além da hemólise esplênica (extravascular), destaca-se a

intravascular, decorrente da ruptura da membrana,

resultado da peroxidação lipídica.


Clinicamente o paciente se apresenta com hemólise

intravascular aguda, com febre, palidez, icterícia

precipitada por uma infecção (E.coli, estreptococo e

hepatite viral).

Intensa hemoglobinúria pode lesar os túbulos renais

(necrose tubular aguda) levando à insuficiência renal aguda

oligúrica.

Nos pacientes de origem mediterrânea (GdMed

), a crise é

mais grave e pode não ser autolimitada (reticulócitos com

enzimas deficientes).

O sangue periférico apresenta “células mordidas ou

bolhosas”

O diagnóstico é feito pela dosagem da atividade da G6PD.

Não há tratamento específico, apenas transfusão e suporte,

bem como a profilaxia da infecção.

DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO-QUINASE

Queda na produção de energia, com disfunção de

membrana (não renovação lipídica).

Células rígidas com destruição precoce pelo baço

(equinócitos).

O teste de fragilidade osmótica é negativo.

Não requer tratamento (somente folato) ou esplenectomia

para os casos mais graves.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

TIPO I – HEMÓLISE

EXTRAVASCULAR

HIPERESPLENISMO

De uma forma geral, as esplenomegalias congestivas são as

principais condições associadas ao hiperesplenismo na

prática médica. Duas causas assumem grande importância:

cirrose hepática e esquistossomose esplênica.

O baço aumenta destes pacientes aumenta seu poder de

hemocaterese, pois o sangue passa com maior morosidade

pelos cordões esplênicos.

A anemia hemolítica tende a ser leve, pois o poder de

destruição do baço congesto geralmente é contrabalançado

pelo aumento na produção de hemácias pela MO.

Mais importante que a própria anemia é a trombocitopenia

do hiperesplenismo, que armazena e sequestra carca de 1/3

das plaquetas circulantes. Um baço congesto ´´e capaz de

sequestrar um percentual muito maior, causando

plaquetopenia.

A neutropenia por sequestro esplênico pode acompanhar a

plaquetopenia em alguns casos.

Devemos identificar 4 critérios para o diagnóstico:

citopenia, hiperplasia reativa compensatória,

esplenomegalia e correção das anormalidades pós-

esplenectomia.

Nos países asiáticos, existe uma entidade comum que é a

síndrome de Banti, os quais apresentam fibrose dos

espaços porta, levando à hipertensão pré-sinusoidal.

Fibrose portal não cirrótica idiopática.

ANEMIA HEMOLÍTICA COM ACANTÓCITOS

A hepatopatia avançada aumenta o teor e lecitina na

membrana eritrocítica, gerando as famosas hemácias em

alvo (leptócito).

Quando o teor de colesterol supera o de lecitina, surge um

tipo morfológico de hemácia chamado acantócito.

O tratamento seria a esplenectomia, mas o procedimento só

está indicado para os pacientes quem possui risco cirúrgico

aceitável.

Há outra causa rara como a abetalipoproteinemia.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI)

Esta é a mais importante anemia hemolítica adquirida,

tanto pela sua frequência como pelo seu potencial de

gravidade.

É ocasionada pelos autoanticorpos que reagem com

determinados antígenos da membrana plasmática que

constituem os grupos sanguíneos, como o sistema Rh.

O mecanismo envolve o fenômeno da opsonização, através

das moléculas de IgG.

O componente C3b do sistema complemento também é

capaz de opsonizar as hemácias.

Na primeira, os anticorpos são IgG, que se ligam à

superfície do eritrócito mediante temperatura corpórea. São

fracos ativadores do sistema complemento: somente

quando duas moléculas de IgG estão próximas.

Na segunda forma, os anticorpos são IgM, e reagem com

as hemácias em baixas temperaturas (crioaglutininas).

Estes são potentes ativadores do sistema complemento. A

hemólise extravascular é mediada pela ospsonização

dependente do complemento.

AHAI POR IgG (ANTICORPOS QUENTES)

Esta é a variedade de hemólise imunológica mais

encontrada na prática clínica. O principal fator de hemólise

é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em

receptores para IgG de alta afinidade (FcyRI).

Cerca de 50% dos casos são idiopáticos, podendo haver

participação de alfa-metildopa, LES, leucemia linfocítica

crônica e linfomas não-Hodgkin.

Grande parte dos pacientes se encontram em uma situação

intermediária, com anemia leve a moderada e

oligossintomática.

Uma esplenomegalia moderada ou de grande monta aponta

para um distúrbio linfoproliferativo de base (LLC,

linfoma). Na criança, os episódios geralmente seguem

quadros virais respiratórios.

As plaquetas, eventualmente os granulócitos (neutrófilos)

também podem ser atacados pelos anticorpos. A


associação da AHAI por IgG com a PTI é conhecida

como síndrome de Evans.

A granulocitopenia autoimune pode compor o quadro e é

denominada de Pancitopenia Autoimune.

O diagnóstico é feito pelo Teste de Coombs Direto, o qual

identifica a presença de anticorpos ou complemento

ligados à superfície das hemácias do paciente. Positivo em

98% dos casos.

O teste de Coombs Indireto não é importante, pois avalia

a presença de anticorpos anti-hemácia no plasma do

paciente (não ligados à superfície).

O tratamento é feito com a prednisona (1-2mg/kg/dia ou

40mg/m2).

Os corticoides apresentam três efeitos: reduzem a afinidade

dos receptores FcyRI dos macrófagos esplênicos; reduzem

a afinidade dos anticorpos da membrana dos eritrócitos;

diminuem a produção de IgG.

Para os pacientes que não respondem à corticoterapia pode

ser utilizado o rituximab ou esplenectomia (reduz a

fagocitose esplênica das hemácias opsonizadas e diminui a

produção de anticorpos).

Não podemos esquecer-nos de prescrever ácido fólico para

todos pacientes que apresentam hemólise crônica.

O médico deve informar ao banco de sangue a hipótese

diagnóstica, confirmando-a pelo teste Coombs direto, se or

comprovada, a transfusão de sangue deve ser feita, mesmo

que a prova cruzada mostre aglutinação.

AHAI POR IgM (ANTICORPOS FRIOS)

São mais ativos em baixas temperaturas.

O mecanismo de hemólise é bem diferente em relação à

AHAI por IgG, a destruição das hemácias ocorre no fígado

A etiologia é variável, mas a forma predominante é a

AHAI por IgM idiopática (Doença da Crioaglutinina).

A aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme

dos dígitos pode provocar livedo reticularis e

acrocianose.

Na prática médica, a causa mais comum de AHAI por

anticorpos frios é a infecção por Myocplasma

pneumoniae.

O quadro clínico é mais brando e indolente, quando

comparado a AHAI por IgG.

O diagnóstico pode ser dado pelo teste de Coombs direto e

pela pesquisa dos títulos séricos de crioaglutininas.

Atualmente a droga de escolha para tratar a doença é o

rituximab.

ANTICORPO DE DANOTH-LANDSTEINER

Consiste num anticorpo IgG, porém com características de

anticorpo frio.

Sua especificidade é contra o antígeno P da membrana

eritrocitária.

O anticorpo possui notável capacidade de ativar o sistema

complemento, com formação de complexo de ataque à

membrana.

ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA

FARMACOINDUZIDA

Geralmente por: alfa-metildopa, levodopa, penicilina e

quinidina.

Tipo autoimune: tem como protótipo o uso de alfa-

metildopa e levodopa. A droga altera a estrutura do

complexo antigênico Rh, tornando-o um autoantígeno.

Tipo hapteno: quando uma molécula não proteica ao se

combinar com uma proteína do organismo, forma um

complexo antigênico, passa a ser denominada hapteno.

Típico de penicilina G cristalina e quinidina.

TIPO II – HEMÓLISE

INTRAVASCULAR

O grande marco é a presença de hemoglobinúria e

hemossiderinúria (pode intoxicar o sistema tubular renal,

provocando necrose tubular aguda).

São necessários estímulos mais potentes: uma potente

hemolisina; defeito que a deixe susceptível ao

complemento; estesse oxidativo; trauma físico/químico.

As hemolisinas (anticorpos do sistema ABO e veneno da

aranha marrom) são substancias capazes de ativar o

sistema complemento ate a formação do complexo de

ataque à membrana.

Por ativar o sistema complemento, o veneno provoca

intensa hemólise intravascular. O envenenamento

manifesta-se com necrose local, seguida por um quadro de

anemia hemolítica aguda, icterícia, urina vermelho-

castanho e insuficiência renal aguda oligúrica.

Além disso a malária também se comporta com a rotura

das hemácias na fase esquizogônica.

HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA

Produção de subpopulações de granulócitos, plaquetas e

hemácias hipersensíveis ao sistema complemento.

Algumas proteínas começam a se soltar da membrana das

células hematopoiéticas. Isso faz com que o sistema

complemento aja sobre as hemácias descontroladamente.

Como as plaquetas dos pacientes com HPN estão mais

propensas ao ataque pelo sistema complemento, a

vesiculação acentua-se, resultando num estado de

hipercoagulabilidade e ativação plaquetária, capa de

explicar a grande propensão aos eventos trombólicos.

A predisposição a eventos tromboembólicos pode dominar

o quadro. Eventos vaso-oclusivos ocorrem em 30-40% e

são a principal causa de óbito na HPN.

A síndrome de Budd-Chiari é o evento ais clássico. Trata-

se da trombose das veias supra-hepáticas, evoluindo com

hepatomegalia congestiva , ascite e hipertensão portal.

O paciente relata urina escura pela manha e noite.

O diagnóstico é feito pelo teste de Ham ou pelo teste da

sacarose a 5%, além da citometria de fluxo.

O tratamento de suporte envolve as hemotransfusões se

houver anemia intensa. Os corticoides não estão indicados

e a reposição de ferro deve ser empreendida em todo

paciente com depleção dos estoques de ferro.

Nos episódios trombólicos graves, deve ser feita a

heparinização.

HEMÓLISE MECÂNICA COM FRAGMENTAÇÃO

DE HEMÁCIAS

As próteses mais frequentemente associadas são as de

localização aórtica.


Um grau exagerado de anemia e uma elevação marcante da

DHL nos indica a necessidade de troca valvar cirúrgica.

Ocorre destruição de eritrócitos em consequência da lesão

dos pequenos vasos dos pés, induzida pelo impacto.

Pode haver por lesão das células endoteliais,

caracterizando uma forma microangiopática, devido à

deposição de fibrina no endotélio, o que faz com que as

hemácias passem com maior dificuldade pelos vasos, se

deformam e se fragmentam.

ANEMIA FALCIFORME

É considerada a doença hematológica hereditária mais

comum da humanidade.

A Hb possui uma tendência a se polimerizar quando não

está ligada ao oxigênio, despolimerizando-se quando

saturada.

Algumas hemácias tornam-se mais densas e perdem a

deformabilidade necessária à passagem pela

microcirculação, enquanto outras ganham uma maior

capacidade de se aderir ao endotélio.

Como resultado, teremos uma doença marcada por dois

importantes componentes: DESTRUIÇÃO PRECOCE

DAS HEMÁCIAS e OCLUSÃO AGUDA OU

CRONICA DA MICROVASCULATURA.

PATOGÊNESE

A HbS é formada por duas cadeias α e duas cadeias βs (2α2

βs). Isso ocorre pela troca do ácido glutâmico pela valina

na cadeia βs.

No paciente com anemia falciforme ou SS, os dois alelos

do gene beta são mutantes, enquanto o indivíduo com traço

falcêmico AS possui apenas um dos alelos mutantes.

Na anemia falciforme, todas as cadeias sintetizadas são do

tipo βs. Nestes pacientes não existe HbA, porém aumenta o

percentual de HbF.

No traço falcêmico, cerca de 40% das cadeias beta são do

tipo βs o que confere um predomínio de HbA, que torna os

pacientes assintomático.

POLIMERIZAÇÃO DA HbS

A polimerização da HbS é o fenômeno responsável pelo

afoiçamento das hemácias. Quando em seu estado

dessaturado, os tetrâmeros de Hb se combinam para formar

uma estrutura insolúvel de fibras alinhadas em paralelo.

Em condições de alentecimento do fluxo capilar, o

afoiçamento ocorrerá na própria microvasculatura,

determinando o evento vaso-oclusivo.

Quando se dá de forma parcial, apenas aumenta a

densidade da hemácia, reduzindo sua elasticidade e

deformabilidade. Isso contribui para o aumento da

viscosidade sanguínea na microcirculação.

No paciente com anemia falciforme há uma população

heterogênea de hemácias, sendo uma parte normal e outra

acometida pela densidade e pouca deformabilidade e uma

terceira porção, permanentemente afoiçada.

FATORES DETERM. DA POLIMERIZAÇÃO

O principal fator determinante da polimerização da HbS é

a desoxigenação.

Os órgãos mais propensos à disfunção isquêmica são

aqueles com menor PO2 intersticial como a medula renal.

Outro fatores também contribuem para o afoiçamento, tais

como: pH, CHCM, presença de outras Hb (HbF, HbA,

HbC. A acidose estimula a polimerização por reduzir a

afinidade da Hb pelo O2 (efeito Bohr).

Quanto maior a concentração de HbS na hemácia, maior é

a tendência à polimerização, pela maior probabilidade das

moléculas se ligarem. A desidratação das hemácias, por

elevar o CHCM é um importante fator desencadeante do

afoiçamento.


Na medula renal, o ambiente extremamente hiperosmolar

desidrata as hemácias, fazendo-as afoiçar e ocluir os vasos

peritubulares (inclusive nos de traço falcêmico).

Quanto maior o percentual de HbF na hemácia, menor será

a chance de polimerização da HbS, pelo simples efeito

diluidor da primeira sobre a segunda. Isso explica porque

os sinais/sintomas só surgem após os 6 meses de vida.

OBS: o percentual de HbF nas hemácias não é algo

homogêneo. A subpopulação de hemácias que contém o

menor percentual de HbF tem uma chance muito maior de

afoiçamento, correspondendo ao grupo das hemácias

permanentemente afoiçadas.

FENÔMENO VASOCLUSIVO

Este fenômeno é iniciado pela adesão das hemácias ao

endotélio vascular da microcirculação.

Com hemácias, plaquetas e leucócitos aderidos ao

endotélio, o fluxo sanguíneo é lentificado, permitindo que

o afoiçamento ocorra na própria microvasculatura

(geralmente ocorre após os capilares, no leito venoso),

levando à oclusão do vaso.

A desidratação eritrocitária reduz a negatividade da

membrana, facilitando a aproximação e iteração entre as

hemácias.

A HbS é uma hemoglobina instável, desnaturando-se após

pequenos estímulos auto-oxidativos (infecção). Ao se

desnaturar, a HbS libera pigmentos hemicromos (férricos)

que se ligam à membrana e catalisam a formação de

radicais livres, aumentando sua capacidade oxidativa.

A inflamação aguda libera mediadores (trombospondina)

que modulam a célula endotelial e ativam leucócitos,

plaquetas e o sistema de coagulação.

A modificação lipídica da membrana eritrocitária estimula

o sistema de coagulação. Além disso , a desidratação

estimula a liberação do fator de Von Willenbrand, potente

agregador plaquetário.

Há hemólise extravascular, devido à ação dos macrófagos

esplênicos, mediante perda de elasticidade e opsonização.

Uma parte das hemácias do paciente falcêmico sofre

hemólise intravascular. As alterações da membrana

eritrocitária provocadas pela polimerização da HbS e pela

desidratação celular provocam a extrusão de vesículas

contendo inibidores fisiológicos do sistema complemento,

tornando-a propensa à lise direta.


CRISES VASOCLUSIVAS

As crises vasoclusivas se manifestam como crises álgicas,

sendo as principais: óssea, torácica, abdominal e

priapismo.

Os órgãos mais acometidos pela disfunção isquêmica

crônica são o baço, os rins e o fígado. A perda da função

esplênica (autoesplenectomia) está por tras de uma das

mais importantes manifestações: predisposição às

infecções (sepse por germes encapsulados – estreptococo).

As crises vasoclusivas começam aos 5-6 meses de idade,

como a síndrome mão-pé, configurando dor de forte

intensidade e edema de dígitos. Os fatores desencadeantes

são aqueles que de um jeito ou de outro aumentam a

adesividade/afoiçamento eritrocitário.

A crise álgica mais comum é a crise óssea, provindo da

isquemia aguda ou infarto da medula óssea, acometendo

mais os ossos longos das extremidades, coluna e arcos

costais. A inflamação óssea pode levar ao edema

periarticular de grandes articulações periféricas.

A crise abdominal é caracterizada pela dor difusa de

inicio súbito, associada à distensão e sinais de irritação

peritoneal. É atribuída à isquemia e microinfartos no

território mesentérico.

A crise hepática manifesta-se devido à oclusão dos

sinusoides hepáticos, levando a uma hepatite isquêmica

aguda.

A síndrome torácica aguda é uma complicação grave,

manifestando-se como um quadro de febre alta, taquipneia,

dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar. Sua gênese

é multifatorial (infecção pulmonar na criança – S.

pneumoniae; e infarto pulmonar no adulto). Além desses

fatores, pode haver a presença de embolia gordurosa

(decorrente do infarto ósseo), tromboembolismo pulmonar

e infarto costal.

O priapismo é grave e decorre do afoiçamento das

hemácias nos sinusoides do corpo cavernoso. Consiste

numa ereção prolongada e dolorosa, podendo levar à

infertilidade.

AVE

Tanto o AVE isquêmico quanto o AVE hemorrágico são

descritos. O isquêmico é mais comum na criança e o

hemorrágico no adulto.

O AVE isquêmico manifesta-se com o início súbito de

déficit neurológico focal e eventual rebaixamento da

consciência. No tipo hemorrágico, há rigidez nucal,

cefaleia.

O mecanismo é o acometimento das artérias cerebrais de

médio calibre, mediante oclusão tromboembólica.

DISFUNÇÃO ESPLÊNICA

Em razão da obstrução dos sinusoides esplênicos, pelas

hemácias afoiçadas e pelo acúmulo de múltiplos infartos

no parênquima do órgão.

Por volta dos 2-5 anos, o baço encontra-se endurecido em

virtude da extensa fibrose, tornando-se pequeno e

impalpável na fase escolar (autoesplenectomia).

Podem ser notados, pelo esfregaço, sinais de

hipoesplenismo – corpúsculos de Howell-Jolly,

corpúsculos de Heinz, hemácias em alvo.

Microrganismos circulantes passam pela polpa branca do

baço, sendo apresentados aos linfócitos T da zona do

manto que estimulam a proliferação dos linfócitos B do

centro germinativo.

Paralelamente, o baço é o maior produtor de IgM, a

primeira classe de imunoglobulina produzida após o

contato com o agente infeccioso. Ao se ligar na superfície


da bactéria, o IgM ativa a via clássica do complemento,

capaz de induzir a lise direta da bactéria.

Além de contribuir com a produção de IgM e IgG, e com a

função opsonofagocítica dos macrófagos, o baço produz

alguns elementos da via alternativa do complemento.

Na maioria das vezes a infecção se manifesta apenas com

febre alta, leucocitose e bacteremia, sem um foco

infeccioso evidente. O pneumococo não é uma bactéria de

crescimento nas hemoculturas de pacientes

imunocompetentes, porém, na anemia falciforme, a

bacteremia é a regra.

A incidência de osteomielite está elevada por causa dos

múltiplos infartos ósseos, que servem como ninho de

proliferação bacteriana. O agente etiológico mais frequente

é a salmonela (via translocação intestinal).

OBS.: a sepse pneumocócica é a causa mais comum de

óbito nas crianças falcêmicas com menos de 5 anos de

idade. Penicilina V oral reduz a incidência e aumenta a

sobrevida.

ANEMIA HEMOLÍTICA E CRISES ANÊMICAS

A doença falciforme é a anemia hemolítica crônica

moderadamente severa (Hb=6-10 e Ht=18-30).

Crise de sequestro esplênico – é a mais grave das crises

anêmicas, ocorrendo por um fenômeno vasoclusivo nos

sinusoides esplênicos, dificultando a drenagem venosa do

baço, que aumenta de tamanho, provocando hipovolemia e

anemia grave. Hemotransfusão é a terapia de escolha.

Crise aplásica – é a crise mais comum, estando

relacionada ao Parvovírus B19, e gera hipoplasia eritroide.

Crise megaloblástica – o aumento da produção de

hemácias na medula, próprio de qualquer processo

hemolítico crônico, consome muito ácido fólico. Deve

fazer reposição regularmente (1mg/dia).

Crise hiper-hemolítica – é definida pela exacerbação da

anemia e da reticulocitose em virtude de um aumento na

taxa de hemólise, geralmente relacionada à infecção. O

aumento da função esplênica e o estresse oxidativo à

membrana das hemácias, imposto pelos neutrófilos

ativados são os mecanismos propostos.

DINSFUNÇÃO ORGÂNICA CRÔNICA

Existe um atraso no crescimento e desenvolvimento nas

crianças com anemia falciforme. A idade óssea também

encontra-se defasada, assim como o estirão da puberdade e

o desenvolvimento sexual.

Além dos bem conhecidos infartos ósseos que se

manifestam como crises álgicas vasoclusivas, alterações

ósseas degenerativas podem ocorrer de forma

assintomática. A hiperplasia eritroide decorrente da

hemólise crônica aumenta o espaço medular e reduz a

cortical do osso.

A osteonecrose da cabeça do fêmur é uma importante

complicação das doenças falciformes. A isquemia da

epífise femoral leva a um quadro idêntico ao da doença de

Legg-Calvé-Perthes. A criança apresenta-se com dor no

quadril de evolução insidiosa. A menor rigidez do osso

neoformado permite que o peso do corpo deforme a epífise

de tal forma que, poucos anos mais tarde, o paciente evolua

com uma osteoartrose grave de quadril.

A medula renal é um ambiente propicio ao afoiçamento,

pela relativa hipóxia e elevada osmolaridade (desidrata a

hemácia). A obstrução da microvasculatura medular renal

(vasa recta) leva à isquemia e infarto medular. Necrose de

papila.

Ocorre isostenúria, a alteração renal mais comum da

anemia falciforme, devido à perda da capacidade renal de

concentrar a urina.

A isquemia da medula renal prejudica o mecanismo de

concentração da urina (hiperosmolaridade), logo o

interstício menos concentrado, o túbulo coletor reabsorve

menos água, mesmo com o efeito máximo do ADH.

A glomerulopatia falciforme começa com uma fase de

hiperfluxo, com hipertrofia dos glomérulos e rins. A

falência renal é uma das principais causas de mortalidade

da doença.

A hemólise crônica leva à produção contínua de

bilirrubina, que é conjugada no fígado e excretada na bile,

gerando os cálculos de bilirrubinato de cálcio.

A lesão hepatocelular aguda pode ser decorrente de uma

crise vasoclusiva ou de uma hepatite viral, sendo mais

comum a hepatite A. O paciente apresenta dor abdominal,

hepatomegalia dolorosa e icterícia. A sorologia viral é

mandatória, podendo ocorrer hepatite fulminante.

A insuficiência respiratória durante uma crise torácica

aguda é a causa mais comum de óbito em pacientes com

anemia falciforme.

O coração encontra-se sobrecarregado pela anemia crônica,

geralmente dilatado e mantendo um alto debico cardíaco.

Pode haver retinopatia pela oclusão das artérias retinianas.

Pode ser de dois tipos: não-proliferativa e a proliferativa.

Esta última, é definida pela presença de neovasos no corpo

vítreo causando hemorragia e/ou descolamento de retina.

As úlceras cutâneas são decorrentes da isquemia crônica da

pele e subcutâneo e podem sofrer infecção bacteriana

secundária, dificultando a sua cicatrização. O tratamento é

lento e existe repouso, cuidados locais e ATB sistêmico.

Fenômenos uteroplacentários mediante oclusão crônica ou

aguda, porém, a anemia falciforme não contraindica a

gravidez.

DIAGNÓSTICO

A presença de VCM baixo sugere associação com

ferropenia ou talassemia e um VCM elevado está presente

na crise megaloblástico.

O esfregaço do sangue periférico mostra os drepanócitos

(ausência não descarta). Pode haver hemácias em alvo

(eliptócitos).

Presença de corpúsculos de Howell-Jolly e de

Pappenheimer , que são decorrentes do hipoesplenismo.

O VHS encontra-se baixo. As hemácias afoiçadas têm

maior dificuldade de se empilhar para formar o rouleaux.

Há aumento da bilirrubina indireta, do DHL e queda da

haptoglobina.

A confirmação diagnóstica é feita pela eletroforese de Hb,

a qual verifica também as variantes falcêmicas. Observa-se

o grande predomínio de HbS na anemia falciforme e o leve

predomínio da HbA no traço falcêmico.


TRATAMENTO

As medidas gerais visam à prevenção das infecções

(imunização habitual e contra a hepatite B e pneumococo).

O uso do ácido fólico (1-5mg/dia) é recomendado.

As crises álgicas vasoclusivas devem ser tratadas com

hidratação associada à analgesia progressiva (simples até

os fortes).

Qualquer episódio de febre alta, especialmente em

crianças, deve ser prontamente tratado com antibióticos

contra o pneumococo.

A transfusão de concentrados de hemácia tem como

objetivo reduzir o percentual de hemácias com HbS para

abaixo de 30%.

A exsanguineotransfusão é a troca do sangue do paciente

pelos concentrados de hemácia do doador.

As duas indicações clássicas de transfusão na anemia

falciforme são o controle das crises anêmicas e na

profilaxia das crises vasoclusivas desencadeadas pela

cirurgia.

A hipertransfusão esta indicada quando há AVC, a qual

consiste na transfusão crônica de concentrado de hemácias

a cada 3-5 semanas.

A hidroxilureia é um agente mielossupressor que possui

efeito benéfico pelo fato de ativar a síntese de HbF. Está

reservada para adolescente e adultos com episódios álgicos

frequentes, com história de síndrome torácica aguda e

eventos vasoclusivos diversos.

O transplante é eficaz nas crianças que apresentam

complicações severas, como AVC, STA e dor intratável.

VARIANTES FALCÊMICAS

TRAÇO FALCÊMICO

São os indivíduos heterozigotos para o gene da HbS

(doença AS). São pessoas assintomáticas que apresentam

vida normal.

O principal problema é em relação ao aconselhamento

genético.

HEMOGLOBINOPATIA SC

São pacientes duplos heterozigotos para o gene da HbS

(cadeia βs)

e o gene da HbC β

c ).

Há uma doença de gravidade intermediária entre a anemia

falciforme (doença SS) e o traço falcêmico (doença AS),

pois a HbC estimula a polimerização da HbS.

Após 10 anos a esplenomegalia está presente.

Merecem destaque duas complicações: retinopatia

(principal causa de morbidade) e a osteonecrose da cabeça

do fêmur.

O achado laboratorial mais característico é a presença de

múltiplas hemácias em alvo no sangue periférico.

A hemoglobinopatia SC é a doença mais associada ao

encontro de hemácias em alvo na periferia.

VARIANTE S/BETA-TALASSEMIA

Estes pacientes são duplos heterozigotos para os genes da

HbS e do genes da talassemia beta.

Há uma completa ausência de produção desta cadeia

(talassemia beta-0).

Possui um quadro clínico muito semelhante ao da anemia

falciforme, com a mesma gravidade e complicações.

Todo paciente com anemia microcítica e hipocrômica não

ferropriva e anemia falciforme provavelmente tem

talassemia associada.


TALASSEMIAS

Possui como característica básica uma deficiência na

síntese de cadeias de globina, variando desde indivíduos

inteiramente assintomáticos até crianças com anemia

grave, deformidade óssea e destruição acelerada de células

vermelhas.

As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de

cadeia globínica deficiente. Na beta-talassemia há

deficiência das cadeias beta, e nas alfa-talassemias há uma

deficiência nas cadeias alfa.

BETA-TALASSEMIAS

A beta-talassemia é a forma mais comum de talassemia no

Brasil, sendo a terceira hemoglobinopatia registrada (a.

falciforme e hemoglobinopatia SC).

A beta-talassemia é caracterizada por uma diminuição ou

ausência na síntese de cadeias beta de globina.

Há dois tipos de gene beta-talassêmico: o totalmente

incapaz de produzir cadeias beta β0, e outro que produz

pequena quantidade de cadeia beta β+.

Os homozigotos para o gene β0

(genótipo β0/β

0) não

produzem absolutamente nenhuma cadeia beta, e os duplos

heterozigotos β+/β

0 produzem uma pequena quantidade de

cadeia beta. O paciente desenvolve uma beta-talassemia

major. Os heterozigóticos para o gene β0 ou β

+ (genótipo

β0/β ou β

+/β)apresentam beta-talassemia minor ou traço

talassêmico.

Os homozigóticos para o gene β+ (genótipo β

+/ β

+)

costuma dar origem a beta-talassemia intermediária. Uma

quadro moderadamente grave de talassemia, mas não

dependente de transfusão.

No geral, o quadro da anemia e do quadro clínico é

dependente da quantidade total de cadeia beta produzida

por dois alelos.

Ocorrem duas consequências: síntese diminuída de Hb,

promovendo microcitose, hipocromia e anemia; e sobra de

cadeia alfa no citoplasma do eritroblasto.

As cadeias alfa livres são completamente insolúveis e

precipitam no citoplasma da célula. O seu efeito tóxico

culmina na destruição do eritroblasto (eritropoiese

ineficaz).

Além de microcíticas e hipocrômicas estas hemácias

contem corpúsculos de inclusão (cadeias alfa) que as

tornam susceptíveis aos macrófagos esplênicos, explicando

a hemólise extravascular crônica.

A anemia é consequência ao mesmo tempo da redução da

síntese de Hb, da eritropoiese ineficaz e da hemólise

extravascular.

A eritropioese ineficaz acaba estimulando a absorção de

ferro levando a hemossiderose.

QUADRO CLÍNICO E

LABORATÓRIO

BETA-TALASSEMIA MAJOR (DE COOLEY)

A ausência completa de cadeia beta permite a formação de

uma quantidade expressiva de complexos de cadeia alfa

que irão provocar destruição celular.

A doença se instala com anemia grave (3,0-5,0g/dl) e

icterícia. Há uma grande expansão da medula óssea,

levando às clássicas deformidades ósseas talassêmicas

(proeminência maxilares, aumento da arcada dentária

superior com separação dos dentes e bossa frontal).

Baixa estatura torna-se uma regra, bem como disfunção

endócrina, inanição e susceptibilidade a infecções.

Pela hemólise crônica, verifica-se litíase biliar com

formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio e úlceras

maleolares.

A hepatoesplenomegalia é um achado clássico, pela

hemólise crônica e eritropoiese ineficaz.

As transfusões repetidas levam à sobrecarga de ferro,

provocando hemocromatose transfusional (bronzeamento

da pele, hipogonadismo, DM, insuficiência cardíaca).

Há intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de

hemácias em alvo, microcíticas e hipocrômicas. A

eritroblastose é marcante.

BETA-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA

Quadro clínico mais brando, pois possuem menor

produção de cadeia beta pelos eritroblastos.

O crescimento e desenvolvimento estão preservados.

Sinais e sintomas de hemossiderose só aparecem após os

30 anos, a não ser que se for prescrito sulfato ferroso

(inadvertidamente).

Os achados hematimétricos são idênticos aos da beta-

talassemia major.

BETA-TALASSEMIA MINOR

A principal importância é o seu reconhecimento como

entidade benigna.

Também é referida com traço talassêmico.

O paciente é assintomático, sendo o problema descoberto

acidentalmente no seu hemograma.

O sangue periférico contém hemácias em alvo e com

pontilhado basofílico.

DIAGNÓSTICO

O exame padrão-ouro para o diagnóstico (e o único capaz

de confirma-la) é a eletroforese de Hb.

Valores de HbA2 entre 3,5 a 8% são característicos.

O percentual de HbF depende do grau de deficiência da

cadeia beta: na forma major >90% e na menor pode ser

normal ou pouco elevado.

TRATAMENTO

BETA-TALASSEMIA MAJOR

O tratamento se baseia na hipertransfusão crônica. Esta

terapia controla a hiperplasia eritroide desordenada, por

retirar o estímulo anêmico à produção renal de EPO.


A esplenectomia é recomendável sempre que as

necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em

um ano.

O maior problema passa a ser a hemocromatose

transfusional. A terapia com a deferoxamina deve ser

implementada o mais breve possível.

O transplante de MO possui bons resultados quando

indicada corretamente.

BETA-TALASSEMIA MINOR/INTERMEDIÁRIA

Os pacientes devem ser acompanhados para uma avaliação

contínua de seus sintomas.

As hemotransfusões são indicadas para os sintomáticos e

para aqueles com sinais de insuficiência cardíaca.

A talassemia minor não exige tratamento, somente

orientação e aconselhamento genético.

ALFA-TALASSEMIAS

A ausência completa de cadeias alfa é incompatível com a

vida extrauterina, ocasionando em um natimorto ou em

hidropsia fetal.

Sem nenhuma cadeia alfa, as cadeias beta se acumulam e

se juntam formando tetrâmeros y4, denominados Hb Barts,

a qual é muito ávida por O2. Isso gera hipóxia grave e

anemia as quais provocam falência cardíaca e hidropsia

fetal.

A ausência de 3 genes permite o nascimento da criança

sem menores problemas, mas já com anemia. A sobra de

cadeias beta não possui o efeito tóxico grave das cadeias

livres.

DIAGNÓSTICO

A eletroforese de Hb pode confirmar o diagnóstico da

hidropsia fetal ao mostrar a Hb Barts e ausência completa

de HbA.

A alfa-talassemia minor é mais difícil de diagnosticar, o

qual é feito pelo exame da síntese de alfa globina

reticulocitária ou por mapeamento genético.

O tratamento só está indicado na doença de Barts sendo

semelhante àquele preconizado na beta-talassemia.


LEUCEMIAS AGUDAS

O que caracteriza as leucemias agudas é o fato de ocorrer

um acúmulo de progenitores ou precursores da linhagem

linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação

de blastos.

Estes blastos são incapazes de se diferenciar em células

maduras, devido ao bloqueio de maturação, o grande

marco fisiopatológico da doença.

As leucemias agudas, em contrapartida, são caracterizadas

pelo acúmulo de células maduras ou quase maduras. Estas

podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens,

que seguiram o processo normal de maturação.

A LMA é a leucemia mais comum em adultos, ao passo

que a LLA é mais frequente em crianças. Na verdade é

o câncer mais comum (25-35%) na infância.

PATOGÊNESE

Uma determinada célula progenitora (ao sofrer mutações)

se torna incapaz de prosseguir na diferenciação

hematopoiética. Esta célula não vai além da forma jovem

(blasto) e começa a se proliferar descontroladamente,

ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a

diferenciação das células normais.

Na LMA, o clone pode ter origem: na célula-tronco,

CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega,

mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou

mega.

Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de

célula que sofreu transformação.

Na LLA como vimos, o clone neoplásico deriva de um

progenitor linfoide, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo

um linfócito B que assume características de blasto. Todas

as células são consideradas linfoblastos.

Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é a linhagem B.

No restante (20%), a fonte é a linhagem de células T.

EVOLUÇÃO DA LEUCEMIA

AGUDA

Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula,

ocupando mais de 20% (OMS) e mais de 30% (FAB) do

total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de

ocupação.

Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço

necessário à produção das células hematológicas normais,

culminando em pancitopenia, o grande marco clínico da

doença.

E como tais células não são capazes de amadurecer, elas

não exercem qualquer função fisiológica. As defesas do

organismo continuam dependendo dos poucos neutrófilos e

monócitos existentes.

O paciente vai ao óbito pela infiltração tecidual maciça

(que leva à falência orgânica), e/ou pela pancitopenia grave

e suas consequências (anemia, infecções, hemorragia).

TIPAGEM E IMUNOFENOTIPAGEM

Os blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA

e geralmente apresentam grânulos azurófilos em seu

citoplasma, o que define a linhagem granulocítica (M2,

M3, M4).

A presença no citoplasma de filamentos eosinofílicos –

bastonetes de Auer - é patognomônica de LMA, embora

presente na M1, M2, M3 e M4.

A imunofenotipagem é o método considerado padrão-

ouro para tipar leucemias.

CITOGENÉTICA

Mutações ocorrem associadas a desarranjos estruturais nos

cromossomos.

Os principais exemplos são as deleções, inversões,

translocações, ganhos cromossomais e perdas

cromossomais. Podem ser visualizadas pelo cariótipo ou

pelo FISH.

O resultado final é a ativação dos oncogenes ou supressão

dos antioncogenes.

Em mais de 50% dos casos de LMA são observadas

alterações cromossomais no clone neoplásico. As mais

importantes e mais cobradas são as TRANSLOCAÇÕES

e as INVERSÕES:

Na LLA, as alterações cromossomais são bastante

frequentes, sendo observadas em mais de 85% dos casos.

A hiperploidia descreve um número de cromossomos

superior a 46 e é uma alteração típica da forma infantil

desta leucemia, indicando bom prognóstico.

Em contrapartida, a translocação t(9;22) ou cromossomo

Philadelfia e as translocações t(4;11), t(8;14) e (1;19)

denotam prognóstico reservado, sendo mais comum em

adultos. A translocação t(12;21) é a única de bom

prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais

comum nas crianças, e rara em adultos.

As leucemias agudas podem ser primárias, quando surgem

em um paciente sem nenhuma doença hematológica e sem

uso prévio de quimioterápicos leucemogênicos ou

secundárias, quando surgem em pacientes com doenças

hematológicas pré-leucêmicas ou uso prévio de

quimioterápicos.

Toda leucemia secundária possui um prognóstico

reservado!!

Os fatores de risco são: radiação ionizante, benzeno,

alquilantes, inibidores da topoisomerase II (LMA),

distúrbios hereditários, anomalias citogenéticas congênitas

(Down).

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

A LMA é a leucemia mais comum, afetando uma faixa

etária bastante ampla. Sua incidência começa a se elevar


bastante a partir dos 15 anos e tende a aumentar

progressivamente com a idade.

A tríade clássica da leucemia aguda é: astenia, hemorragia

e febre. Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo o

seu principal diagnostico diferencial, principalmente

quando não há leucocitose no hemograma.

A astenia é o sintoma inicial em metade dos casos. É o

principal componente da síndrome anêmica.

O sangramento reflete a plaquetopenia grave,

eventualmente, um distúrbio da coagulação (CIVD).

Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia,

manifesta-se com sangramento cutâneo e mucoso.

A febre pode ser decorrente de dois mecanismos:

neutropenia e febre neoplásica (rápida proliferação clonal).

A hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e

pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma

anemia aplásica (que não cursa com

hepatoesplenomegalia).

A linfadenomegaia pode ocorrer, porém é mais comum na

LLA. Dor óssea é decorrente da expansão medular pela

proliferação dos blastos.

O exemplo mais clássico é o da hiperplasia gengival

comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos).

O sarcoma graulocítico (cloroma) é uma tumoração

extramedular, que pode se apresentar como um tumor de

órbita.

Os leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e

podem aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outro

órgãos, como o cérebro.

Em casos graves, devem ser imediatamente tratados com

leucoáferese. Nos demais casos, a quimioterapia costuma

ser eficaz.

ACHADOS LABORATORIAIS

O hemograma de uma leucemia é caracterizado pela

anemia e plaquetopenia, com leucometria variável.

A leucocitose é representada por blastos na periferia,

geralmente associada à neutropenia.

Numa minoria (<5%) os blastos estão ausentes na periferia,

sendo encontrados apenas na medula óssea uma condição

de leucemia aleucêmica.

É comum um predomínio superior a 70% dos blastos sobre

os outros leucócitos.

A presença de grânulos azurófilos citoplasmáticos e dos

bastonetes de Auer são achados exclusivos de LMA.

A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo

aumento na produção de ácido úrico decorrente da

hiperproliferação celular. A síndrome de lise tumoral é

uma temida complicação da QT e deve ser devidamente

prevenida.

DIAGNÓSTICO

Deve ser sempre confirmado pelo mielograma (aspirado

de MO).

É necessária a presença de mais de 20% (OMS) ou 30%

(FAB) de blastos entre as células nucleadas do aspirado.

LMA-M3

Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-

coagulantes, tais como o próprio fator tecidual, induzindo

uma síndrome de CIVD. Estes pacientes apresentam um

quadro clínico marcado pelo sangramento, desproporcional

ao grau de plaquetopenia.

Altas doses de ATRA são capazes de reativar esse receptor

nuclear, permitindo a maturação dos promielócitos que

desaparecem paulatinamente do sangue e da medula.

TRATAMENTO

A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes

casos: transfusão terapêutica (sangramento mucoso ou

orgânico, com plaquetas <50.000); transfusão profilática

(todo paciente com plaqueta <10.000).

A causa mais comum de refratariedade a transfusão de

plaquetas á aloimunização por anticorpos anti-HLA da

superfície plaquetária.

A transfusão de concentrações de hemácias é indicada

especialmente nos pacientes com anemia sintomática.

A CIVD é um problema é específico da leucemia

promielocítica.


Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos

hiperproliferativos, é comum a hiperuricemia em pacientes

com LMA, ocorrendo em 50% dos casos. Durante a QT,

ocorre liberação de aguda de ácido úrico pela lise dos

blastos.

Devem receber 48h antes e durante a QT: hidratação

venosa (0,45% - 3.000ml), bicarbonato de sódio e

alupurinol.

Se ocorrer a síndrome de lise tumoral, a insuficiência renal

oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e, nos

casos graves, diálise.

A síndrome da leucostase é provocada pela formação de

plugs de blastos obstruindo a microvasculatura.

O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria QT

para a remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas

doses. A leucoaférese é reservada para os casos em que a

QT não pode ser iniciada de imediato.

TERAPIA ESPECÍFICA DA LMA

Deve ser feita com QT de alto poder mielotóxico, para

tentar destruir completamente o clone mieloblástico.

A indução da emissão tem o objetivo de exterminar o clone

neoplásico. A remissão completa (RC) é definida pelo:

desaparecimento dos blastos do sangue periférico; MO

com menos de 5% de blastos; ausência de células com

bastonetes de Auer e recuperação hematopoiética (<1000

neutrófilos).

A terapia de remissão é obrigatória e tem por objetivo

prolongar a RC através da prevenção da recaída da doença,

maximizando a chance de cura.

A QT DE CONSOLIDAÇÃO é indicada para os

pacientes com cariótipos de bom prognóstico e nos

pacientes sem condições de receberem o transplante de

células hematopoiéticas.

O TRANSPLANTE ALOGÊNICO é considerado a

terapia mais eficaz de LMA, em termos de cura, embora

tenha alta toxicidade, com uma mortalidade em torno de

20%. Deve ser considerado como primeira opção de

terapia pós-remissão (em vez de QT de consolidação) em

pacientes sem cariótipo favorável ou com outros fatores de

mau prognóstico (hiperleucocitose) com idade <55 anos e

que possuam doadores HLA compatíveis.

O transplante alogênico também é a terapia de escolha na

recidiva da LMA, com chance de cura em torno de 30-50%

se a recidiva ocorreu após 6 meses.

O transplante alogênico é feito injetando-se na circulação

do receptor as células-tronco retiradas do doador, após a

QT mieloablativa, utilizando doses extremamente altas de

ciclofosfamida com bussulfan ou com RT de corpo inteiro.

O objetivo é destruir quase todas as células

hematopoiéticas do paciente para que o novo conjunto de

células-tronco faça surgir uma nova medula, originando

um novo conjunto de células hematopoiéticas.

O TRANSPLANTE AUTÓLOGO de células

hematopoiéticas é realizado em três etapas: retiram-se

células-tronco do próprio paciente após remissão completa

da leucemia; terapia ablativa e reinfusão das células-tronco

no paciente.

A mortalidade do transplante autólogo é muito menor que

a do transplante alogênico, pela ausência da complicação

enxerto/hospedeiro, podendo ser utilizado em pacientes

acima de 60 anos.

O transplante autólogo tem sido recomendado como

primeira opção após a primeira remissão em pacientes sem

cariótipo favorável, na ausência de irmãos HLA

compatíveis e/ou com idade superior a 55-60 anos.

TERAPIA DA RECIDIVA

A recidiva da LMA quase sempre corre na MO, como

novo aumento do percentual de blastos. Por isso o

transplante alogênico é a terapia de escolha em pacientes

com idade inferior a 60 anos e irmão HLA-compativel.

Nos demais pacientes utilizamos o transplante autólogo ou

o anticorpo gemtuzumab.

Ainda existem duas opções terapêuticas: um segundo

transplante alogênico ou infusão de leucócitos do doador.

TERAPIA DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA

AGUDA (SUBTIPO M3)

Este subtipo de LMA possuía péssimo prognóstico. Os

pacientes acabavam falecendo de CIVD, apesar da QT,

porém há bom prognóstico devido ao ATRA (tretinoína).

Age induzindo a maturação dos promielócitos neoplásicos,

ao ativar o receptor defeituoso do ácido retinoico.

O ATRA pode provocar dois efeitos adversos importantes:

hiperleuceucocitose e síndrome do ácido retinoico.


FATORES PROGNÓSTICOS NA LMA

O fenótipo MDR-1 significa a presença de uma bomba na

membrana os blastos leucêmicos que retira o

quimioterápico da célula, tornando a doença resistente à

QT.

Os idosos formam o grupo de pior prognóstico: maior

incidência de LMA pós-mielodisplasia, marcador CD34,

maior incidência do fenótipo MDR-1, menor tolerância às

doses da QT.

LEUCEMIA LINFOIDA AGUDA

A LLA é a leucemia mais comum na infância (90%), com

pico de incidência entre 2-10 anos.

A LLA infantil responde bem a QT, com chance de cura

em torno de 70-85%.

O quadro clínico é muito semelhante ao da LMA, com

algumas diferenças: dor óssea frequente; adenomegalia

cervical/generalizada; massas mediastinais; acometimento

do SNC; febre neoplásica.

É a presença de linfoblastos na medula óssea em proporção

>25% do total de células nucleadas consiste no critério

diagnóstico.

Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA (L1 –

infantil e com melhor prognóstico/resposta terapêutica; L2

– mais comum nos adultos; L3 – menos comum, forma

leucêmica do linfoma de Burkitt).

TRATAMENTO

A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a

LMA.

A quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases:

Indução da remissão – pelo menos 3 drogas

(corticoide, vincristina e L-asparginase). Altas doses

de prednisona levam a uma deficiência parcial da

imunidade celular, predispondo à pneumocistose.

Profilaxia do SNC – ao contrário da LMA, a LLA

possui grande tendência à recidiva no SNC após a QT.

Esquema intratecal com SMX-TMP + ara-C +

prednisona.

Consolidação da remissão – sem esta fase,

virtualmente todos os casos recidivavam em poucos

meses. A consolidação. É realizada com metotrexato

em doses intermediárias.

Manutenção - realizada com 6-mercaptopurina +

metotrexato por 2-3 anos.

A recidiva da LLA é observada em 15-30% dos casos de

LLA em crianças e em 60-70% dos adultos. Se ocorrer nos

primeiros 2 anos durante a fase de consolidação , as

chances de cura com uma nova QT são precárias

(transplante alogênico).

O declínio neurocognitivo é uma das complicações

tardias da QT em crianças que tiveram radioterapia

craniana o QT intratecal. Há também cardiotoxicidade e

déficit de crescimento.

O tratamento da LLA-L3 geralmente responde mal,

devendo ser feito semelhante ao do linfoma de Burkitt

(ciclofosfamida, metotrexato e antraciclinas).

O tratamento da LLA – Philadelfia (+) baseia-se no

mesilato de imatinibe.

O uso de imatinibe associado à QT, também pode servir de

ponte para o transplante alogênico.

TRANSPLANTE DE CÉLULAS

HEMATOPOIÉTICAS

O termo transplante de células-tronco não é mais

adequado, pois junto com as células-tronco são

transfundidas outras células progenitoras e linfócitos T

citotóxicos responsáveis pela doença enxerto-versus-

hospedeiro e pelo terapêutico enxerto-versus-neoplasia.

TRANSPLANTE ALOGÊNICO – considerado o melhor

tipo de transplante para se obter a cura de uma neoplasia

hematológica. Ideal que seja um parente de 1º grau e HLA

compatível.

TRANSPLANTE SINGÊNICO – ocorrido entre gêmeos

univitelinos. A chance de recidiva de uma leucemia é

maior pela ausência do efeito enxerto-versus-leucemia.

TÉCNICA DO TRANSPLANTE

O principal mecanismo para erradicar o clone neoplásico é

a quimioradioterapia mieloablativa, capaz de exterminar

todas as células hematopoiéticas do paciente e depois

recebe novas células hematopoiéticas.


O TRANSPLANTE ALOGÊNICO – o doador não

precisa nem mesmo ser do grupo sanguíneo do receptor. A

quimiomieloablação é feita com

ciclofosfamida(imunossupressor) + bussulfan

(mieloablativo).

A mieloablação serve para curar a neoplasia enquanto a

imunossupressão tem o objetivo de evitar a rejeição ao

enxerto.

Para evitar a doença do enxerto-versus-hospedeiro aguda,

utiliza-se um esquema imunossupressor adicional com

ciclofosfamida + metotrexato/tracolimus.

No TRANSPLANTE AUTÓLOGO – após uma QT inicial

de indução de remissão, associada á injeção de fatores

estimuladores de colônia, as células-tronco do próprio

paciente são extraídas do sangue periférico.

COMPATIBILIDADE HLA

O HLA representa um grupo de proteínas de membrana

reconhecidas pelos linfócitos T.

Para o transplante alogênico o que importa é a reação das

células T do doador com o HLA do recptor, o mecanismo

da tão temida doença enxerto-versus-hospedeiro.

Para que a reação enxerto-versus-hospedeiro não aconteça,

o transplante alogênico deve ser feito com células de um

doador HLA compatível.

Outro aspecto da compatibilidade HLA é a rejeição ao

enxerto, causada não por linfócitos, mas por anticorpos

anti-HLA (gestações anteriores, transfusões ou

transplantes). Exame de crossmatch.

As reações adversas não infecciosas imediatas são:

náuseas e vômitos, diarreia, enterite, estomatite e

convulsões. Uma das mais temidas é a doença hepática

veno-oclusiva consequente à lesão dos sinusoides

hepáticos com oclusão trombótica.

As infecções (bacterianas e fungicas), juto a doença

enxerto-hospedeiro, são as maiores responsáveis pela

mortalidade relacionadas ao transplante. Isso ocorre pela

neutropenia e plaquetopenia graves.

A imunização esta indicada: antipneuocócica polivalente,

anti-influenza, anti-hemófilos e hepatite B.

DOENÇA ENXERTO-HOSPEDEIRO AGUDA

É uma das principais causas de mortalidade após o

transplante alogênico, ocorrendo em 30% quando o irmão

é compatível.

A idade >45 anos é um fator de risco considerável.

Para ser aguda, deve ocorrer até 3 meses do transplante.

Febre, rash cutâneo maculopapular, anorexia, náuseas,

vômitos, diarreia, icterícia(elevação da TGO/TGP e FA).

Deve ser diferenciada da sepse, sendo o diagnóstico

confirmado pela biópsia de um órgão acometido, revelando

lesão endotelial e infiltrado linfocítico.

O tratamento é indicado nos graus II, III e IV

(comprometimento hepático/intestinal) feito com

metilprednisolona.

A forma crônica ocorre após 3 meses do transplante.

Prednisona + ciclosporina.


LEUCEMIAS CRÔNICAS

Caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de

leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue.

As células que se acumulam estão numa fase tardia de

maturação.

De todas as mais comum é a LLC, correspondendo a 30%

de todas as leucemias, perdendo apenas para LMA.

A LMC foi a primeira neoplasia maligna para a qual se

descobriu uma droga direcionada ao alvo molecular

causador da doença, o mesilato de imatinibe.

LEUCEMIA MIELOIDE

CRÔNICA (LMC)

A LMC é uma síndrome mieloproliferativa crônica, porém,

ao contrário das leucemias agudas, esse clone segue o

curso normal de maturação até as células finais

(graulócitos, hemácias e plaquetas): não há bloqueio de

maturação.

PATOGÊNESE

Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresenta o

cromossomo Philadelfia ou t(9:22), detectável na análise

do cariótipo das células do aspirado de MO.

A diferenciação ocorre preferencialmente para a série

granulocítica, levando ao acúmulo na MO e no sangue

periférico de neutrófilos, bastões, meta, mielócitos e

mieloblastos.


O exame físico revela esplenomegalia, leucocitose

neutrofílica acentuada, com desvio à esquerda.

Febre, perda ponderal, astenia, desconforto abdominal

palpitação, saciedade precoce, dispneia e equimoses.

As infecções da LMC não são frequentes, nem

caracterizam a doença.

O neutrófilo possui uma função normal ou diminuída.

Existem relatos de rotura do baço espontânea, que leva ao

óbito por choque hemorrágico.

A LMC é uma das únicas causas de basofilia proeminente

e persistente.

Ocorre a síndrome da leucostase, na qual os blastos

oferecem maior viscosidade ao sangue do que os

neutrófilos maduros.

O diagnóstico deve ser sempre suspeitado quando houver

leucocitose acentuada (>25.000) e mantida em um paciente

com esplenomegalia.

Um aspirado de MO e uma biópsia de MO devem ser

realizados. A confirmação diagnóstica é feita pelo achado

do cromossomo Philadelfia na avaliação citogenética das

células do aspirado.

A maioria (90-95%) dos pacientes com LMC é

diagnosticada ainda na fase crônica da doença. Após um

período médio de 3-5 anos, virtualmente todos os pacientes

antes com LMC não tratada evoluem para a chamada crise

blástica (fatal) – causa mais comum de óbito.

O tratamento é feito com mesilato de imatinibe (Glivec).

Esse tem sido o tratamento de escolha, deixando o

transplante alogênico em segundo plano, devendo o mesmo

ser considerado como tratamento de primeira linha em

crianças e adultos jovens.

O Glivec age, transformando o clone leucêmico numa

célula que segue seu processo normal de apoptose. O

objetivo é uma resposta hematológica após 3 meses do uso

do medicamento.

Antes do glivec, usava-se o interferon-alfa, que age scomo

um imunomodulador e antiviral que age alterando a

expressão de oncogenes, inibindo a proliferação celular e

aumentando a ação de células T contra o clone neoplásico.

O transplante é reservado para adultos que falham a

terapia com inibidores de tirosina quinase (imatinibe) ou

como opção para terapia de primeira linha de crianças e

adultos jovens.

As drogas mielossupressivas (bussulfan e hidroxiureia) são

capazes de promover a remissão hematológica e de

controlar os sintomas e a esplenomegalia.

O alupurinol é utilizado como medida de prevenção de

gota e nefropatia por deposição de urato.

A fase acelerada da LMC não responde aos

mielossupressores e a resposta ao interferon-alfa é precária.

O Glivec continua sendo superior do que outras

modalidades de tratamento.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA

CRÔNICA (LLC)

A LLC é a segunda leucemia mais comum e acomete

caracteristicamente a população idosa, sendo a mais

comum leucemia nessa idade. Não acomete crianças.


O clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém

bloqueado em uma fase de diferenciação, que impede a sua

transformação em plasmócitos (produtora de anticorpos). É

o mesmo linfócito do linfoma linfocítico pequeno.

A LLC não está relacionada à radiação ionizante, benzeno

ou alquilantes. A etiologia e etiopatogenia são totalmente

desconhecidas.

É uma doença cumulativa e não proliferativa.

A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos

clonais na MO, passando em seguida para o sangue

periférico e atingindo o fígado e baço. O paciente fica

propenso à infecções bacterianas. Além disso, há uma

maior incidência de outras neoplasias (CA pulmão e TGI).


Há linfocitose (>3.000), adenomegalia cervical, como

achados mais comuns.

A linfocitose é a principal característica da doença,

estando sempre acima de 5.000/mm3, sendo idênticos

morfologicamente aos linfócitos normais.

A anemia hemolítica autoimune (Coombs direto) por IgG

(quente) pode ocorrer em 10% dos casos em algum

momento da doença. é o diagnóstico mais provável quando

uma anemia se instala abruptamente, associada á icterícia

(BI) e reticulócitos no sangue.

A hipogamaglobulinemia está presente devido a pouca

função dos linfócitos, apesar do número elevado. As

consequências são infecções por bactérias encapsuladas,

geralmente sinusite e pneumonia.

DIAGNÓSTICO

Linfocitose persistente >10.000 + aspirado de medula

óssea com >30% de linfócitos (normal até 10%).

Linfocitose persistente >5.000 + aspirado com >30% +

imunofenotipagem revelando marcadores de linfócitos B

maduros em conjunto com o marcador CD5.

O estadiamento de Rai e Binet.

Uma complicação fatal da LLC é a síndrome de Richter,

tratando-se de uma formação neoplásica da LLC em um

linfoma não Hodgkin agressivo, evoluindo com grandes

massas linfonodais de crescimento rápido, febre,

emagrecimento e acometimento extranodal.

TRATAMENTO

Os pacientes que se apresentam no estágio 0 de Rai ou no

estágio I/II, com menos de 3 cadeias de linfonodos

acometidas e sem sintomas constitucionais não devem

receber tratamento específico. O paciente geralmente

morre por causas não relacionadas à LLC.

As indicações de se iniciar a terapia específica, são:

Falência medular (III ou IV de Rai) ou C de Binet.

Sintomas constitucionais

Esplenomegalia >6cm RCE

Linfocitose superior a 300.000/mm3

Hipogamaglobulinemia com infecções de repetição.

Anemia imuno-hemolítica.

O objetivo principal da terapia é a melhora dos sintomas e

provavelmente aumento da sobrevida, já que dificilmente

há cura.

Clorambucil foi utilizado como terapia de primeira linha

na LLC durante anos. A associação com prednisona tem

sua maior indicação no tratamento da anemia hemolítica ou

da PTI relacionada à LLC.

Outro agente alquilante importante é a ciclofosfamida

(normal ou pulsado).

Atualmente, a droga de escolha é a fludarabina. Os

análogos purínicos são de alto custo e produzem

mielotxicidade e imunodepressão celular, predispondo a

infecções (pneumocistose).

Anticorpos monoclonais: rituximab, alemtuzumab.

Na tentativa de obter maior efeito enxerto-versus-leucemia,

as pesquisas têm focado no transplante alogênico não

mieloablativo.

A esplenectomia, radioterapia e leucoaférese são

tratamentos paliativos.

LEUCEMIA DE CÉLULAS

PILOSAS

É um tipo de leucemia crônica. O clone neoplásico é

derivado dos linfócito B, que produz fatores ativadores de

fibrose (mielofibrose de medula).

O quadro clínico lembra o das síndromes

mieloproliferativas, com esplenomegalia de grande monta,

pancitopenia, adenomegalia.

São marcos da tricoleucemia:

A apresentação clínica é variável, geralmente relacionada à

infecções de repetição, cansaço, sangramentos, dor

abdominal e saciedade precoce.

Exige uma biópsia de MO.

A droga de escolha é a cladribina, pentostatina. Um dos

efeitos colaterais é a linfocitopenia dos linfócitos TCD4

(penumocistose, HZ, tuberculose).

Os pacientes assintomáticos (sem pancitopenia ou leve,

Hb>11, neutrófilos >1000, paquetas >100.000) podem ser

apenas observados sem tratamento.


SÍNDROMES MIELOPOLIFERATIVAS CRÔNICAS

Todas essas doenças têm em comum o fato de serem neoplasias hematológicas cujo clone neoplásico origina-se as stem

c

ell. O clone é capaz de se proliferar na MO e de se

diferenciar nas células maduras.

A LMC é marcada pelo acúmulo na medula e no sangue

periférico de granulócitos. A policitemia vera tem como

principal achado laboratorial a eritrocitose (aumento do

número de hemácias ou da concentração da Hb). A

trombocitemia essencial cursa com uma trombocitose

superior a 1 milhão/mm3.

A metaplasia mieloide agnogênica caracteriza-se pela

mielofibrose precoce e hematopoiese extamedular.

A LMC é caracterizada pela t(9:22) que determina a

produção de uma tirosina quinase codificada pelo gene

BCR/ABL.

POLICITEMIA RUBRA VERA

É a síndrome mieloproliferativa mais comum, seguida

pela LMC, metaplasia mieloide agnogênica e

trombocitemia essencial.

PATOGÊNESE

A Janus-quinase (JAK2) é ligada a receptores de

membrana de fatores de crescimento como a

eritropoietina e trombopoietina. Há uma mutação que leva

à ativação da cascata de fosforilação intracelular com

proliferação celular.

O clone neoplásico dá origem a progenitores da linhagem

eritroide capazes de se proliferar na presença de

quantidades ínfimas de EPO ou mesmo na ausência dela.

A não dependência de EPO permite uma proliferação

excessiva e desregulada dos progenitores e precursores

eritroides.

ABORDAGEM

Eritrocitose significa o aumento na concentração de Hb ou

de hemácias. Ocorre por dois mecanismos básicos:

redução do volume plasmático (eritrocitose relativa); e

aumento da massa eritrocitária (eritrocitose absoluta).

A eritrocitose relativa ocorre nos quadros de

desidratação aguda ou crônica, devido a perdas digestivas,

cutâneas ou urinárias. Pode ocorrer na dengue

hemorrágica.

O tabaco é um dos principais fatores, além do diurético

para HAS.

A policitemia secundária à hipóxia, na qual estados

hipoxêmicos crônicos estimulam a liberação renal de

EPO, já que a Hb libera pouco O2 aos tecidos, com

estimulação renal à EPO.

A policitemia rubra vera é marcada pela expansão do

setor eritroide e a princípio devemos separar a eritrocitose

relativa da policitemia (absoluta). Para isso solicitamos o

exame de radioisótopos nas hemácias.


Valores de eritrocitose acima de 60% em pacientes com

saturação arterial de oxigênio acima de 92% quase sempre

significam policitemia vera (PV).

O prurido é um achado frequente na PV ocorrendo em

50% dos casos, provavelmente devido à basofilia com

hiper-histaminemia, sendo desencadeado pelo banho

quente.

Há pletora facial, esplenomegalia (não é de grande monta)

e eritrocitose.

A incidência de úlcera péptica e hemorragia digestiva está

elevada na PV (basofilia e hiper-histaminemia).

A hiperuricemia e a pseudo-hipercalemia são achados

comuns.

A ÚNICA NEOPLASIA HEMATOLÓGICA QUE SE

APRESENTA COM PANCITOSE É A

POLICITEMIA VERA.


O diagnóstico é estabelecido quando estão presentes os

três critérios maiores ou dois primeiros maiores (M1 e

M2) e todos os menores, sugerem a presença de uma

síndrome mieloproliferativa.

A maior dificuldade diagnóstica se dá nos pacientes que

evoluem com ferropenia, pois podem não apresentar

eritrocitose ou elevação da massa eritrocitária. A pista

para essa situação é a presença de microcitose acentuada.

COMPLICAÇÕES E PROGNÓSTICO

As principais complicações são os eventos trombóticos. O

AVC isquêmico, IAM, trombose mesentérica e TVP.

Os fenômenos tromboembólicos são responsáveis pela

maior parte dos óbitos.

Duas complicações da PV são características das

síndromes mieloproliferativas: mielofibrose com

metaplasia mieloide e leucemia aguda. A medula vai

sendo ocupada por tecido colágeno, estando os

progenitores e precursores são lançados no sangue e se

estabelecem no baço e fígado. A consequência é a

hepatoesplenomegalia (metaplasia mieloide).

Cerca de 1/3 acaba evoluindo para a leucemia aguda

(segunda causa de morte na PV).

TRATAMENTO

Flebotomia, a qual aumenta a sobrevida desses pacientes

de 2 anos para acima de 10 anos.

As drogas mielossupressivas devem ser administradas nos

pacientes com alto risco de evento trombótico.

A droga de escolha é a hidroxiureia.

A terapia especifica não cura o paciente, apresentando

essa possibilidade apenas com o transplante alogênico.

Evitar o banho quente.

AAS em baixas doses (100mg/dia) apara prevenção de

eventos trombóticos.

Uso de alupurinol 300mg/dia.

METAPLASA MIELOIDE

AGNOGÊNICA

O clone neoplásico da origem a megacariócitos e

monócitos que secretam citocinas, as quais atraem e

estimulam os fibroblastos a sintetizarem colágeno.

Logo após a fase inicial da hiperplasia medular

(característica da síndrome mieloproliferativa), instala-se

um elevado grau de mielofibrose.

As células são lançadas na circulação e assentam-se no

baço e fígado, tornando-os preenchidos com tecido

hematopoiético (metaplasia mieloide).

O crescimento do baço leva a uma esplenomegalia de

grande monta, que tem como consequências mais

importantes o hiperesplenismo (anemia e plaquetopenia) e

hipertensão portal, pelo hiperfluxo na veia esplênica.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO

O achado mais frequente no exame físico é a

esplenomegalia de grande monta que ocorre em quase a

totalidade dos casos.

O que chama atenção na metaplasia mieloide agnogênica

é a alteração da contagem diferencial, expressa pela

eritroleucoblastose e a presença de poiquilocitose com

predomínio de hemácias em lágrima ou dacriócitos.

O diagnóstico de metaplasia é baseado na tríade:

leucoeritroblastose, hemácias em lágrima e

mielofibrose.

O aspirado da MO é quase sempre seco, devendo ser

realizada uma biópsia de medula.

Causas de esplenomegalia maciça (baço palpável na FIE e

linha média):

PROGNÓSTICO E TRATAMENTO

Cerca de 20% evoluem para caquexia, baço grande e

hipertensão portal sintomática (hiperfluxo da veia

esplênica e trombose da v. hepática/infiltração dos

sinusoides hepáticos).

A doença não tem cura, tendo a terapia com o objetivo de

reduzir os sintomas, sem aumentar a sobrevida.

A hidroxiureia deve ser administrada nos casos de

leucocitose e trombocitose expressivos ou esplenomegalia

de grande monta.

A radioterapia está indicada para controlar a

esplenomegalia e os tumores hematopoiéticos nos tecidos

(SNC).

Novas terapias com talidomida, transplante alogênico

ou autólogo.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL

Acomete principalmente adultos velhos do sexo feminino

Há um aumento na produção de plaquetas, especialmente

acima de 1.000.000/mm3, o que predispõe não só a

eventos trombóticos, mas também hemorragia.


As causas mais comuns são as infecções, injuria tecidual,

anemia ferropriva, sangramento agudo pós-esplenectomia

e anemias hemolíticas (crianças).

O aumento das plaquetas é consequente a fatores

estimulantes de colônias de megacariócitos com a

interleucina-6 (IL-6), produzidos pela reação inflamatória

ou pelas células neoplásicas.

A maioria dos pacientes é assintomática.

A trombose arterial na trombocitemia essencial são o

AVC isquêmico, ataque isquêmico transitório, IAM,

trombose mesentérica e femoral.

Há múltiplas equimoses e petéquias, hemorragia

digestiva e sangramento grave.

Aparecimento súbito de dor, disestesias, calor, eritema nas

extremidades, principalmente nos mmii (dígitos dos pés).

Na presença de leucocitose >20.000, devemos suspeitar

de LMC afastando-se pela busca do cromossomo

Philadelfia.

Os critérios propostos são: >500.000/mm3, ausência de

Ph+, massa eritrocitária, presença de ferro na meula óssea,

ausência de mielofibrose ou displasia medular.

Os pacientes assintomáticos e com plaquetopenia menor

que 1.000.000/mm3nao devem receber tratamento, pois a

sobrevida é semelhante à da população hígida com a

mesma faixa etária.

Para os pacientes sintomáticos e com >1.500.000/mm3

plaquetas devem ser tratados com hidroxiureia e

anagrelida, além de anticoagulação plena (AAS).


LINFOMAS NÃO-HODGKIN

Compõe um grupo de neoplasias originárias no tecido

linfático.

Ao contrário das leucemias linfocíticas, os linfomas

“nascem” no tecido linfoide e, eventualmente, infiltram a

medula óssea e outros tecidos, enquanto leucemias

linfocíticas fazem a rota inversa.

O tecido MALT pode aparecer e desaparecer de acordo

com o estímulo antigênico, como ocorre na mucosa

gástrica (surgindo apenas nos estados inflamatórios

crônicos – H. pylori).

A camada cortical dos linfonodos é formada por

inúmeros folículos linfáticos, onde se encontra a maior

parte dos linfócitos B do organismo.

Os linfócito B ‘virgens’ penetram nos linfonodos e se

concentram nos folículos (primários). Durante a

estimulação antigênica, esses folículos linfáticos crescem

pela proliferação e modificação dos linfócitos B,

tornando-os folículos secundários. Eles adquirem um

centro germinativo.

O contato com o antígeno ativa um grupo de linfócitos B,

que se transformam em células maiores, denominadas de

centroblastos.

A conversão dos centroblastos em centrócitos ocorre

através do fenômeno de hipermutação somática, que pode

aumentar ou não a especificidade antigênica.

Eventualmente acumulam-se alguns linfócitos B de

memória (zona marginal).

A zona paracortical é rica em linfócitos T e os fornece

para os centros germinativos durante a resposta

antigênica. A região medular, rica em plasmablastos e

plasmócitos (em migração) e pobre em linfócitos.

Os linfócitos esplênicos sempre contêm uma zona

marginal de células B de memória, entre o manto e a

parafolicular.

O linfoide do timo é composto basicamente por linfócitos

T, em varias fazes de maturação, entremeados por

algumas células epiteliais reticulares. Na zona medular,

predominam linfoblastos, linfócitos jovens e células

reticulares, enquanto que na zona cortical, há um

verdadeiro aglomerado de linfócitos T maduros.

O tecido MALT é responsável pelo primeiro contato do

sistema imune com os antígenos externos, sendo rico em

células apresentadoras de antígeno, linfócitos T e B de

memória, incluindo células B produtoras de IgA.

A medula e o timo são considerados tecidos linfoides

primários, ao produzir linfócitos virgens. Após o contato

antigênico, eles se transformam e linfócitos B e T de

memória, ganhado a corrente linfática, depois a

sanguínea, habitando os tecidos linfoides terciários

(MALT).

EPIDEMIOLOGIA

Os linfomas não-Hodgkin são os principais

representantes das neoplasias linfoides.

A imunofenotipagem nos trouxe uma nova visão para o

reconhecimento de tipos mais específicos de linfomas

B/T.

O surgimento da AIDS e um avanço nas técnicas de

transplantes de órgãos sólidos. O pico de incidência

ocorre entre 50-65 anos. A frequência aumenta em

progressão geométrica com a idade.

ETIOPATOGENIA

Agentes ambientais e anormalidades genéticas herdadas

participam nas alterações irreversíveis sofridas por

cromossomos, ativando os oncogenes e inativando

antioncogenes.

Há associação com infecção pelo Epstein-Barr e alguns

linfomas B, Burkitt.

A grande maioria dos LNH não possui uma etiologia

definida.

A infecção pelo HIV aumenta o risco de aparecimento

LNH pela imunossupressão na fase SIDA/AIDS, sendo

linfomas de alto grau de malignidade (Linfoma B d e

células grandes; Burkitt, primário do SNC, linfomas de

cavidades serosas).

Os linfomas B de grandes células e o Burkitt são

responsáveis por 70% do total, e com associação à

diminuição da contagem de CD4 como principal fator de

risco.

O Epstein-Barr possui importante papel na patologia pelo

fato de infectar os linfócitos B, gerando proliferação

descontrolada.

O transplante de órgãos sólidos propicia o linfoma pelo

fato de necessitar de um maior tempo de terapia

imunossupressora, o que não ocorre no transplante de

MO.

A infecção pelo H. pylori leva ao aparecimento de tecido

linfoide em regiões da mucosa do estomago, predispondo

ao linfoma MALT gástrico.

A síndrome de Sjögren é uma colagenase autoimune

causa infiltração linfocítica nas glândulas lacrimais e

salivares, do tipo sialoadenite mioepitelial.

Na doença celíaca há o surgimento de uma população

aberrante de linfócitos T da mucosa intestinal que

eventualmente podem se transformar em clones

neoplásicos.

Herbicidas, radiação ionizante, solventes orgânicos e

resinas de cabelo aumentam o risco de LNH.

CLASSIFICAÇÃO

O padrão folicular significa que a proliferação de células

neoplásicas, no linfonodo, fica praticamente restrita aos

folículos linfáticos.

O acometimento difuso é caracterizado por

comprometimento, pelas células tumorais, de toda a

arquitetura do gânglio, com perda da estrutura folicular.


A classificação mais atual (OMS) em 2008, subdivide os

linfomas de células T e NK e linfomas de Hodgkin.

Além disso, há os linfomas indolentes, agressivos e

altamente agressivos.


A grande maioria dos pacientes a apresentação é com a

linfoadenomegalia periférica (cervical, supraclavicular e

inguinal).

Nos LNH indolentes, a linfoadenomegalia costuma ser

insidiosa, com períodos alternados de crescimento e

regressão espontânea.

Nos LNH agressivos, apresenta-se com massas

linfonodais e crescimento rápido.

Devemos indicar a biópsia quando:

Maior que 2cm

Supraclavicular ou escalênico

Crescimento progressivo

Endurecido, aderido aos planos profundos.

Os LNH possuem um padrão de comprometimento

ganglionar diferente da doença de Hodgkin. Eles

acometem o anel de Waldeyer, linfonodos epitrocleares e

abdominais.

Os chamados “sintomas B” (febre>38º; sudorese noturna;

perda ponderal >10% em 6 meses) encontram-se em 40%

dos casos. São indicativos de pior prognóstico.

Nos LNH agressivos, os sintomas B são encontrados em

50% dos casos. Quanto mais rápido o crescimento

tumoral, maior a chance de aparece sintoma B.

Outros sintomas são: fadiga, mal-estar e prurido. Se

houver acometimento mediastinal haverá tosse seca

persistente, desconforto torácico e compressão da cava

superior. Pode haver linfonodos abdominal, como uma

massa palpável e desconforto abdominal.

Somente alguns subtipos cursam com esplenomegalia de

grande monta.

O comprometimento extranodal é bem mais frequente

nos LNH do que na doença de Hodgkin. O TGI e a MO

são os mais acometidos.

Diversos linfomas também podem ter um órgão

extranodal como sitio primário, neste caso o TGI (dor

crônica, náuseas, vômitos, diarreia e esteatorreia).

O acometimento hepático é comum, cursando com

hepatomegalia, mas sem sinais de disfunção hepática.

O acometimento cutâneo decorre da presença na derme

de infiltrados neoplásicos e se traduzem por lesões

eritematoinfiltradas papulosas, nodulares, em placa e

ulcerações.

A leucopenia é o achado mais associado ao

comprometimento da MO.

PROGNÓSTICO

O prognostico dos LNH é bastante dependente do tipo

histológico, muito mais do que do estadiamento

(diferente do Hodgkin).

Há um paradoxo: os indolentes sem tratamento possuem

sobrevida maior, porém, sem cura. Diferentemente, os

agressivos são curados pela QT.

O IPI (índice prognóstico) tem sido utilizado para os

LNH agressivos. Para o linfoma B folicular indolente,

utiliza-se um escore semelhante, mas trocando o status

performance e o acometimento extranodal pelos níveis de

Hb (<12g/dl ganha 1 ponto) e pelo número de sítios

linfonodais acometidos.


TIPOS ESPECÍFICOS

Os linfomas B constituem cerca de 85% de todos os

LNH.

Os tipos mais comuns (folicular e difuso de grandes

células) são derivados das células B presentes no centro

germinativo do folículo linfático secundário.

Divididos em 3 tipos: indolentes; agressivos e

altamente agressivos.

O LNH mais comum é o linfoma difuso de grandes

células B, responsável por 30% de todos estes linfomas,

seguido pelo linfoma folicular (20%).

LINFOMAS INDOLENTES

LINFOMA FOLICULAR DE CÉLULAS B

É o segundo LNH mais comum, após o difuso de grandes

células B.

Corresponde a 70% dos casos de linfomas indolentes.

A idade média de apresentação é 60 anos, iniciando com

uma linfoadenomegalia insidiosa (cervical,

supraclavicular, inguinal e axilar).

Os sintomas B são relatados em 20%, bem como

elevação do DHL sérico.

O IPI costuma ser baixo, com 45% apresentando-se com

um escore 0.

A terapia não influi muito no prognóstico e deve ser

reservada para doença localizada.

A grande maioria dos casos não tem cura e virtualmente

todos morrem do próprio linfoma.

Muitos pacientes desenvolvem transformação neoplásica:

um linfoma B agressivo, geralmente difuso de grandes

células.

LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUENO

É a forma linfomatosa da leucemia linfocítica crônica

(LLC).

Portanto é derivado de um subtipo linfócitos B maduros

virgens circulantes sem competência imunogênica.

Hipogamaglobulinemia.

A diferença entre o linfoma linfocítico pequeno e a LLC

é apenas didática, pois se trata de uma mesma doença.

Cerca de 80% dos casos se encontram no estágio IV,

com 70% da extensão para a medula óssea, com

infiltração maciça.

Um número significativo de pacientes evolui com

transformação maligna para um linfoma difuso de

grandes células B, uma grave complicação que recebe o

nome de síndrome de Richter.

LINFOMA LINFOPLASMÁTICO

É exatamente a mesma doença da

macrogamablobulinemia de Waldenstrom. A única

diferença é que alguns casos não apresentam o pico

monoclonal de IgM.

É derivado dos linfócitos B estimulados a se tornarem

plasmócitos.

Mais de 70% estão no estágio IV.

LINFOMA B DA ZONA MARGINAL NODAL

A histologia revela a presença de folículos linfáticos com

uma zona do manto e uma zona marginal proeminentes.

Manifesta-se com linfoadenomegalia generalizada e

segue um curso bastante indolente (sobrevida de 12

anos).

LINFOMA B DA ZONA MARGINAL ESPLÊNICO

É derivado dos linfócitos B de memória da zona marginal

da polpa branca do baço.

O paciente possui uma esplenomegalia, na ausência

linfoadenomegalia, a não ser nos linfonodos do hilo

esplênico e pancitopenia.

Cerca de 90% dos casos já estão no estágio IV, devido ao

acometimento do fígado e MO.

Não tem boa resposta à QT, mas o rituximab tem

mostrado boas taxas de respostas em casos refratários.

LINFOMA MALT

Corresponde a 5% de todos os LNH, sendo o linfoma

MALT gástrico o exemplo mais comum.

O linfoma MALT geralmente surge como complicações

de algumas doenças benignas inflamatórias. Tais

patologias estimulam a formação de tecido linfoide na

mucosa.


Gastrite crônica por H pylori, poli-infestação

parasitária, tireoidite de Hashimoto e síndrome de

Sjögren,

O linfoma MALT gástrico corresponde a 75% dos

linfomas do TGI.

Ocorre dor no epigástrio, náuseas ou vômitos, plenitude

pós-prandial e perda ponderal.

O diagnóstico só poderá ser feito pela biopsia da

submucosa gástrica, e praticamente todos estão

relacionados à gastrite crônica por H. pylori.

A doença intestinal imunoproliferativa cursa com um

linfoma em adultos jovens e esta relacionado à baixas

condições socioeconômicas, e altos níveis de infestação

parasitária. Manifesta-se com dor abdominal

hepatoesplenomegalia e enteropatia perdedora de

proteína.

O linfoma BALT é derivado da mucosa brônquica,

porém, não cursa com linfoadenopatia hilar e mediastinal

e o derrame pleural só em 10% dos casos.

Linfoma tireoidiano se manifesta com bócio progressivo

com ou sem sintomas traqueais obstrutivos, com

consistência endurecida. O principal fator de risco é a

tireoidite de Hashimoto.

No linfoma na síndrome de Sjogren, há uma ativação

policlonal das glândulas salivares e lacrimais, com

sialoadenite mioepitelial. Linfoadenomegalia cervical.

LINFOMAS B AGRESSIVOS

LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

Corresponde a mais de 90% dos casos de linfomas

agressivos e a 30% de todos os LNH.

É derivado das células B em transformação blástica dos

centros germinativos.

A doença se manifesta com uma massa linfonodal de

crescimento rápido na região cervical ou abdominal. Em

40% dos casos há apresentação extranodal no TGI.

Os sintomas B são relatados na apresentação em 30-40%

dos casos e o DHL está elevado em metade dos pacientes.

Apesar de uma forte tendência à disseminação, esses

tumores encontram-se inicialmente localizados em 55%

dos casos e disseminados em 45%.

Geralmente a sobrevida em 5 anos significa cura do

tumor.

LINFOMA B DIFUSO IMUNOBLÁSTICO

Trata-se de uma forma mais agressiva do linfoma difuso

de grandes células, responsável por 10% dos casos.

É bem mais comum nos pacientes com SIDA/AIDS.

Quase sempre relacionado ao Epstein-Barr.

LINFOMA B INTRAVASCULAR

É um tipo raro de linfoma B em que as células

neoplásicas se alojam no lúmen dos microvasos de vários

órgãos, especialmente na MO, SNC, rins e pulmão e pele.

LINFOMA DE CÉLULAS DO MANTO

É um linfoma derivado dos linfócitos B pequenos

‘virgens’ da zona do manto que se parecem

morfologicamente com centrócitos.

Apresenta-se com linfoadenomegalia generalizada,

esplenomegalia, acometimento do anel de Waldeyer e do

TGI.

Este linfoma é moderadamente agressivo e a

poliquimioterapia não aumenta significativamente a

sobrevida média destes pacientes (3-4 anos).

LINFOMAS B ALTAMENTE

AGRESSIVOS

LINFOMA DE BURKITT

O linfoma é o segundo mais comum da infância (30%),

perdendo apenas para o linfoma linfoblástico de células

pré-T.

Embora relativamente comum em crianças, é raro em

adultos (exceto HIV), e deriva de linfócitos B do centro

germinativo que foram submetidos à ativação antigênica.

Existem 3 formas: esporádica; endêmica africana e

forma no HIV positivo.

A forma esporádica é a mais comum, com dor abdominal,

ascite e massa abdominal. Ao contrário da forma

endêmica, a associação com o vírus Epstein-Barr é

discreta.

A forma endêmica africana possui forte associação com o

Epstein-Barr (95%). O sintomas B são incomuns.

Todas as formas de linfomas de Burkitt evoluem com

massas de crescimento rápido, sintomáticas e com

manifestações compressivas e DHL elevado. A resposta a

QT é dramática e a chance de cura é de 60%.

LINFOMA DE BURKITT-SÍMILE

Trata-se de uma variante histológica, contendo células

maiores misturadas às pequenas células não clivadas.

A evolução e prognóstico são intermediários entre o

linfoma de Burkitt e B difuso de grandes células. A

evolução e o prognóstico são intermediários entre as duas

formas.

LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS PRÉ-B

É a forma linfomatosa da LLA de células pré-B. é um

tipo bastante raro de LNH (o mais comum é o de células

pré-T).

LINFOMAS T/NK

O grupo de linfomas T, pré-T e NK constitui 15% de

todos os LNH.

MICOSE FUNGOIDE

É o representante dos linfomas indolentes. É derivado das

células T-helper presentes na derme.

As lesões cutâneas da micose fungoide evoluem de forma

indolente, durante anos, em sucessivos estágios.

Estágio I – caracteriza-se por lesões inespecíficas

máculas ou placas eritematodescamativas, pruriginosas.

Estágio II – as placas eritematosas são múltiplas e

apresentam-se infiltradas e descamativas. A biópsia já

pode revelar o diagnóstico.

Estágio III – caracteriza-se pelo aparecimento de lesões

vegetativas de cor vermelho-acastanhado, com

ulcerações.

A síndrome de Sezary é uma variante da micose

fungoide, marcada pela eritrodermia esfoliativa difusa,

associada à linfoadenopatia e a leucemização da micose

fungoide. Linfócitos com núcleos cerebriforme.


LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS PRÉ-T

Este linfoma é o sintoma mais comum da infância,

responsável por 40% dos casos.

Acomete crianças na fase escolar ou adolescente

Costuma-se manifestar com massa mediastinal de

crescimento rápido, com complicações compressivas.

O envolvimento da MO, levando à leucemização do

linfoma, não é comum no início do quadro, mas acaba

ocorrendo em 60% dos casos, em associação com

disseminação no SNC.

LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T HTLV-1-

ASSOCIADO

Este linfoma tem o pior prognóstico dentre os LNH

mesmo com a terapia (sem resposta adequada).

A forma leucêmica se manifesta com linfocitose à custa

de linfócitos com núcleos em forma de “folha de trevo”.

A forma linfomatosa é caracterizada pela

linfoadenomegalaia generalizada, sem leucemização.

A forma crônica com lesões cutâneas e linfocitose sem

hipercalemia e a forma latente, com lesões cutâneas e

pulmonares.

LINFOMA ANAPLÁSICO

É o segundo linfoma T mais comum, perdendo apenas

para a micose fungoide. Tem o comprometimento

agressivo, com chance de cura.

Trata-se de um importante linfoma de células T,

derivados dos linfócitos T ou de “células nulas” em

transformação blástica presentes na região paracortical ou

da pele.

Manifesta-se com a linfadenomegalia periférica ou

retroperitoneal, associada a sintomas B e as lesões

cutâneas linfomatosas em 25% dos casos.

Pode ser curado em até 80% dos casos (principalmente

em crianças).

TRATAMENTO

INDOLENTES

Linfomas indolentes devem ser abordados de forma mais

conservadora, uma vez que a poliquimioterapia raramente

atinge a cura e o objetivo principal deve ser paliativo.

A minoria desses tipos de pacientes apresenta-se com

estágio localizado (I e II). Neste caso, vale a pena tentar a

cura através da radioterapia direcionada.

Infelizmente a maioria dos pacientes com linfoma B

indolente possui doença disseminada ao diagnóstico (III e

IV) com envolvimento medular frequente.

Casos oligossintomáticos a conduta deve ser expectante,

sem iniciar a QT, até a evolução para um quadro

sintomático.

As indicações clínicas são: sintomas B, linfadenomegalia,

envolvimento de órgãos vitais, citopenias e

agressividade.

Terapia com rituximab, radioimunoterapia e transplante

de MO.

O transplante alogênico pode ser considerado em um

grupo selecionado de pacientes (jovens com doença

recaída e agressiva).

AGRESSIVOS

O mandamento número 1 é iniciar o mais precoce

possível a QT, pela real chance de cura.

O esquema CHOP possui potencial de mielotoxicidade,

necessitando de cuidados quanto a febre no neutropênico

e de reposição de plaquetas.

Nos pacientes de alto risco para neutropenia grave e

prolongada, pode se considerar a prescrição de G-CSF ou

GM-CSF.

Nos paciente com estágio localizado (I e II) a QT alcança

taxas de cura muito expressivas (75%).

Nos pacientes com estágio avançado (III e IV) a QT

consegue taxa de cura menor (35%).

O IPI é o principal determinante individual da taxa de

cura. No mediastinal a chance de cura é de 70-80%.

Não podemos deixar de cuidar da síndrome de lise

tumoral (com alto grau de malignidade) com hidratação

venosa, alupurinol e alcalinização da urina.

O linfoma de células do manto não possui boa resposta

ao tratamento, com pequena taxa de cura.

Há grande benefício com o uso de transplante autólogo

nos pacientes respondedores à QT.

ALTAMENTE AGRESSIVOS

A profilaxia da lise tumoral ainda é mais importante.


LINFOMA DE HODGKIN

A célula de Reed-Sternberg é o clone neoplásico da

doença e que é derivado de linfócitos B do centro

germinativo do linfonodo, embora seus marcadores de

imunofenotipagem não sejam marcadores linfocíticos. Ou

seja, na verdade o linfoma de Hodgkin é um linfoma B.

Ocorrem dois picos de incidência: 20-30 e aos 50-60

anos.

PATOGÊNESE E PATOLOGIA

A célula de RS é uma célula grande e ao seu redor

acumulam-se diversas outras células (linfócitos T,

neutrófilos, plasmócitos) como pano de fundo. Não são

neoplásicas, e sim reativas.

Deve-se frisar que para o diagnóstico as RS deve ser

encontrada junto as demais células.

As RS possuem marcadores que confirmam o

diagnóstico: CD15 e CD30.

Existem dois tipos diferentes quanto à fenotipagem: LH

clássico (esclerose nodular, celularidade mista, rico em

linfócitos e depleção linfocitária) e o LH com

predomínio linfocitário.

O tipo esclerose nodular é o mais comum,

manifestando-se geralmente com adenopatia cervical ou

mediastinal assintomática em mulheres ou homens

jovens. É o tipo de segundo melhor prognóstico.

O tipo celularidade mista é o segundo mais comum

sendo mais comum nos adultos masculinos. Os sintomas

B são mais frequentes e o estágio costuma ser mais

avançado em relação à esclerose nodular. Está associado

ao Epstein-Barr e é o tipo mais comum no HIV+.

O tipo depleção linfocitária é menos comum e de pior

prognóstico (mais agressivo). Encontra-se associada a um

mau prognóstico, com doença agressiva, rapidamente

fatal, com febre e pancitopenia.

O tipo rico em linfócitos possui o melhor prognóstico.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA E

LABORATÓRIO

A manifestação clínica mais frequente é a adenomegalia

cervical e supraclavicular.

Os linfonodos mediastinais podem atingir grandes

dimensões e provocar colapso de lobos do pulmão. Ao

contrário dos LNH, a distribuição linfonodal se faz de

maneira centrípeta, sendo raros os epitrocleares. O padrão

de disseminação é por contiguidade em 90% dos casos.

O comprometimento extranodal pode ocorrer em

qualquer local, sendo menos comum do que nos LNH.

Os sintomas de valor prognóstico – sintomas B.

A febre de Pel-Ebstein: dias de febre alta alternados

com dias sem febre, bastante sugestiva de linfoma.

Outros linfomas clássicos, mas sem relação com o

prognóstico, são o prurido e a dor nos linfonodos pós-

ingestão de álcool.

A eosinofilia é um achado frequente, principalmente

naqueles que manifestam prurido.

DIAGNÓSTICO/ESTADIAM.

É dado pelo histopatológico dos linfonodos acometidos,

através do encontro da RS.

O estadiamento do LH é obrigatório para a decisão

terapêutica e baseia-se na historia e exames clínicos na

biópsia linfonodal, nas imagens e na biópsia de MO

bilateral.

Dois terços dos pacientes com DH recém diagnosticada

apresentam evidencia radiográfica de envolvimento

intratorácico.

Nos pacientes ECI e II supradiagfragmáticos são tratados

com RT e QT (dispensa a laparotomia).

TRATAMENTO E

PROGNÓSTICO


A maioria dos pacientes cm LH é diagnosticada no

estágio II, principalmente IIA (assintomáticos).

A chance de cura é de 80-90%.

As principais ferramentas no tratamento LH são a QT e a

RT.

O transplante autólogo é reservado para os casos de

recidiva à QT.

A RT gera boca seca, alteração no paladar, faringite,

náuseas e tosse seca, dermatite.

Sinal de Lhermitte, caracterizado pela sensação de

choque irradiado para as costas e mmii após flexão da

cabeça, pneumonite e pericardite.

As neoplasias secundarias à RT ocorrem geralmente com

altas doses de irradiação e após 10 anos: CA pulmonar e

carcinoma de mama.

A QT de escolha para tratar o LH atualmente é o

esquema ABVD, pois é pouco mielotóxico e não traz

maiores sequelas tardias e não leucemogênico.

A maioria dos pacientes com LH em estágio I e II,

esclerose nodular apresenta doença localizada ao

diagnóstico. A chance de cura entre 80-90%, na ausência

critério prognóstico desfavorável.

Prognóstico favorável: <50 anos, esclerose nodular,

ausência de sintomas B, 3 ou menos cadeias acometidas,

ausência de doença volumosa, VHS<50mm/h.

Prognóstico desfavorável: >50 anos, celularidade mista,

sintomas B, >3 cadeias acometidas, doença volumosa,

VHS>50mm/h.

A modalidade combinada de QT, consistindo 2 ciclos do

ABVD, seguidos de RT (30Gy) é considerada a primeira

linha padrão da DH de estágio precoce com prognóstico

favorável.

Para os pacientes com prognóstico desfavorável em

estágio precoce o esquema recai de 4 ciclos de ABVD +

RT em campo envolvido com 30Gy.

A terapia para os pacientes com estágio II e IV é formado

por 8 ciclos (no mínimo 2 após a remissão). A chance de

cura está em torno de 60%. A RT de campo envolvido só

é feita sob massas linfonodais volumosas mediastinais.

Se a recidiva ocorrer após RT isolada, a conduta é a QT

com ABVD por 6-8 ciclos. Se a doença após 1 ano da

primeira QT, pode ser resgatado com novo esquema, caso

não responda adequadamente, o paciente deve ser

submetido ao transplante autólogo.

Se a doença ocorrer dentro de 1 anos após a primeira QT

ou simplesmente remitir após a QT, a conduta de maior

eficácia é a QT de resgate (esquema DHAP), seguido de

transplante autólogo.


MIELOMA MÚLTIPLO

As gamopatias monoclonais são neoplasias nas quais um

clone plasmocitário se acumula na medula óssea (mieloma

múltiplo) ou tecido linfoide + medula óssea

(macroglobulinemia de Waldenstrom).

Quando um clone plasmocitário se multiplica no

organismo, aparece no plasma o seu produto: a

imunoglobulina.

A amiloidose é uma doença infiltrativa de curso maligno.

O tipo AL (cadeia leve) apresenta um componente M

plasmático em 80% dos casos e é uma importante causa de

síndrome nefrótica, IRC e cardiomiopatia.

Só existem dois tipos de cadeia leve: kappa e lambda. O

componente M pode ser formado pela imunoglobulina

completa ou por uma cadeia pesada ou leve.

MIELOMA MÚLTIPLO

É o principal representante das neoplasias plasmocitárias.

Afeta caracteristicamente a população >50 anos.

No MM o clone neoplásico pode surgir inicialmente no

tecido linfoide e, porém somente no microambiente da MO

encontra as devidas condições para se proliferar. A medula

então se torna repleta de plasmócitos neoplásicos – as

células do mieloma.

As células do mieloma se proliferam na MO, ocupando o

espaço das células hematopoiéticas, liberando substâncias

que inibem a proliferação dos eritroblastos (anemia e

pancitopenia) e que ativam os osteoclastos (principal

mecanismos de destruição óssea.


O termo mieloma múltiplo vem do fato da doença

acometer múltiplos focos da MO funcionante (costelas,

vertebras, crânio, esterno etc.)

A anemia é decorrente não só da ocupação medular, mas

principalmente dos fatores inibitórios da eritropoiese

secretados pelas células do mieloma.

Em cerca de 80% dos casos, a cadeia leve do componente

M aparece na urina (proteína de Bence Jones), que causa

nefropatia crônica.

A destruição óssea promove a liberação de cálcio, gerando

hipercalcemia e hipercalciúria.

Os níveis de imunoglobulinas normais estão baixos, sendo

este um dos principais mecanismos da susceptibilidade a

infecções.

LESÕES ESQUELÉTICAS

São comuns em sítios que possuem medula funcionante,

gerando dor do tipo reumática, intermitente.

As fraturas patológicas são frequentes, sendo as do tronco

confundidas com pleurisia ou doença neurológica.

Pode haver diminuição da estatura do paciente mediante

fraturas nos corpos vertebrais.

As alterações radiológicas características consistem sempre

em lesões líticas, arredondadas, do tipo insuflantes. Não

são detectadas pela cintilografia.

O principal diagnóstico diferencial é com as metástases

ósseas líticas, encontradas no carcinoma de mama, pulmão

e tireoide.

Possui dor óssea movimento-dependente e a lesões do MM

poupam os pedículos vertebrais.

SUSCEPTIBILIDADE ÀS INFECÇÕES

A infecção bacteriana é a principal causa de morte nos

pacientes com MM.

Uma queda na produção e um aumento na degradação

periférica das imunoglobulinas, leva à

hipogamaglobulinemia funcional.

Há também uma diminuição dos níveis de linfócitos T,

uma opsonização defeituosa e função granulocítica

alterada.

ENVOLVIMENTO RENAL

Há redução do clearance de creatinina (IR).

As cadeias leves de imunoglobulina são pequenas o

suficiente para serem filtradas pelo glomérulo e aparecem

na urina (Bence Jones), sendo extremamente lesiva aos

túbulos proximais, levando a uma disfunção tubular

proximal – Fanconi.

As células tubulares proximais não conseguem mais

absorver a proteína de BJ, permitindo que ela alcance a

alça de Henle e o néfron distal, formando os cilindros de

cadeia leve (nefropatia obstrutiva crônica).

A hipercalcemia, decorrente da maior reabsorção óssea

somada á imobilidade destes pacientes, é responsável pela

deposição de cálcio nos rins, levando à IRC, além de

facilitar a formação dos cilindros.

A hipercalcemia é a principal causa de IRA no MM.

A amiloidose decorre do depósito tecidual progressivo de

cadeias leves que se transformam em fibrilas amiloides,

acometendo a língua, coração, glomérulos, nervos

periféricos e gerando síndrome nefrótica.

ENVOLVIMENTO NEUROLÓGICO

As células invadem o canal espinhal e podem provocar

compressão extradural, gerando dor radicular, perda de

função esfincteriana e paraplegia.

A crise hipercalcêmica é o principal mecanismo de

alteração do estado de consciência no paciente com MM

(>12mg/dl). Pode evoluir com vômitos, desorientação,

convulsões.

SÍNDROME DA HIPERVISCOSIDADE

Decorre do aumento na concentração das imunoglobulinas

no plasma, gerando cefaleia, fadiga, distúrbios visuais,

epistaxe e papiledema.

MIELOMA OSTEOESCLERÓTICO (POEMS)

Significa polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia,

gamopatia monoclonal e alterações cutâneas.

O diagnóstico é firmado por dois critérios maiores com

pelo menos mais uma característica.

O tratamento é o mesmo do MM.


LABORATÓRIO

O componente M é detectado pela eletroforese de

proteínas, sendo maior a concentração, pior o prognóstico.

O tipos mais comum é o MM-IgG, seguido pelo mm-IgA e

o mieloma de cadeia leve.

A gamopatia monoclonal com IgM não se chama MM, mas

sim macroglobuinemia de Waldenstrom.

O MM-IgG é um mieloma de melhor prognóstico, com

chance de menor insuficiência renal, hipercalcemia e

amiloidose. Porém cursa com nível maior de componente

M e infecções.

O MM-IgA causa mais hipercalcemia e hiperviscosidade,

com menor chance de infecções. O mieloma de cadeia leve

é considerado um tipo de mau prognóstico. O MM-IgD é o

pior.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

O diagnóstico de MM requer um critério obrigatório:

Plasmocitose medular >10% ou plasmocitoma e mais

pelo menos um (componente m no soro >3g/dl,

componente M na urina >1g/dl ou lesão de órgão alvo.

Regra CARO (cálcio, anemia, rim e lesão óssea).

FATORES PROGNÓSTICOS

A sobrevida média do MM está em torno de 3 anos.

Alguns fatores estão relacionados com o prognóstico, tais

como: grau de anemia, componente M, número de lesões

ósseas, escorias nitrogenadas, cálcio sérico.

O nível de beta2-microglobulina é o principal fator

prognóstico no MM, sendo essencial para determinação do

ISS.

Presença de morfologia plasmablástica, plasmócitos

circulantes e expressão de CD138 e CD56, implicam em

pior prognóstico desfavorável.


Devemos acrescentar aos estágios III e IV os sufixos A e

B, conforme a dosagem de creatinina: A (<2mg/dl) e B

(>2mg/dl).

TRATAMENTO

Os objetivos são o aumento da sobrevida e a melhora da

qualidade de vida.

A terapia de primeira linha do MM inclui a QT

convencional, QT em altas doses com transplante autólogo

e combinações de novos agentes (talidomida, lenalidomida

e bortezomib).

Para os pacientes elegíveis para o transplante autólogo,

devemos iniciar o protocolo do transplante em todos os

pacientes com MM sintomáticos com idade <70 anos, sem

contraindicações (ICC, insuficiência hepática, d.

pulmonar).

O transplante autólogo tardio é um protocolo alternativo

ao primeiro, com células mantidas em criopreservação. O

esquema de indução é mantido e depois a recidiva, para

somente realizar o transplante autólogo.

Para os pacientes não elegíveis para o transplante

autólogo, aqueles com comorbidades e baixo performance

status, são excluídos do TMO autólogo. Uso de melfalan e

prednisona.

A terapia adjuvante baseia-se no uso rotineiro de

bifosfonados em todo o paciente com MM e lesões ósseas

líticas ou osteopenia difusa. Além da administração de

EPO.

Na crise hipercalcêmica usamos o SF 0,9%, furosemida,

corticoide e bifosfonados. No caso da crise renal realiza-

se plasmaferese.

MACROGLOBULINEMIA DE

WALDENSTROM

É caracterizada pele presença de IgM monoclonal

produzida por um clone linfoplasmocitário (intermediário

entre linfócitos B e plasmócito).

O linfoma lifoplasmocitário é a própria

macroglobulinemia, sob a forma de linfoma.

A apresentação clinica mais comum pe a síndrome de

hiperviscosidade.

Afeta os sitema neurológico, dificultando a deambulação,

com sinal de Romberg positivo.

Na síndrome há sobrecarga acardíaca, prejuízo no fluxo

cerebral e alterações na hemostasia.

Presença de vasos em salsicha na fundoscopia, com

papiledema e exsudatos.

A macroglobulina reveste a superfície das plaquetas,

inibindo a sua função e predisponde a diátese hemorragia.

A anemia é normocítica e normocrômica. O aumento do

VHS e a formação de roleaux no sangue periférico, devido

a agregação eritrocitária provocada pelo componente M.

O diagnóstico é confirmado pela associação do

componente M do tipo IgM, com o encontro das células

neoplásicas na MO.

O tratamento se baseia no uso do agente alquilante

clourambucil.


NEUTROPENIA FEBRIL

A associação entre plaquetopenia e neutropenia compõe a

principal expressão clínica da toxicidade medular

aplasiante da QT. Outro problema relacionado é a mucosite que promove

uma importante quebra de barreira, abrindo as portas para

infecções pelo TGI. Classicamente define-se neutropenia como uma

contagem de neutrófilos inferior a 500/microL ou <1000

com previsão de queda para menos de 500 nas próximas

48h.

A febre é definida pela temperatura oral >37,8º

(medida única) ou 38º (por mais de 1 hora).

Mesmo na ausência de febre, alguns pacientes

neutropênicos devem ser abordados como se tivessem

neutropenia febril. Um exemplo são os idosos, que

podem não desenvolver febre durante uma infecção.

ETIOLOGIA

Todo neutropênico febril deve ser considerado portador

de infecção grave potencialmente letal em curto espaço

de tempo.

Pelo rastreio microbiológico, apenas 10-25% tem

hemocultura positiva (bacteremia), ou seja, a MAIORIA

DOS CASOS DE NEUTROPENIA FEBRIL NÃO HÁ

INFECÇÃO DOCUMENTADA!!!

A mucosite, principalmente do TGI, acarreta múltiplas

soluções de continuidade e abertura de portas de entrada

para os microrganismos ali presentes. Além disso, a

deficiência neutrofílica aumenta a chance de translocação

bacteriana para circulação sistêmica.

Atualmente, as bactérias mais encontradas nas

hemoculturas de pacientes neutropênicos febris são os

estafilo coagulase negativos.

A duração da neutropenia é outro fator importante. Após

a primeira semana a incidência de infecções fúngicas por

leveduras (Candida) aumenta.

Após a segunda semana, aumenta o risco de infecções

por fungos filamentosos (aspergilus). O prognóstico das

fungemias é sensivelmente pior que o das bacteremias,

logo a duração da neutropenia é um fator essencial na

estratificação do risco.

Na maior parte dos casos nenhuma infecção é

documentada.

AVALIAÇÃO INICIAL

São considerados pacientes de alto risco os pacientes que

apresentem qualquer um dos critérios, e devem ser

internados para tratamento IV.

Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias;

Disfunções orgânicas crônicas (DPOC, IRC, cirrose);

Alterações agudas da homestase;

Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite;

Sinais de infecção em cateter venoso profundo (flogose

local).

Para os pacientes com baixo risco, devem preencher

todos os pré-requisitos, podendo ser tratados

ambulatorialmente ou IV.

Expectativa de neutropenia inferior a 7 dias;

Ausência de disfunções orgânicas crônicas, alterações na

hemóstase, sintomas no TGI e sinais de infecção do

cateter.

Uma maneira mais formal de se estratificar o risco de

óbito na neutropenia febril é através do escore MASCC

(<21 alto risco/ >21 baixo risco).

Um dado que não pode ser menosprezado é a história de

colonização ou infecção previa documentada por germes

multirresistentes ou fungos, assim como historia de

hospitalização recente.

Não se deve realizar toque retal, devido ao risco de

translocação mediante a mucosite. Endoscopia e

broncofibroscopia acarretam risco baixo de bacteremia.

Raio-x de tórax, exame do escarro, liquor só deverão ser

solicitados mediante suspeita clínica de infecções nestes

locais.

TRATAMENTO

ANTIMICROBIANO

Sabemos que a maior causa de febre nestes indivíduos

é a translocação bacteriana (Gram -) pelo TGI. Logo,

o esquema antimicrobiano empírico em neutropenia

febril sempre dever prover cobertura

antipseudomonas.

Nos poucos casos que positivam a hemocultura (10-25%)

vimos que os principais patógenos são os cocos Gram+

(estafilo coagulase negativo), o que permite o uso da

vancomicina.

Todavia, NÃO SE RECOMENDA, a associação de

vancomicina em todos os casos de neutropenia febril,

com exceção aos pacientes com mau estado geral,

possivelmente estafilo coagulase-positivos.

Se o paciente apresentar critérios de gravidade ou

certos fatores de risco, o tratamento antimicrobiano

(com drogas antipseudomonas) deve ser acrescido da

vancomicina (cobre Gram+).

Se houver infecção ou colonização prévia por germes

multirresistentes, tratamento em hospitais com

prevalência desses germes, ou estado de mau clínico.

Se houver suspeita de superinfecção intestinal por C.

difficile, podemos associar metronidazol ou

vancomicina oral ao esquema empírico.


A duração do tratamento é variável: se uma infecção

especifica for identificada o tempo de uso do ATB deverá

corresponder ao tempo de tratamento da infecção, ou as

drogas deverão ser mantidas até a recuperação da

contagem de neutrófilos para >500.

Nos demais casos, quando nenhuma infecção específica é

descoberta, o esquema empírico com cobertura

antipseudomonas dever ser mantido até a contagem

neutrofilica >500 e afebril pelo menos 48h.

Nos pacientes de baixo risco, a persistência de febre após

o 2º dia de tratamento obriga uma importante mudança

terapêutica, devendo ser tratados com drogas IV como se

fossem de alto risco.

A persistência da febre nos primeiros 2-4 dias de

tratamento, num paciente de alto risco ESTÁVEL, não

indica uma mudança às cegas no esquema terapêutico. Se

o paciente estiver INSTÁVEL, deve-se aumentar a

cobertura com germes multirresistentes além de cobertura

antifúngica.

Pacientes que continuam com febre inexplicada por >3

dias a despeito do tratamento antimicrobiano empírico

devem ter um novo set de hemoculturas coletado além

de um TC de tórax + seios da face.

No caso de queixas abdominais importantes (dor,

diarreia) devemos pesquisar toxina da C. difficile e

realizar TC de abdome (sinais de enterocolite

neutropênica).

COBERTURA ANTIFÚGICA

O tratamento antifúngico empírico deve ser iniciado nos

pacientes que permanecem com febre após 4-7 dias de

ATB.

Terapia antifúngica preemptiva quer dizer que iniciar

drogas antifúngicas antes de confirmação diagnóstica

final somente se houver evidências de infecção fungica.

TC de tórax (sinal do halo) e seios da face.

Para o tratamento da candidemia usa-se: anfotericina-B,

capsofungina e voriconazol (primeira escolha nos

resistentes ao fluconazol).

INFECÇÃO DO CATETER

VENOSO PROFUNDO

Demonstra-se que o cateter é a fonte de bacteremia

quando a hemocultura do seu lúmen se torna positiva

>120 min antes da periférica, devido a maior

concentração no cateter.

Na maioria dos casos recomenda-se a retirada do cateter,

porém, certos germes menos virulentos podem ser

tratados sem retirada do corpo estranho.

Quando se opta pela manutenção do cateter, deve-se

administrar o ATB através do seu lúmen.

A higienização das mãos antes e depois de manipular

o cateter – SEMPRE; assepsia e antissepsia rigorosa

durante o procedimento de implantação; uso de

clorexidina com degermante.

Cuidados com a pele, alimentos bem cozidos e evitar

plantas e animais.


HEMOSTASIA

A hemostasia primária (que estanca o sangramento) pela

formação do trombo ou tampão plaquetário. A

hemostasia secundária evita o ressangramento pela

formação da rede de fibrina, que consolida o trombo.

PLAQUETAS

Durante o repouso, possuem superfície discoide,

pontuada por múltiplos buracos que dão origem ao

sistema canalicular aberto (rico em grânulos).

Suas funções são: servir de cano de escape para exocitose

dos grânulos intracelulares, constituir uma reserva interna

de membranas (durante a ativação plaquetária), e

armazenar receptores de agregação plaquetária.

São 3 tipos de grânulos: alfa (proteicos – que aumentam a

adesividade e cascata de coagulação); densos

(armazenam agonistas de ativação plaquetária e sistema

de coagulação) e lisossomos (hidrolases).

As plaquetas são fragmentos celulares anucleados que

brotam dos megacariócitos (derivados da linhagem

mieloide).

A ligação entre a matriz extracelular, fVW e o receptor

deste último (GP Ib) estabiliza o tampão plaquetário.

As plaquetas circulantes têm que se agarrar ao colágeno

subendotelial, exposto na parede do vaso lesado. A

ligação entre o colágenos, o fVW e o seu receptor (GP

Ib) faz com que a plaqueta pare de rolar e fique aderida

firmemente.

HEMOSTASIA PRIMÁRIA

A formação do tampão plaquetário no sitio de injuria

vascular requer a integridade de 3 sistemas: adesão,

ativação e agregação.

O colágeno é o principal substrato para a adesão

plaquetária.

A ligação colágeno-GP-VI também transmite os

primeiros sinais de ativação plaquetária, graças ao papel

de receptor exercido pela GP-VI.

Se o fVW não existisse (ou receptor, a GPIb), a forca da

corrente sanguínea arrastaria as plaquetas para longe do

colágeno exposto (e o paciente sangraria sem parar).

As plaquetas são estimuladas pelos agonistas

plaquetários – inicialmente o próprio colágeno, mas

também epinefrina e trombina. O processo faz com que

haja uma regurgitação do sistema canalicular aberto ao

mesmo tempo em que o conteúdo de seus grânulos é

secretado. Há um aumento na superfície de contato com

exposição dos receptores de adesão e agregação.

A estimulação pelos agonistas também induz a síntese de

tromboxano A2 pela COX-1, amplificando a ativação

plaquetária, fechando a alça de retroalimentação.

Em relação à desgranulação observamos o seguinte: os

grânulos densos liberam ADP, contribuindo para a

ativação de novas plaquetas. Além disso, a serotonina

liberada causa vasoconstrição, o que ajuda a reduzir o

sangramento. Os grânulos alfa secretam proteínas,

algumas com o objetivo de aumentar a adesividade

plaquetária e cascata de coagulação.

O processo de agregação plaquetária participa

diretamente da cascata de coagulação (hemostasia

secundária). Há participação do fator III, que funciona

como um ‘gancho’ no qual vão se prender as enzimas da

cascata de coagulação.

A síntese de TxA2 amplifica o processo de ativação

plaquetária e recruta plaquetas para lesão. O AAS acetila

a COX-1 causando seu bloqueio irreversível pelo resto da

vida da plaqueta. Pode reduzir a formação de trombos por

7-10 dias.

Dois antiplaquetários atuam esse mecanismo, diminuindo

o recrutamento de plaquetas inativas para a área de

formação do trombo (ticlopidina e clopidogrel).

A agregação é um fenômeno mediado pela GP IIb/IIIa,

utilizando o fibrinogênio como ponte para ligar uma

plaqueta à outra. Antes da ativação plaquetária a

GPIIb/IIIa é incapaz de ligar ao fibrinogênio. A ativação

plaquetária promove uma alteração conformacional dos

receptores, que passam a interagir fortemente com o

fibrinogênio.

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA

Os monômeros de fibrina se polimerizam e forma uma

rede em volta do plug de plaquetas, acumulando

hemácias e leucócitos, é o chamado trombo vermelho,

geralmente na circulação venosa. O trombo branco é

composto de plaquetas e predomina na circulação

arterial.

Todos os fatores de coagulação são sintetizados no

fígado, incluindo o fator VIII (que também é

sintetizado nos rins.

Alguns fatores de coagulação necessitam de

modificações pós-sintéticas para funcionar

adequadamente: são os fatores dependentes da vitamina

K (complexo protrombínico).

A vitamina K é necessária para a carboxilação dos

resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas. São

formadas enzimas multimoleculares imprescindíveis para

a cascata de coagulação (tenase e protrombinase)

A velocidade de reação de coagulação aumenta milhares

de vezes na presença dessas enzimas, além de formar um

coágulo na área restrita à lesão.

Os cumarínicos (warfarin) inibem a reação de

carboxilação dependente de vitamina K.

A via intrínseca é desencadeada pelo contato do sangue

com uma superfície negativa (colágeno). Exame para


avalia-la é o tempo de tromboplastina total ativada

(TTPa).

A via extrínseca é iniciada com a expressão do fator

tecidual, que está localizado nas células subendoteliais

(m. liso e fibroblasto) e entra em contato com o sangue

em caso de lesão do endotélio. O exame é o tempo de

atividade da protrombina (TAP).

Ambas as vias convergem para a via final comum. A

partir do momento em que o fator X é ativado.

O fator Xa também se liga ao fosfolipídio plaquetário

para converter o fator II (protrombina) em fator IIa

(trombina), na presença de cálcio ionizado.

A trombina transforma o fibrinogênio plasmático (fator I)

em monômeros de fibrina.

As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas pelo fator

XIIIa (estabilizador de fibrina).

O sangue coagula mediante a exposição ao fator tecidual.

É pouco provável que a via intrínseca seja necessária para

a coagulação in vivo. De fato, pacientes que apresentam

deficiências congênitas de fator XII, pré-calicreína não

apresentam nenhum distúrbio hemorrágico, apesar de

terem o TTPa alargado.

A via extrínseca ativa a enzima mais importante da via

intrínseca, retroalimentando positivamente o sistema

(gerando trombina). Este fenômeno é crucial para

continuidade do processo, já que a tenase da via

extrínseca (TF + VIIa) é rapidamente inativada pelo

TFPI, bloqueando a continuidade desta via. Logo se

houver deficiência dos fatores IX e VIII, um grave

distúrbio de coagulação se instala (hemofilia).

CÉLULAS ENDOTELIAIS

A simples presença de uma célula endotelial

metabolicamente ativa é capaz de promover o bloqueio

dos três passos da hemostasia primária, conseguindo

interromper a cascata de coagulação (hemostasia

secundária).

A célula endotelial faz isso com a produção de NO e

prostaciclina, os quais tornam irresponsivas ao agonistas

plaquetários.

Na membrana luminal do endotélio ainda existe um

receptor que funciona como ADPase, transformando o

ADP (ativador da hemostasia) em adenosina (inibidor da

hemostasia).

A inibição da hemostasia secundária é mediada pela

trombomodulina, proteína S, heparan-sulfato, e

inibidor da via do fator tecidual (TFPI).

O estímulo à fibrinólise é feito por vários fatores:

exercícios, aumento da pressão arterial, acidose, liberação

de tPA. Este último transforma o plasminogênio em

plasmina (principal fibrinolítico endógeno).

Apenas o plasminogênio ligado à rede de fibrina é

transformado em plasmina.

Quando o endotélio é lesado, sua integridade matinha um

estado antitrobinogênico, logo uma série de estímulos

pró-coagulantes entrará em cena. Um mau funcionamento

implica perda de todos os mecanismos antitrombo

previamente citados.

O principal constituinte envolvido nas reações

hemostáticas é o colágeno, mas outras substâncias

adesivas (fibronectina, vitronectina e laminina),

também exercem está função.

Mesmo a lesão traumática, as células endoteliais podem

desligar seus mecanismos antitrombóticos graças aos

efeitos de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL1) que

reduzem os níveis de trombomodulina na superfície da

membrana plasmática e forçam a síntese de fator tecidual.

Endotoxinas bacterianas induzem as células endoteliais a

aumentarem a síntese de PAI-1 (inibidor do ativador de

plasminogênio), o qual inibe o tPA, justificado um

autobloqueio na capacidade fibrinolítica, o que ciara a

balança para o lado da trombose.

AVALIAÇÃO DO PACIENTE

COM DISTÚRBIO DA

HEMOSTASIA


Os distúrbios hereditários da hemostasia geralmente se

manifestam na infância, mas eventualmente podem

aparecer pela primeira vez na fase adulta.

O tipo de hemorragia nas desordens hereditárias

geralmente ode ser bem discernido entre um distúrbio

plaquetário e um da coagulação.

Os distúrbios da hemostasia geralmente vêm

acompanhados de outros sinais e sintomas da doença de

base ou pela história de uso de algum medicamento.

A PTI idiopática é o principal distúrbio idiopático

adquirido da hemostasia.

ONDE ESTÁ O PROBLEMA?

O sangramento plaquetário predomina na pele e mucosas

(gengivorragia, epistaxe, menorragia, hematúria). Outra

característica é a persistência do sangramento após cortes

superficiais (fazer a barba), já que o defeito está na

hemostasia primária.

O sangramento por coagulopatia predomina nos órgãos e

tecidos internos, cujos sinais são hemartroses, hematoma

dissecante profundo.

Alguns sangramentos são comuns aos dois tipos de

desordem hemostática, tais como hemorragia cerebral,

retiniana, digestiva, menorragia.

PROVAS DE HEMOSTASIA

A contagem plaquetária varia de 150.000 a

450.000/mm3.

Os índices plaquetários principais são VPM e PDW. O

aumento do VPM sugere destruição periférica de

plaquetas, como a PTI e PTT. O estímulo aos

megacariócitos da medula óssea leva a libercao de

plaquetas maiores. Geralmente é acompanhado do

aumento do PDW (índice de anisocitose).

O tempo de sangramento (TS) é o tempo necessário

para um pequeno corte superficial na pele pare de

sangrar. Depende da hemostasia primária (plaquetas,

fVW), mas também da integridade vascular cutânea.

Não se deve pedir o TS de rotina, a não ser que houver

suspeita de distúrbio na hemostasia primária. O TS

significativamente alargado (>10min), diante de

plaquetometria normal sugere doença de VW ou distúrbio

genético da função plaquetária.

O tempo de retração do coágulo encontra-se aumentado

na trombocitopenia com plaquetas <50.000/mm3 e na

trombastenia de Glazmann. O tempo normal é de 1-3h.

O tempo de coagulação (TC) é o tempo necessário para

que o sangue coagule dentro do tubo de ensaio, à

temperatura da nossa mão. Vai de 5-10min.

O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa),

que é de 25-35s, está alargado nas coagulopatias da via

intrínseca ou via comum, geralmente quando há

deficiência moderada a grave. Heparina não fracionada,

deficiência de fator VIII (hemofilia A), fator IX

(hemofilia B), CIVD.

O tempo de protrombina (TP ou TAP) e o INR estão

elevados nas coagulopatias da via extrínseca ou comum,

geralmente quando a deficiência é moderada ou grave.

Cumarínicos, deficiência de vit. K, insuficiência hepática,

deficiência de fator VII/X.

O tempo de trombina (TT), normal é de 5-15s. Quando

alargado ou formação do coágulo sem as características

normais significa que existe afibrinogenemia,

hipofibrinogenemia. O TT também está alargado na

presença de fatores antitrombínicos (heparina e veneno

botrópico).

PROVAS DE HEMOSTASIA

São 4 principais: contagem plaquetária, TS, TAP e

TTPa. As duas primeiras medem a hemostasia primária e

as duas últimas medem a secundária.

Se houver trombocitopenia significativa (<50.000) com

TTPa e TAP normais (sem coagulopatia) o diagnóstico

está claro. Devemos procurar as causas de

trombocitopenia (justifica o prolongamento do TS e o

tempo de retração do coágulo).

Se houver trombocitopenia + coagulopatia (alargamento

do TTPa e TAP) devemos pensar em insuficiência

hepática com hiperesplenismo, CIVD ou heparina.

Se a plaquetopenia for normal, mas o tempo de

sangramento for anormal (>10min), a suspeita recai sobre

a doença de VW.

O TTPa alterado e TAP normal, o problema está na

via intrínseca: uso de heparina, deficiência hereditária

(hemofilia A/B).

O TTPa normal e TAP alterado, o problema está na

via extrínseca: insuficiência hepática, deficiência de

vit. K, cumarínicos.

O TTPa e TAP alterados, o problema está na via

extrínseca: insuficiência hepática, deficiência de vit.

K, cumarínicos.

O TTPa e TA normais, com todos os testes

convencionais normais, as hipóteses são VW,

hiperfibrinólise e deficiência de fator XIII

desfibrinogenemia.


DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS

Os distúrbios plaquetários podem ser classificados em

desordens numéricas (trombocitopenia e trombocitose);

ou desordens da função plaquetária.

TROMBOCITOPENIA

Existem 5 mecanismos distintos:

Pseudotrombocitopenia – que é uma falsa contagem

pelo aparelho Coulter devido a artefatos técnicos. Níveis

aumentados de IgA, IgG ou IgM induzem a agregação

plaquetária no momento da coleta de sangue.

Destruição acelerada – é a causa mais comum. O

aumento do consumo ou destruição de plaquetas estimula

a trombopoiese, aumentando o número, tamanho e taxa

de maturação dos precursores megacariocíticos.

Os mecanismos imunes são responsáveis pela grande

maioria dos casos. PTI, LES, HIV.

Os mecanismos não imunes são: PTT, SHU, CIVD.

Diminuição de produção pela MO – observa-se com

frequência anemia e granulocitopenia associadas, tais

como nas mielodisplasias e anemia aplásica.

Trombopoiese ineficaz – como ocorre na eritropoiese

ineficaz pela carência de B12. A medula aumenta o

número de mega, apesar de produzirem pouca plaqueta

por um problema de maturação nuclear.

Distribuição anormal – o aumento do baço pode levar a

um sequestro de plaquetas nos cordões esplênicos e causa

trombocitopenia. Faz parte da síndrome de

hiperesplenismo.

A trombocitopenia induzida por hemodiluição é

usualmente encontrada quando o paciente recebe mais de

8-10 unidades de sangue em 24 horas.

A transfusão de plaquetas está indicada se houver

sangramento microvascular ou se houver trombocitopenia

<50.000.

PÚRPURA TROMB.

IDIOPÁTICA (PTI)

As plaquetas são destruídas de forma prematura na

circulação como resultado de autoanticorpos ou de

imunocomplexos presentes na superfície de sua

membrana.

As plaquetas são opsonizadas por anticorpos IgG e são

reconhecidas destruídas pelos histiócitos ou macrófagos.

Quando a desordem responsável pela formação destes ou

imunocomplexos é reconhecida chamamos esta condição

de PTI secundária.

Na PTI idiopática, nenhuma doença ou condição

subjacente é acompanhada. Há uma expansão da massa

megacariocítica na MO na tentativa de compensar essa

perda acelerada.

A forma infantil (aguda) é definida como a presença de

trombocitopenia em um período inferior a 6 meses, com

resolução espontânea em 90% dos casos. 2-6 anos.

Em cerca de 75% dos casos a trombocitopenia ocorre 2-3

semanas após uma infecção viral respiratória ou

exantemática.

A forma adulta (crônica) é uma doença comum que afeta

mais mulheres ente os 20-40 anos. O início é insidioso, e

uma historia de sintomas hemorrágicos de gravidade

variável é relatada pelo paciente.

Ao contrário da forma aguda, a remissão só ocorre em

10% dos casos.

A gravidade da hemorragia depende da contagem de

plaquetas. Quando inferior a 10.000/mm3 podem

apresentar sangramentos que põe em risco a sua vida

(hemorragia cerebral).

As manifestações clínicas incluem sangramento sob a

forma de petéquias, as quais surgem por causa da estase

vascular.

Equimoses na região dorsal das pernas podem ser

observadas, porém, hematomas não ocorrem por serem

frutos das desordens da coagulação.

O sangramento menstrual excessivo pode ser o primeiro

sinal da doença. Pode haver melena, hematêmese.

O diagnóstico de PTI é de exclusão. O aspirado de MO

costuma ser realizado para afastar outras causas

hematológicas, como as leucemias e mielodisplasias.

Mostra uma medula normal ou leve moderada hiperplasia

do setor megacariocítico.

O tratamento da PTI infantil: geralmente é

autolimitada, com recuperação espontânea da

plaquetometria após 4-6 semanas. Crianças com

<30.000/mm3 que apresentam sangramento mucoso

devem ser tratadas com prednisona 2mg/kg/dia.

Na PTI do adulto quase sempre é crônica, exigindo

tratamento na maioria dos casos. Todos os pacientes

inferiores a 20.000/mm3 ou <50.000/mm3 com

sangramento mucoso, requerem tratamento. A droga de

escolha é a prednisona durante 4-6 semanas.

O corticoide age de varias maneiras: reduz a fenestração

endotelial (reduz o sangramento cutâneo-mucoso), reduz

os receptores Fcy dos macrófagos e inibe a produção de

anticorpos pelo baço e MO.

A esplenectomia eletiva deve ser recomendada nos

pacientes que recaem durante a diminuição da dose de

prednisona e naqueles com contagem inferiores a 20-

30.000/mm3por um período de maior que 3 meses.

A esplenectomia de urgência é indicada nos indivíduos

com trombocitopenia grave (<10.000) que não responde à

terapia esteroide nas primeiras 6 semanas.

A imunoglobulina venosa polivalente é uma alternativa

para a PTI refretária, que possui maior eficácia a curto

prazo, com rápido efeito. Ocupa os receptores Fcy da

membrana dos histiócitos e macrófagos, evitando a

fagocitose das plaquetas sensibilizadas. O anticorpo

anti-D também ocupa os receptores Fcy dos macrófagos

esplênicos (tal como a imunoglobulina).

A PTI refratátia é definida pela presença de

trombocitopenia <50.000 por mais de 3 meses apesar da


esplenectomia. Para aqueles com sangramento ou

plaquetopenia <20.000 alguma medida está indicada.

Inicialmente, pode ser tentado o esquema de pulsos de

dexametasona. Rituximab para os refratários ao

corticoide.

A transfusão de plaquetas, a princípio, não está indicada,

pois as plaquetas transfundidas teoricamente seriam

rapidamente destruídas pelos anticorpos.

PTI SECUNDÁRIA

A trombocitopenia induzida por drogas é resultado de

uma reação idiossincrásica, tal como quinidina ou

heparina.

Um autoanticorpo é dirigido contra a droga e reage

também conta a GPIIb/IIIa na membrana plaquetária,

resultando na ativação e agregação plaquetária, levando a

trombocitopenia associada a uma paradoxal pré-

disposição à trombose.

O quadro clínico a plaquetopenia associada a medicações

(exceto heparina) é caracterizado por hemorragias graves

com sangramento mucoso, petéquias e equimoses.

Pode haver as formas relacionadas à gestação, ao LES,

HIV e outras causas (infecções virais, LLC).

PÚRPURA TROMB.

TROMBÓTICA (PTT)

A PTT é caracterizada pela oclusão trombótica

disseminada da microcirculação, levando à síndrome de

anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia,

sintomas neurológicos, febre e insuficiência renal.

A fisiopatologia envolve a lesão endotelial, cujas células

liberam fatores de ativação plaquetária (fVW de maior

tamanho).

Os microtrombos formam-se nas arteríolas terminais e na

rede capilar, sendo constituídos na sua maior parte por

plaquetas e fVW, com pouca fibrina. Estes são

responsáveis pela isquemia, consumo de plaquetas e lise

de hemácias.

É definida pela pêntade: anemia hemolítica;

trombocitopenia; sintomas neurológicos; febre e

insuficiência renal.

Os primeiros sintomas são mal-estar, febre, fraqueza,

seguidos por um quadro variável de cefaleia, paralisia de

pares cranianos, afasia, hemiparesia, confusão mental,

coma e convulsão.

Por ser intravascular é comum a hemoglobinúria e

hemossiderinúria. O achado clássico é a presença de

esquizócitos.

Ao contrário da CIVD, as provas da coagulação (TP,

TTPa) estão normais, a não ser por um leve aumento dos

PDF (produtos de degradação de fibrina). O sedimento

urinário mostra hematúria e proteinúria.

O diagnóstico é confirmado pela biópsia (pele, gengiva,

MO) em 50% dos casos. O achado característico é

representado pelos depósitos hialinos subendoteliais.

O tratamento é feito com plasmaférease (retirada do fVW

de alto peso, dos fatore pró-agregantes e

imnuocomplexos)

Vale ressaltar que a transfusão de plaquetas é

formalmente CONTRAINDICADA na PTT, pelo risco

de aumentar a formação dos microtrombos, piorando a

função neurológica e renal.

DESORDENS FUNCIONAIS

HEREDITÁRIAS

TROMBASTENIA DE GLAZMANN

Consiste numa agregação plaquetária defeituosa em

resposta ao ADP, colágeno, trombina e adrenalina.

O defeito consiste em uma deficiência da glicoproteína

IIb/IIIa.

O laboratório revela tempo de sangramento prolongado,

ausência de clamps paquetários no esfregaço e plaquetas

que não se agregam in vitro.

SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER

Caracteriza-se por uma deficiência da GP-Ib, responsável

pela ligação do fVW durante a adesão plaquetária ao

subendotélio.

DESORDENS FUNCIONAIS

ADQUIRIDAS

DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA URÊMICA

Há uma diminuição na ativação, agregação e adesividade

plaquetária.

As plaquetas de pacientes com insuficiência renal

necessitam de maior quantidade de fVW para se

manterem aderidas à parede do vaso.

A anemia com valores <24% piora a função plaquetária.

A administração de crioprecipitado e DDAVP melhora as

propriedades de adesão das plaquetas por aumentar a

atividade do fVW.

DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS

O AAS inibe, irreversivelmente, a função plaquetária.

Os AINEs inibe a função plaquetária reversivelmente,

bloqueando a síntese de prostaglandinas.

A ticlopidina e clopidogrel inibem a ativação plaquetária

pelo ADP por bloquear os receptores purinérgicos da

membrana da plaqueta.

QUANDO INDICAR A

TRANSFUSÃO?

De uma forma geral, a transfusão terapêutica está

indicada nos sangramentos úmidos ou graves associados

á contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm3 o a

desordens qualitativas (TS anormal).

A transfusão profilática (pacientes não sangrantes) está

indicada quando <10.000 ou <20.000 com febre ou

infecção.

A trombocitopenia só contraindica os procedimentos

cirúrgicos se houver <50.000/mm3. Se for um

procedimento neurocirúrgico ou oftalmológico, a

contagem sobe para 100.000/mm3.


DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO E DvWB

DOENÇA DE VON

WILLENBRAND

A doença de VW é a desordem hemorrágica hereditária

mais comum.

O fVW é o responsável pela adesividade plaquetária ao

colágeno em sítios de lesão vascular. Outra função

importante pe formar um complexo com o fator VIII,

funcionando como sua proteína de transporte e

impedindo qu este seja depurado da circulação.

O distúrbio afeta basicamente o componente primário da

hemostasia, pelo prejuízo da adesão plaquetária.

Na DVW tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma

redução leve e moderada nos níveis do fVW.

No tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém há

um defeito do fator ou no tamanho do multímeros. O

resultado é a formação de agregados que rapidamente são

depurados do plasma.

A DVW tipo 3 é raríssima, e cursa com ausência total fo

fator, com atividade do fator VIII baixíssima.

A maioria dos pacientes com DVW possui forma leve,

isto é, sem hemorragia espontânea. A suspeita sobrevém

quando há sangramento imediato após trauma ou

procedimentos invasivos (extração dentária).

Os achados laboratoriais são: TS alargado, TTPa

alargado (pela deficiência parcial secundária do fator

VIII) e demais provas da hemostasia normais.

O TTPa já pode alargar quando a atividade plasmática do

fator VIII é inferior a 30%. A deficiência do fator VIII só

é sintomática quando a atividade é menor que 5%.

A DVW pode cursar com todas as provas da hemostasia

normais.

O diagnóstico é feito com o teste de Ristocetina e

medida do antígeno do fVW pelo ELISA.

O tratamento deve evitar as drogas antiplaquetárias

(AAS).

A profilaxia do sangramento operatório pode ser feita

com DDAVP, que aumenta a síntese endotelial do fVW.

A terapia mais eficaz, independente do tipo, é a reposição

de concentrado ricos em fVW. O crioprecipitado é um

componente do sangue rico em fVW, tendo a

desvantagem do risco maior de transmissão infecciosa,

mas a vantagem do baixo custo.

Para procedimentos dentários, uma opção é a profilaxia

com antifibrinolíticos.

HEMOFILIAS

O defeito consiste numa atividade muito baixa do fator

VIII(A) ou do IX(B).

As manifestações clínicas da hemofilia A ou B são

indistinguíveis. A maior parte dos pacientes com

hemofilia A (70%) possui forma grave, com atividade do

ftor VIII com 1% do normal.

Se o parto não for traumático ou com vácuo/forcps,

raramente há hemorragia intracraniana.

Os primeiros sinais e sintomas surgem por volta dos 4-6

anos, com aparecimento de hemartroses em uma grande

articulação. A hemorragia é proveniente dos capilares

subsinoviais e provoca dor intensa.

A punção do espaço articular é contraindicada pelo risco

de infecção (apenas na dúvida diagnóstica).

Outras manifestações incluem a compressão de nervos

periféricos e provocar síndrome compartimental,

hematomas retroperitoneais, hematomas do psoas (simula

apendicite)

A hemorragia intracraniana ocorre em 10% dos casos

com 30% de mortalidade, sendo a segunda causa de

morte, perdendo apenas para a SIDA. Pode haver

hematoma orofaríngeo, com obstrução das vias aéreas

altas e morte por asfixia.

O laboratório revela apenas um distúrbio na via intrínseca

da coagulação, ou seja TTPa alargado.

O diagnóstico é confirmado pelo ensaio especifico para

os fatores VIII e IX.

O tratamento da hemofilia A é feito com fator VIII

purificado ou recombinante. A reposição dos preparados

com fator VIII está indicada sempre que houver

hemorragia no reparo pré/perioperatório.

A terapia adjuvante é feita com DDAVP. Os

antifibrinolíticos podem ser usados como adjuvantes

antes de procedimentos dentários, porém são

contraindicados na vigência de hematúria por formar

coágulos no sistema excretor.

O tratamento da hemofilia B é feito com fator IX

purificado ou recombinante.

OUTRAS COAGULOPATIAS

HEREDITÁRIAS

A deficiência de fator XI é chamada de hemofilia C,

t´pica de judeus. Esse fator é o único componente que do

sistema de contato que pode provocar sangramento

quando ausente ou atividade reduzida. Os sangramentos

espontâneos, as hemartroses e intracerebrais são raros. O

tratamento é com plasma fresco congelado.

Nas disfibrinogenemias o fibrinogênio é produzido de

forma defeituosa, gerando propriedades alteradas. A

cicatrização pode estar prejudicada e a deiscência das

suturas é uma complicação comum. Tratamento com

crioprecipitado.

A deficiência do fator XIII, o paciente sangra desde o

nascimento, evoluindo para hemorragia grave. É feito o

teste de solubilidade dos coágulos à ureia (teste de ureia).

DEFICIENCIA DE VITAMIA K

É um cofator fundamental para a gama-carboxilação dos

fatores II,V, IX e X, além dos anticoagulantes proteína C

e S.

Os estados deficitários são: recém-nascido, paciente

debilitado em uso de antibióticos, síndromes de má

absorção intestinal e colestase/hepatopatias.


Aplicação de vitamina K ao RN para evitar a doença

hemorrágica do RN.

ANTICOAGULANTES E

ANTIFIBRINOLÍTICOS

HEPARINA

É um polissacarídeo capaz de se ligar ao anticoagulante

endógeno antitrombina III, aumentando intensamente a

atividade antitrombina e antifator Xa.

Inibe as vias intrínseca e comum, alargando o TTPa.

A heparina não-fracionada (HNF) é capaz de inativar a

trombina(IIa) e fator Xa, na presença de antitrombina III.

A HBPM inibe fortemente o fator Xa e fracamente a

trombina (não alarga o TTPa).

Os grandes polímeros de HNF se ligam a proteínas

plasmáticas, ao fator 4 plaquetário e ao endotélio.

Algumas proteínas ligadores são reagentes de fase aguda,

exacerbando a ligação em pacientes críticos.

O resultado é uma resposta extremamente variável de

paciente para paciente, tornando obrigatório o controle

do INR (1,5-2,5).

Como a ligação proteica da HBPM é baixa, não há

necessidade de controlar o TTPa quando esta forma de

heparina é escolhida.

Os efeitos adversos são: sangramento, osteoporose,

trombocitopenia imune.

O tratamento é a suspensão do fármaco ou administração

de protamina.

CUMARÍNICOS (WARFARIN)

É o principal anticoagulante oral. Age inibindo a reacao

de gama-carboxilacão dependente de vitamina K (II, V,

IX e X) e proteína C/S.

Pode haver efeitos sinérgicos com outras drogas: no caso

da amiodarona que aumenta o efeito do cumarínico,

predispondo o sangramento.

O tratamento é a suspensão do fármaco, ou plasma

fresco, vitamina K1 ou Prothromplex.

TROMBOLÍTICOS

Agem convertendo o plasminogênio em plasmina (capaz

de dissolver os polímeros de fibrina do trombo).

A estreptoquinase é o mais usado e não é fibrino-

específico, ou seja, atua tanto no plasminogênio ligado a

fibrina quanto no plasminogênio livre no plasma.

DOENÇA HEPÁTICA

O hepatócito sintetiza todos os fatores da coagulação,

logo, quando há sofrimento hepático, poderá ocorrer

coagulopatias.

Por não haver resposta significativa à vitamina , o

pacientes hepatopatas graves que apresenta hemorragia

devem ser abordados com plasma fresco congelado, que

repõe os principais fatores depletados.

CIVD

Ocorre liberação u exposição do fator tecidual como

principal fator na gênese desta síndrome.

Há uma coagulação exacerbada a ponto de levar à

formação da fibrina em vários pontos da

microvasculatura, consumindo plaquetas, fatores de

coagulação e hemácias, com obstrução de pequenos

vasos.

Diferentemente da PTT, os microtrombos são

constituídos principalmente por fibrina.

De todos os fatores, o mais depletados é o fibrinogênio

(fator I), que pod chegar a valores indetectáveis. Como

consequência à hiperfibrinólise, temos o aumento dos

PDF (produtos de degradação de fibrina).

A forma aguda: relacionada à sepse, trauma,

complicações obstétricas, LMA.

A forma crônica: quase sempre relacionada a tumores

sólidos secretores de fator tecidual.

O diagnóstico de CIVD agudo deve ser suspeitado em

qualquer paciente grave, que se apresenta com diátese

hemorrágica.

A hemostasia primária está prejudicada pincipalmente

pelo consumo plaquetário (trombocitopenia).

Os critérios que definem o diagnóstico são:

hipofibrinogenemia, aumento dos PDFs, alargamento do

TTPa, TP e TT, trombocitopenia, anemia hemolítica com

esquizócitos.

Os pacientes fazem microtrombocitose difusa, levando à

insuficiência renal aguda, disfunção hepática, depressão

do sensório e gangrena.

O prognóstico da CIVD não é bom, já reflete a doença de

base geralmente grave.

Não se sabe se o mecanismo de óbito é pela própria

CIVD ou simplesmente pela SIRS.

O sangramento deve ser abordado com a reposição de

plaquetas, plasma fresco congelado e crioprecipitado.

O beneficio do uso da heparina em baixas doses não foi

comprovado na CIVD aguda. A depleção da antitrombina

II talvez justifique a ineficácia desta abordagem.

Na CIVD crônica a heparinização está indicada para

evitar formação de microtrombos.

Os antifibrinolíticos são contrindicados em qualquer

forma de CIVD, pois podem agravar a microtrombose.


HEMOTRANSFUSÃO

INDICAÇÕES

CONCENTRADO DE PLAQUETAS

Está indicado em 3 situações: anemia, hemorragia e

pré/peroperatório.

A Hb e o Ht nunca podem ser os únicos parâmetros para

decidir a necessidade de transfusão.

Na hemorragia aguda – uma perda de volemia superior a

30% (>1500ml) deve sempre requerer a transfusão de

concentrados de hemácias, em conjunto com a reposição

volemia de cristaloides.

Nos indivíduos com instabilidade hemodinâmica ou

comorbidades transfunde com uma perda de 15% da

volemia.

Durante o pré/peroperatório recomenda-se transfundir se

Hb<8g/dl nas seguintes situações: perda prevista para >1L

ou distúrbio da hemostasia. Recomenda-se transfundir se

Hb<10g/dl na seguinte condição: perda prevista de >1L

em pacientes com comorbidade respiratória o

cerebrovascular.

Em todos os outro casos, recomenda-se transfundir apenas

se Hb<7g/dl.

No caso da anemia, recomenda-se transfundir quando

anemia descompensada, insuficiência, alteração do

sensório.

Cada bolsa de hemácias corresponde à elevação de 1g/dl.

CONCENTRADO DE PLAQUETAS

A transfusão de plaquetas está contraindicada na PTT por

aumentar a formação de microtrombos. O mesmo é válido

para a trombocitopenia induzida por heparina.

PLASMA FRESCO CONGELADO

Não se utiliza mais PFC para a reposição de coloide nos

estados de hipovolemia, bem como na cicatrização pós-

operatória.

As indicações atuais são para a reposição dos fatores de

coagulação: cumarínicos, insuficiência hepática, CIVD,

PTT e coagulopatias hereditárias (exceto hemofilia A).

Na presença dos distúrbios acima, o PFC só esta indicado

se houver sangramento por coagulopatia ou procedimento

invasivo com INR>1,5, atividade da protrombina <55%

ou TTPa>55s.

CRIOPRECIPITADO

Contem uma concentrado rico em fibrinogênio, fator VIII,

fVW, Fator XIII e fibronectina.

Atualmente a indicação do crioprecipitado é para repor

fibrinogênio na CIVD, afibrionogenemia e

hipofibrinogenemia hereditária.

Eventualmente, o crioprecipitado é usado no tratamento

da doença de VW. Para repor o fator XIII.

ARMAZENAMENTO

Quando o meio conservante é o CPDA-1, o concentrado

de hemácias é válido até 35 dias. Quando conservado no

meio AS-1 a validade é de 42 dias.

O concentrado de plaquetas dever ser armazenado numa

faixa de temperatura entre 20-24º C, de preferencia em

agitação continua. Validade de 5 dias.

P plasma fresco congelado (PFC) possui validade de 1

ano.

SELEÇÃO DO DOADOR

O doador deve ser voluntário, com mais de 18 anos e mais

de 50kg, ao quais protegem contra consequências da

retirada de sangue.

Determina-se o grupo ABO, Rh, pesquisa de

aloanticorpos e prova cruzada.

É feita uma bateria de exames: anti-HIV 1e 2, antígeno

p24, anti-HTLV, anti-HCV, AgHBs e anti-HBc, VDRL e

sorologia para Chagas.

O sistema ABO possui 45% de O, 40% de A, 11% B e 4%

AB.

Os anticorpos anti-A e anti-B são do tipo IgM e possuem

alto poder de aglutinar hemácias e de ativar o sistema

complemento até a formação do complexo de ataque à

membrana.

O sistema Rh possui 5 antígenos. O antígeno D tem uma

importância única, pelo seu grande potencial imunogênico

e por ser o grande responsável pela doença hemolítica

perinatal aloimune.

Quando dizemos Rh positivo, significa a presenc de

antígeno D nas hemácias e Rh negativo, a sua ausência.

O anticorpo anti-D, por ser uma IgG tem propriedades de

uma aglutinina fraca, além de ativar fracamente o sistema

complemento. Na tipagem sanguínea utiliza-se o anti-D,

uma proteína de carga negativa que facilita a interação das

hemácias e permite a aglutinação com o anti-D.

Quando o anti-D se liga às hemácias, elas sofrem um

processo de opsonização, permitindo o reconhecimento e

destruição pelos macrófagos esplênicos, acarretando

hemólise extravascular.

Alguns pacientes ditos Rh negativos, na verdade, possuem

pequenas quantidade do antígeno D na membrana de suas

hemácias – são os chamados “D fracos”.

Na prática transfusional, o grupo D equivale ao Rh

positivo, não podendo doar para receptores Rh negativos.

A principal razão para a realização da prova cruzada é a

garantia absoluta de prevenção contra o erro de

incompatibilidade sanguínea em relação ao ABO.

COMPLICAÇÕES DA

HEMOTRANSFUSÃO

Aloimunização – algumas a transfusão sanguínea

estimula a produção de aloanticorpos contra os antígenos

presentes na membrana das

hemácias/leucócitos/plaquetas.

Reação transfusional hemolítica aloimune


Incompatibilidade ABO – como os anti-A/anti-B são

anticorpos IgM e têm alto potencial de ativação do

sistema complemento, o resultado é uma intensa

hemólise intravascular que se inicia logo após a

transfusão. O sistema complemento é ativado,

produzindo fatores quimiotáticos para os neutrófilos

que liberam citocinas pró-inflamatórias e ativam o

sistema de coagulação, provocando CIVD. A conduta

é a hidratação vigorosa, seguida por terapia de suporte

respiratório e hemodinâmico.

Incompatibilidade Rh – é mais comum, porém mais

branda. O receptor é sensibilizado previamente ou

sofre aloimunização para o antígeno D. Os anticorpos

anti-D são IgG, não ocorrndo hemólise intravascular

imediata como na ABO. Mas os anti-D revestem a

membrana das hemácias do doador, “opsonizando-as”

para serem destruídas pelos macrófagos esplênicos

(extravascular).

Reação febril não hemolítica – é a mais comum das

complicações pós-transfusionais, principalmente com uso

das plaquetas. Ocorre por dois mecanismos:

aloimunização contra antígenos HLA de leucócitos

(presentes no concentrado) e formação de citocinas (IL-1).

Sepse bacteriana – é uma complicação grave. Contudo a

Yersinia enterocolytica sobrevive à temperatura de

armazenamento do concentrado de hemácias, sendo então

a bactéria mais comum na sepse por transfusão. No

concentrado de plaquetas a chance é maior

(armazenamento a 22º C).

Injúria pulmonar relacionada à transfusão – os

aloanticorpos do plasma do doador que reagem contra os

leucócitos do receptor, induzindo-os a se agregarem e

aderirem ao epitélio alveolar, liberando citocinas e

aumentando a permeabilidade vascular.

Reação alérgica ao plasma – os pacientes que fazem

alergia são os que possuem deficiência hereditária de IgA.

Doença enxerto-versus-hospedeiro – alguns linfócitos T

citotóxicos presentes nos concentrados de hemácias ou

plaquetas. Esta grave complicação aumenta a sua

incidência quando o sangue transfundido foi doado por

um parente, com HLA compatível. Logo, o sangue doado

NÃO desse ser aproveitado em paciente enfermo. Deve

receber sangue de doadores não aparentados.

Hemotransfusão maciça

Hipotermia (grande quantidade de sangue frio),

alcalose metabólica (pH do concentrado é baixo),

hipercalemia (potássio extravasado no

armazenamento), hipocalaemia transitória (presença

do citrato na bolsa), hipervolemia e congestão

pulmonar (descompensação pela hipervolemia),

trombocitopenia dilucional (causa mais comum),

coagulopatia dilucional.

Introdução às anemias

Health & Medicine

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