Introdução Como o organismo controla a pressão arterial?
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19 CADERNOS TEMÁTICOS DE QUÍMICA NOVA NA ESCOLA N° 6 – JULHO 2005 Química Inorgânica e planejamento de fármacos ▲ ▲ Introdução A hipertensão é uma doença crônica, de natureza multifa- torial, assintomática - na gran- de maioria dos casos - que compro- mete fundamentalmente o equilíbrio entre o relaxamento (vasodilatação) e a contração (vasoconstrição) dos vasos, levando a um aumento da ten- são sanguínea, capaz de prejudicar a irrigação tecidual e provocar danos aos órgãos irrigados. Considerada a maior responsável por doenças coronarianas, vascula- res cerebrais e vasculares renais, a hipertensão é uma das principais causas de morte depois da desnutri- ção e do uso do tabaco, e estima-se que seja responsável por 5,8% de todos os óbitos (McIntyre et al., 1997). Dentre as doenças atribuíveis à hi- pertensão arterial incluem-se a insufi- ciência cardíaca e renal, o infarto do miocárdio e o acidente vascular cere- bral (derrame cerebral). A hipertensão é responsável por aproximadamente 35% dos casos de insuficiência car- díaca (Kannel et al., 1994). No Brasil a prevalência da hiper- tensão arterial é elevada, estimando- se que cerca de 15 a 20% da popula- ção adulta possa ser classificada como hipertensa. Dados do SUS mostraram que em 1998 a insuficiên- cia cardíaca foi a principal causa de hospitalizações entre as doenças cardíacas, acarretando gastos gover- namentais de R$ 150 milhões no trata- mento, o equivalente a 4,6% das des- pesas com a saúde (Albanesi Filho, 1999). A medida da pressão arterial é rea- lizada a partir da força que o sangue exerce sobre as paredes das artérias. O músculo cardíaco apresenta dois movimentos, denominados sistólico e diastólico (Figura 1). Na sístole ocor- re uma contração do músculo cardía- co, causando assim um aumento do volume sanguíneo na aorta, o que provoca um aumento da pressão, que chega a atingir, em níveis normais, 140 mm Hg. O contrá- rio ocorre na diástole, onde há uma distensão do músculo cardíaco, diminuindo o volume sanguíneo na aorta, que provoca uma dimi- nuição da pressão, a qual, em níveis nor- mais, atinge 90 mmHg. A Tabela 1 mostra a classificação da pres- são arterial (sistólica e diastólica) para um indivíduo acima de 18 anos. Essa classificação con- sidera principalmente o efeito da pres- são arterial nas taxas de morbidade e mortalidade. Como o organismo controla a pressão arterial? O controle da pressão arterial é uma das mais complexas funções fisiológicas, envolvendo os sistemas cardiovascular, renal, neural e endó- crino. Esse controle, do ponto de vista humoral, é feito principalmente pelo sistema renina-angiotensina (RAS), Figura 2. O sistema renina-angiotensina (RAS) é um sistema endócrino, em que a enzima renina, de origem re- nal, age sobre o angiotensinogênio, Washington Xavier de Paula, Ruben Dario Sinisterra, Robson Augusto Souza dos Santos e Heloisa Beraldo Diversas classes de drogas são usadas para o tratamento da hipertensão, e muitas delas interagem com metais, como os diuréticos, os bloqueadores de canais de cálcio e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Esta enzima contém um átomo de zinco em sua estrutura e os anti-hipertensivos inibidores da ECA podem agir através da coordenação ao zinco. O nitroprussiato de sódio - um complexo de ferro com ligantes cianeto e nitrosila - é usado clinicamente nas emergências hipertensivas e provoca vasodilatação pela liberação de óxido nítrico, NO. hipertensão, Química Inorgânica, enzima conversora da angiotensina, nitroprussiato Figura 1: Esquema básico da pressão arterial.
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CADERNOS TEMÁTICOS DE QUÍMICA NOVA NA ESCOLA N° 6 – JULHO 2005Química Inorgânica e planejamento de fármacos
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Introdução
Ahipertensão é uma doençacrônica, de natureza multifa-torial, assintomática - na gran-
de maioria dos casos - que compro-mete fundamentalmente o equilíbrioentre o relaxamento (vasodilatação)e a contração (vasoconstrição) dosvasos, levando a um aumento da ten-são sanguínea, capaz de prejudicara irrigação tecidual e provocar danosaos órgãos irrigados.
Considerada a maior responsávelpor doenças coronarianas, vascula-res cerebrais e vasculares renais, ahipertensão é uma das principaiscausas de morte depois da desnutri-ção e do uso do tabaco, e estima-seque seja responsável por 5,8% detodos os óbitos (McIntyre et al., 1997).
Dentre as doenças atribuíveis à hi-pertensão arterial incluem-se a insufi-ciência cardíaca e renal, o infarto domiocárdio e o acidente vascular cere-bral (derrame cerebral). A hipertensãoé responsável por aproximadamente35% dos casos de insuficiência car-díaca (Kannel et al., 1994).
No Brasil a prevalência da hiper-tensão arterial é elevada, estimando-se que cerca de 15 a 20% da popula-ção adulta possa ser classificada
como hipertensa. Dados do SUSmostraram que em 1998 a insuficiên-cia cardíaca foi a principal causa dehospitalizações entre as doençascardíacas, acarretando gastos gover-namentais de R$ 150 milhões no trata-mento, o equivalente a 4,6% das des-pesas com a saúde (Albanesi Filho,1999).
A medida da pressão arterial é rea-lizada a partir da força que o sangueexerce sobre as paredes das artérias.O músculo cardíaco apresenta doismovimentos, denominados sistólicoe diastólico (Figura 1). Na sístole ocor-re uma contração do músculo cardía-co, causando assim um aumento dovolume sanguíneo na aorta, o queprovoca um aumento da pressão, quechega a atingir, em níveis normais,140 mm Hg. O contrá-rio ocorre na diástole,onde há uma distensãodo músculo cardíaco,diminuindo o volumesanguíneo na aorta,que provoca uma dimi-nuição da pressão, aqual, em níveis nor-mais, atinge 90 mmHg.
A Tabela 1 mostra aclassificação da pres-são arterial (sistólica e
diastólica) para um indivíduo acimade 18 anos. Essa classificação con-sidera principalmente o efeito da pres-são arterial nas taxas de morbidadee mortalidade.
Como o organismo controla apressão arterial?
O controle da pressão arterial éuma das mais complexas funçõesfisiológicas, envolvendo os sistemascardiovascular, renal, neural e endó-crino. Esse controle, do ponto de vistahumoral, é feito principalmente pelosistema renina-angiotensina (RAS),Figura 2.
O sistema renina-angiotensina(RAS) é um sistema endócrino, emque a enzima renina, de origem re-nal, age sobre o angiotensinogênio,
Washington Xavier de Paula, Ruben Dario Sinisterra, Robson Augusto Souza dos Santos e Heloisa Beraldo
Diversas classes de drogas são usadas para o tratamento da hipertensão, e muitas delas interagem com metais,como os diuréticos, os bloqueadores de canais de cálcio e os inibidores da enzima conversora da angiotensina(ECA). Esta enzima contém um átomo de zinco em sua estrutura e os anti-hipertensivos inibidores da ECA podem agiratravés da coordenação ao zinco. O nitroprussiato de sódio - um complexo de ferro com ligantes cianeto e nitrosila -é usado clinicamente nas emergências hipertensivas e provoca vasodilatação pela liberação de óxido nítrico, NO.
hipertensão, Química Inorgânica, enzima conversora da angiotensina, nitroprussiato
Figura 1: Esquema básico da pressão arterial.
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uma proteína de origem hepática,para originar, no plasma sanguíneo,um decapeptídeo denominado angio-tensina I (Ang I). Ang I é então conver-tida, por hidrólise catalisada pelaação da enzima conversora da angio-tensina (ECA, Figura 3), a angioten-sina II (Ang II), um octapeptídeo capazde provocar intensa vasoconstrição.Em seguida, a Ang II é levada aosseus órgãos de ação pela correntesanguínea, ligando-se seletivamenteaos receptores AT1.
A ação vasoconstritora da Ang IIparece ser mais intensa nos rins e me-nos intensa no cérebro, nos pulmõese no músculo esquelético. A Ang II
promove também a liberação do hor-mônio aldosterona, produzido pelaglândula supra-renal, o que aumentao volume sanguíneo através do au-mento da reabsorção de sódio eágua. A aldosterona também promo-ve a excreção de potássio pelos rins(Frohlich, 1989).
Tratamentos para a hipertensãoO tratamento não-medicamentoso
da hipertensão tem, como principalobjetivo, diminuir a morbidade emortalidade cardiovascular por meiode modificações no estilo de vida quefavoreçam a redução da pressão arte-rial. É indicado a todos os hipertensos
e a indivíduos, mesmo que normoten-sos, mas de alto risco cardiovascu-lar. Dentre as possibilidades de trata-mento, as que reduzem comprovada-mente a pressão arterial são: reduçãodo peso corporal, da ingestão de sale do consumo de bebidas alcóolicas,prática de exercícios físicos com regu-laridade, e a não utilização de drogasque elevam a pressão arterial (Alba-nesi Filho, 1999).
O tratamento medicamentoso temindicação quando não há resposta àsmudanças de estilo de vida após umperíodo de três a seis meses. Todosos pacientes com pressão arterial sis-tólica superior a 180 mmHg oupressão arterial diastólica maior que110 mmHg devem ser obrigatoria-mente submetidos a tratamento far-macológico, independentemente deoutros fatores presentes ou não(Frohlich, 2002).
Durante as últimas quatro déca-das, a pesquisa farmacológica produ-ziu novas classes de drogas paratratar a hipertensão e a partir dos anos70 e 80 os anti-hipertensivos torna-ram-se uma ferramenta importante notratamento da pressão arterial ele-vada (Frohlich et al., 1995).
Os diuréticos, entre os quais sepode citar a hidroclotiazida (Figura 4),foram desenvolvidos nos anos 60, eestão relacionados com o aumentoda diurese (excreção de água) enatriurese (excreção de sódio).
Os beta-bloqueadores, entre osquais pode ser citado o propranolol(Figura 5), foram desenvolvidos nosanos 70, e sua ação anti-hipertensivanão está totalmente estabelecida,mas pode decorrer basicamente dofato de que reduzem a liberação derenina e diminuem o débito cardíaco,diminuindo assim o volume sanguí-neo.
Os bloqueadores de canal de cál-cio, entre os quais a nifedipina (Figura6), foram desenvolvidos nos anos 70e 80 e inibem o influxo de cálcio nacélula muscular lisa, acarretando avasodilatação.
Os inibidores da enzima conver-sora da angiotensina (ECA, Figura 3)foram desenvolvidos nos anos 80 eos antagonistas dos receptores daAng II nos anos 90. Os inibidores da
ClassificaçãoBrasileira 2002Européia 2003
Ótima
Normal
Limítrofe
HipertensãoEstágio 1 (leve)
HipertensãoEstágio 2 (moderada)
HipertensãoEstágio 3 (grave)
Sistólica isolada
Tabela 1: Classificação da pressão arterial (>18 anos).
ClassificaçãoNorte-americana2003 (JNC VII)
Normal
Pré-hipertensão
HipertensãoEstágio 1
HipertensãoEstágio 2
HipertensãoEstágio 3
Sistólica isolada
Pressãosistólica(mm Hg)
< 120
120-129
130-139
140-159
160-179
= 180
= 140
Pressãodiastólica(mm Hg)
< 80
80-84
85-89
90-99
100-109
=110
< 90
Fonte: V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, 2003.
Figura 2: Representação esquemática do sistema renina-angiotensina (RAS).
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ECA têm como uma de suas prin-cipais ações inibir a conversão daAng I em Ang II. Desta forma, a açãoessencialmente vasoconstritora daAng II é minimizada.
O captopril foi o primeiro fármacodescrito como inibidor da ECA, e suadescoberta beneficiou-se de estudos
realizados por um grupo de pesqui-sadores brasileiros (Maurício Rochae Silva, Wilson Beraldo e Gastão Ro-senfeld) sobre os efeitos do venenode jararaca (Bothrops jararaca), quetem ação hipotensora. Esses pesqui-sadores descobriram, em 1948, opeptídeo vaso-dilatador bradicinina,que é liberado no plasma sanguíneopela ação do veneno, e que provocaum abaixamento na pressão arterial.A ECA inativa o vasodilatadorbradicinina e ativa o vasoconstritorAng II. O planejamento molecular docaptopril baseou-se na construção de
unidades peptídicas simples, elabo-radas a partir da unidade terminal daAng I, o substrato natural da ECA.Desse modo, a descoberta de muitosfármacos anti-hipertensivos, que fize-ram aumentar a expectativa e a quali-dade de vida das pessoas hiperten-sas, teve origem em trabalho pioneirode alto impacto realizado no Brasil, oqual foi publicado no American Jour-nal of Physiology em 1949 (Rocha eSilva et al., 1949).
A ECA foi clonada, seqüenciadae seu sítio ativo estudado com preci-são. A enzima possui dois braços ho-mólogos, um carboxiterminal e umoutro aminoterminal, ambos conten-do princípios ativos. Esses braços sãoligados por um íon zinco, essencial àatividade catalítica (Figura 3). Assim,os inibidores da ECA competem como substrato natural pelo zinco(II) nosítio ativo e também através de liga-ções de hidrogênio e interaçõeshidrofóbicas.
Os inibidores da ECA são classi-ficados em três grupos, de acordocom sua estrutura química e a natu-reza do radical que se liga ao íon zincoda enzima.
1- Inibidores da ECA que contêmradical sulfidrila e se ligam ao íon zin-co por meio de um tiol. Incluem-seaqui o captopril (Figura 7) e seus aná-logos, como rentapril, pivalopril ezofenopril, e sua pró-droga, alacepril.
2- Inibidores da ECA com radicaldipeptídeo carboxialquil, que se ligamao zinco por uma de suas funçõescarboxílicas. É a maior classe de inibi-dores da ECA, incluindo enalapril,ramipril, perindopril, cilazapril, bena-zepril, trandolapril e quinapril (Figura8). Esses compostos são pró-drogas,usadas para melhorar a absorçãooral, que devem ser hidrolisadas invivo para gerar seus correspondentesmetabólitos ativos diácidos; porexemplo: enalaprilato, ramiprilato, pe-rindropilato, etc. O lisinopril, que pos-sui duas funções carboxílicas e não
Figura 3: Interação da Angiotensina I no sítio ativo da enzima conversora da angiotensina(ECA) (adaptada do livro Química Medicinal. As bases moleculares da ação dos fármacos,Eliezer Barreiro e Carlos Alberto Manssour Fraga, Editora Artmed, cedida pelos autores).
Figura 7: Captopril.Figura 6: Nifedipina.Figura 5: Propranolol.
Figura 4: Hidroclorotiazida.
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necessita hidrólise prévia, constituiexceção.
3- Inibidores da ECA contendofósforo, que se ligam ao íon zinco porseu radical fosfínico. Incluem-senesse grupo o fosinopril (Figura 9) eo ceranapril. Deve-se assinalar queexistem outros pontos de ligação dosfármacos na ECA, designados sub-sítios, e que os inibidores com maioracoplamento à enzima se diferenciampela maior potência e duração deação.
Os antagonistas dos receptoresda Ang II, desenvolvidos nos anos 90,apresentam como mecanismo deação a inibição da ligação da Ang IIaos receptores AT1, impedindo assima vasoconstrição das arteríolas. Oprincipal representante dessa classeé o losartan potássico (Figura 10).
Uma outra espécie que exerceatividade na pressão arterial é o óxidonítrico (NO), o qual é responsável pelaregulação do tônus muscular, sendoformado principalmente pela ação da
enzima NOS (sintase de oxido nítrico)sobre o aminoácido L-arginina. O óxi-do nítrico age através da ativação daenzima guanilato ciclase, que con-verte guanosina monofosfato (GMP)a monofosfato de guanosina cíclica(cGMP).
Um complexo metálico em usoclínico no tratamento da hipertensão
Um composto utilizado para me-lhorar a função cardíaca é o nitro-prussiato de sódio, um complexo deferro com ligantes cianeto e nitrosila(Figura 11). O composto é conhecidodesde 1850, e seu efeito hipotensorfoi descrito já em 1929. O nitroprus-siato exerce sua função vasodilata-dora pela presença do grupo nitroso.Quando entra em contato com eritró-citos, a molécula sofre decomposi-ção, liberando óxido nítrico, o quedilata as arteríolas e vênulas. O íonferroso reage imediatamente comgrupos sulfidrílicos ligados à membra-na da parede vascular e dos eritróci-
tos, formando um radical nitroprus-siato instável, que sofre dissociaçãoimediata em seus componentes cia-neto e óxido nítrico. Posteriormente,o cianeto é metabolizado no fígado(Gilman et al., 1991).
A atividade vasodilatadora donitroprussiato parece estar ligada aoseu papel de mensageiro que estimu-la a produção de cGMP. cGMP, reguladiretamente canais de cátions mem-branares, é mediador de relaxação domúsculo liso, inibe a agregaçãoplaquetária, modula a excreção deNa+ pelo fígado e ajuda a regular afunção cardíaca.
Clinicamente, o efeito hipotensivodo nitroprussiato aparece em 1-2 mi-nutos. A intensidade da resposta émodulada por pequenas mudançasna velocidade de infusão e continuaenquanto o medicamento é adminis-trado. Assim, o composto é utilizadoprimariamente no tratamento dasemergências hipertensivas, em casosde ataque cardíaco, e é o fármacomais freqüentemente utilizado para in-duzir hipotensão controlada duranteanestesia, a fim de reduzir o sangra-mento em intervenções cirúrgicas(Clarke e Gaul,1993).
O envenenamento por cianeto pe-lo uso de nitroprussiato é um risco, oqual no entanto não é tão significativoem razão da inércia cinética dos cianocomplexos de ferro(II) e ferro(III) e pelaalta afinidade desses íons metálicospelo cianeto. Pequenas quantidadesde cianeto que são liberadas por fotó-lise e pelos produtos de redução donitroprussiato podem normalmente
Figura 11: Estrutura do ânion nitroprus-siato.
Figura 8: Enalapril, lisinopril e perindopril.
Figura 9: Fosinipril. Figura 10: Losartan potássico.
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ser metabolizados no fígado e nosrins pela enzima rodanase, queconverte cianeto CN– em tiocianato,SCN–, o qual é eliminado pela urina.O cianeto pode aindaser consumido paraformar cianocobala-mina (a vitaminaB12). Uma das des-vantagens da drogaé sua fotoreatividade,que faz com que omedicamento tenhaque ser estocado aoabrigo da luz.
A ativação in vivodo nitroprussiato de-pende de sua redu-ção a [Fe(CN)5NO]3–, o qual liberacianeto para formar [Fe(CN)4NO]2–, oqual por sua vez libera NO e CN–,dando FeII(aq) e [Fe(CN)6]
4–:
[Fe(CN)5NO]2– + e– →[Fe(CN)5NO]3–
[Fe(CN)5NO]3– → CN– +[Fe(CN)4NO]2–
2[Fe(CN)4NO]2– → Fe2+ +[Fe(CN)6]
4– + 2NO + 2CN–
Nitroprussiato é o único complexometálico usado clinicamente paraliberação de NO. Entretanto, o NOestá envolvido em uma variedade de
funções biológicastais como a relaxa-ção do músculo liso,vasodilatação, açãocomo mensageirono sistema nervosocentral (SNC) e me-canismo de defesanos macrófagos.
Atualmente sabe-se que nitrosilasmetálicas podemmediar diversas fun-ções biológicas que
envolvem o NO, e o químico inorgânicomedicinal poderá planejar novos com-plexos de NO para ação como hipo-tensores mais versáteis, mas podetambém aproveitar-se de outros usosde nitrosilas metálicas como agentescitotóxicos que sejam ativados in vivoatravés de redução com liberação deNO, como fármacos facilitadores daereção (através das atividades de NOcomo neurotransmissor e vasodila-tador) e como moduladores da poten-cialização de memória. Os fatores
O nitroprussiato é utilizadoprimariamente notratamento das
emergências hipertensivas,em casos de ataque
cardíaco, e é o fármacomais freqüentementeutilizado para induzir
hipotensão controladadurante anestesia, a fim dereduzir o sangramento em
intervenções cirúrgicas
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Abstract: Different drugs are used for treating hypertension and many among them interact with metals, such as diuretics, calcium channel blockers and inhibitors of the angiotensin convertingenzyme (ACE). This enzyme contains a zinc atom in its structure and the ACE inhibitors can act through coordination with zinc. Sodium nitroprusside – an iron complex containing cyanide and nitrosylligands – causes vaso-dilatation through NO release and is used in the hypertensive clinical emergencies.Keywords: hypertension, Inorganic Chemistry, angiotensin converting enzyme, nitroprusside
envolvidos no planejamento dessasnovas drogas envolvem variações naescolha de ligantes que possam per-mitir a modulação de carga, lipofilia,potencial redox e força da ligaçãometal-NO.
Neste artigo mostramos principal-mente dois tipos de intervenções daQuímica Inorgânica em Medicina parao tratamento e ampliação do arsenalterapêutico usado no combate à hi-pertensão: o planejamento de com-postos orgânicos (ligantes) que agemcoordenando-se ao metal (zinco)presente no sítio ativo da ECA, e poroutro lado o planejamento de com-plexos metálicos que agem comopró-drogas para liberação de NO invivo.
Washington Xavier de Paula ([email protected]), doutor em Química pela Universidade Fede-ral de Minas Gerais (UFMG), é engenheiro químico.Rubén Dario Sinisterrra ([email protected]), doutorem Química pela Universidade de São Paulo, é pro-fessor adjunto do Departamento de Química daUFMG. Robson Augusto Souza do Santos ([email protected]), doutor em Fisiologia pelaUniversidade de São Paulo, é professor titular doDepartamento de Fisiologia e Biofísica da UFMG.Heloísa Beraldo ([email protected]), doutora emQuímica pela Université Paris VI, é professora titulardo Departamento de Química da UFMG e trabalhana área de Química Inorgânica Medicinal.
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Para saber mais
Sobre a história da descoberta dabradicinina (na internet)
http://www2.uol.com.br/cienciahoje/perfis/rocha/rocha1.htm.
http://www2.uol.com.br/cienciahoje/perfis/rocha/rocha3.htm.
http://inventabrasilnet.t5.com.br/hiper.htm.
