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Pneumologia Paulista | Março 2018 1

ISSN (on-line): 2448-0533

2 Pneumologia Paulista | Março 2018

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2018/2019

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Circulação - Jaquelina Ota

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Terapia Intensiva - Ricardo Goulart

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Função Pulmonar - Marcelo Macchione

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Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique deOliveira Braga Teixeira

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque


Apresentação

Prezado (a) leitor (a),

No Pneumologia Paulista deste mês apresentamos um relato de caso da aplicação da funçãopulmonar além da espirometria, uma das ferramentas propedêuticas mais importantes eutilizadas pelo médico pneumologista.

O teste de broncoprovocação é discutido em ampla revisão apresentada pelos autores, quedescrevem as últimas atualizações, suas aplicações na prática clínica e os aspectos relevantesna interpretação dos resultados.

Aproveitem a leitura,

Dra. Regina Célia Carlos TibanaEditora-chefe do Pneumologia Paulista


Maria Raquel [email protected]

Teste de broncoprovocação com metacolinaMaria Raquel Soares1; Carlos Alberto de Castro Pereira2

1Doutora em pneumologia pela UNIFESP / Pneumologista assistente do Laboratório de FunçãoPulmonar do Centro Diagnóstico Brasil - CDB2Doutor em pneumologia pela UNIFESP / Diretor do Laboratório de Função Pulmonar do CentroDiagnóstico Brasil - CDB

Relato do caso

Feminino, 38 anos, 1,74 m, 78 kg, IMC: 26 kg/m2,previamente hígida, Dispneia aos esforços háaproximadamente dois anos com piora nos últimos meses.Relatava rinite alérgica atual e chiado ocasional naadolescência.

Como propedêutica inicial já havia realizado: radiogramade tórax, ECG, teste ergométrico, ecodopplercardiograma eexames laboratoriais (hemograma, bioquímica e dosagemde hormônios tiroidianos) – todos sem alteraçõessignificativas.

Ao exame físico: corada, hidratada, sem edema, BNRNF-2T sem sopros, FC= 72 bpm, sons respiratórios normais,FR= 20 irpm, SpO2= 97%.

Na primeira função pulmonar realizada no consultório,os valores espirométricos se encontravam dentro danormalidade, sem variação significativa apósbroncodilatador (BD).

Diante da hipótese de asma (pela idade e história préviade sibilância), foi solicitado teste de broncoprovocação(TBP) com metacolina e o resultado mostrado nas figuras1a, 1b, 1c e 1d.

Com a história clínica compatível e teste debroncoprovocação positivo com hiperreatividadeacentuada, a paciente iniciou tratamento para asma commelhora dos sintomas na evolução.

Discussão

Asma e hiperreatividade brônquicaA asma é uma doença heterogênea, geralmente

caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas. Édefinida pela história de sintomas respiratórios comosibilos, falta de ar, aperto no peito e tosse que variam aolongo do tempo e na intensidade, juntamente comlimitação do fluxo aéreo expiratório variável.1

A espirometria é recomendada para todos os pacientescom suspeita clínica de asma. É típico na asma o distúrbioventilatório obstrutivo que pode ser completamentereversível ao BD, sendo que o grau de reversibilidade daobstrução geralmente correlaciona-se com inflamaçãodas vias aéreas.1

De estudos epidemiológicos sabemos que o VEF1 podese elevar até 9% do valor inicial após administração deBD em indivíduos saudáveis, portanto, quando aespirometria é normal deve-se considerar variaçãosignificativa quando o VEF1 se eleva 10% ou mais emrelação ao valor encontrado.2,3 A repetição da espirometriaapós BD deve ser feita de rotina na suspeita de asma.1

Além da inflamação, a asma é usualmente associada àhiperreatividade brônquica (HRB), definida como umasensibilidade aumentada e uma resposta exagerada aestímulos não alergênicos que causam o estreitamento dasvias aéreas. Asmáticos apresentam hiperresponsividadebrônquica 10 a 100 vezes maior que a população geral.4

Portanto, em pacientes com história clínica de asma queapresentam espirometria normal e sem variaçãosignificativa após BD, o teste de broncoprovocação (quemede a HRB), deve ser indicado podendo colaborar para odiagnóstico.1

Embora mais comumente associada à asma, a HRBtambém é observada em outras doenças associadas àinflamação ou obstrução das vias aéreas e é comum entreos atletas, especialmente em esportes de inverno.4 A HRBpode aumentar durante as exacerbações, diminuir duranteo tratamento com medicamentos anti-inflamatórios e podeestar ausente durante períodos assintomáticos.5

Clinicamente, a HRB se manifesta como sintomas detosse, dispneia, aperto no peito e chiado após exercício,ou com exposição ao ar frio ou outros irritantesambientais, ou ainda após estimulação mecânica das viasaéreas tais como aquelas que ocorrem com risadas oucom manobras expiratórias forçadas.4,6

Teste de broncoprovocaçãoO TBP mede a HRB através de estímulos diretos e

indiretos. Os estímulos diretos, como o próprio nome


Protocolo de Broncoprovocação: METACOLINAESPIROMETRIA BASAL

CVF, Fluxo-Volume, Pre e Pós Bd CVF, Volume-Tempo, Pre e Pós Bd

PD-20 (mg): 0,2055

Figura 1a: Gráficos da espirometria basal para o TBP com metacolina

Figura 1b: Valores encontrados na espirometria basal para o TBP com metacolina

Figura 1c: Variação do VEF1 de acordo com os estágios/dose de inalação da metacolina

Figura 1d: Gráfico da variação do VEF1 de acordo com os estágios/doses de inalação dametacolina.


indica, atuam diretamente sobre a musculatura brônquicadeterminando broncoconstrição. Metacolina, histaminae carbacol são exemplos de estímulos diretos. Abroncoconstrição também pode ser induzida por meio deexercícios ou outros estímulos, chamados estímulosindiretos, que atuam indiretamente para causarestreitamento das vias aéreas.5

Tanto o exercício quanto a hiperventilação eucápnicacausam secagem e resfriamento das vias aéreas, e oestímulo à broncoconstrição acontece por envolver aalteração osmolar no epitélio das vias aéreas, resultanteda perda de água. Um estímulo osmolar também pode serinduzido por inalação de solução salina hipertônica ou,em um teste desenvolvido mais recentemente, pelainalação de manitol em pó. Outros testes de provocaçãoindireta que causam broncoconstrição por estimulaçãode células inflamatórias e mediadores e/ou nervossensoriais incluem monofosfato de adenosina ebroncoprovocação pelo próprio componente alérgeno.5

Como os testes indiretos desencadeiam o estreitamentodas vias aéreas por mecanismos inflamatórios geradosnas vias aéreas, os indivíduos podem responder de formadiferente aos TBP(s) diretos e indiretos.4

Os testes indiretos são melhores indicados quando ahistória sugere que esses estímulos estão envolvidos nossintomas clínicos, ou quando se avaliam pacientes comsuspeita de asma que desejam se exercitar ou praticarmergulho em águas profundas.5

Os testes de estímulo direto são os mais comumenteutilizados. Eles são sensíveis para o diagnóstico de asma,mas têm especificidade limitada, por exemplo, a HRB àmetacolina inalada foi descrita em pacientes com rinitealérgica, fibrose cística, displasia broncopulmonar eDPOC. Isso significa que um teste negativo em um pacientepode ajudar a excluir asma, mas um teste positivo nemsempre significa que um paciente tem asma, a não ser quea dose provocativa tenha seja sido muito baixa e o testetenha sido realizado na vigência de sintomas. 4

TBP com metacolinaA metacolina é o estímulo direto mais universalmente

empregado.4,7 A metacolina imita o neurotransmissoracetilcolina para interagir diretamente com os receptoresmuscarínicos no músculo liso das vias aéreas, resultandoem contração e estreitamento das vias aéreas. Isso ocorreem dose inalada menor e em maior grau em indivíduoscom asma ou HRB do que naqueles com responsividadedas vias aéreas normais.5

A principal indicação para o TBP com metacolina é noauxílio do diagnóstico de asma e suas contraindicações(gerais e específicas)5 são apresentadas na tabela 1.

A história da HRB data de meados de 1940 com RobertTiffeneau, que é considerado o pai dos testes de HRB e dovolume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1).Após suas primeiras publicações, assumiu-se quequalquer declínio maior ou igual a 20% no VEF1 apósestímulo direto com a metacolina era indicativo de HRB.7

Dessa época em diante, o TBP vem sendo estudado paraalcançar uma padronização cuidadosa na administraçãode uma dose conhecida e controlada de metacolina.5

Em 2017, a Sociedade Respiratória Europeia (ERS)publicou um relatório internacional realizado através deuma força tarefa entre os principais pesquisadores daárea, incluindo membros da Sociedade Americana doTórax (ATS), para atualizar as considerações gerais para oTBP e o desempenho do TBP com metacolina.5 As principaismudanças nesse documento em relação às recomendaçõesanteriores são basicamente três: 1 - basear o resultadodo teste na dose administrada de metacolina que causouuma queda de 20% no VEF1 (dose provocativa [PD20]) enão mais na concentração de metacolina (concentraçãoprovocativa [PC20]) causadora de uma queda de 20% noVEF1, permitindo resultados comparáveis de diferentesdispositivos ou protocolos; 2 - inalação por respiraçãocorrente em qualquer nebulizador desde que se conheçao débito do nebulizador para permitir a construção deuma curva dose-resposta das doses cumulativas

CONTRAINDICAÇÕES GERAIS PARA O TBP- Limitação do fluxo de arVEF1 < 60% do previsto (adultos ou crianças) ou 1,5 L (adultos)- Qualidade da espirometriaIncapacidade de realizar manobras espirométricas aceitáveis e reprodutíveis ao longo dos procedimentos do teste- Problemas cardiovascularesInfarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos três meses.Hipertensão arterial não controlada.Aneurisma da aorta conhecido.Cirurgia ocular recente ou risco de elevação da pressão intracranianaCONTRAINDICAÇÕES ESPECÍFICAS O TBP COM METACOLINA- Gravidez e aleitamento materno.Não foram realizados estudos de reprodução animal e não se sabe se a metacolina está associada a anormalidades fetais se administrado auma paciente grávida. Também não se sabe se a metacolina, quando inalada, é excretada no leite materno.- Utilização corrente de medicação inibidora de colinesterase (por exemplo, para tratamento da miastenia gravis).

Tabela 1: Contraindicações para o TBP.5


administradas; 3 - os dosímetros, que exigiam inalaçõesmáximas para a capacidade pulmonar total não são maisrecomendados, porque o efeito broncoprotetor de umarespiração profunda reduz consideravelmente asensibilidade do teste.

Dose provocativa versus concentraçãoprovocativa

A metacolina atua ligando-se aos receptores dosmúsculos lisos, de modo que a força do estímulo estádiretamente relacionada ao número de moléculas demetacolina distribuídas às vias aéreas inferiores (ou seja,à dose administrada).5

A dose administrada de metacolina em qualquer nívelde um protocolo de broncoprovocação está relacionadacom a concentração da solução administrada, mastambém com o débito do dispositivo de administração, otempo de inalação de aerossol e a distribuição do tamanhode partícula.5

A concentração de metacolina está prontamentedisponível a partir da solução preparada, mas a doseadministrada depende das características do nebulizadore do protocolo de inalação, o que requer a especificação deum determinado débito dos nebulizadores e limita a escolhados dispositivos. Como os dispositivos mais comumenteusados para os dois protocolos, recomendados no consensode ATS/ERS de 1999 para o TBP com metacolina4, são agoraobsoletos e difíceis de obter, muitos laboratórios recorrerama nebulizadores alternativos sem conhecimento do débito.Em contrapartida, a tecnologia atual tornou mais fácil mediro débito do nebulizador e a distribuição do tamanho daspartículas, tornando possível calcular uma doseadministrada para qualquer combinação de dispositivo eprotocolo de inalação.5

A dose provocativa também é cumulativa, por essarazão, a consistência do tempo entre as etapas pararepetição da espirometria permanece importante. A PD20é a dose de metacolina cumulativa que provoca uma quedade 20% no VEF1.

5

Reanálise dos resultados de trabalhos mais recentes8-

12 sobre a utilização da dose provocativa, como melhorexpressão do resultado para o TBP, mostrou que o uso daPD20 como resultado final do teste deve ser incorporado

na rotina pelos laboratórios de função pulmonar e seucálculo baseado no débito do respectivo nebulizadorusado para o exame. Novos protocolos de cálculo da doseprovocativa são atualmente sugeridos, assim comomarcas de nebulizadores mais modernos. Alguns autoressugerem que calcular a partir das doses finais (maiscomumente os valores interpolados entre as duas etapasfinais) é igualmente eficaz a calcular por meio de dosescumulativas.5

Porém, o mais importante é que o resultado em PD20permite a obtenção de resultados comparáveis a partir dediferentes dispositivos de forma mais confiável, o quepossibilita a realização futura de trabalhos multicêntricosde TBP com a metacolina, melhorando seu entendimento econsolidando suas aplicações na prática clínica.5

Considerações importantes para interpretaçãodo TBP com metacolina

Algumas questões, além das citadas acima, devem serlevadas em consideração para a interpretação dosresultados do TBP com metacolina, como:

- Alguns autores ainda acreditam que a magnitude doefeito broncoprotetor das inalações profundas associadoao método dosímetro de administrar a metacolina ainda estásubestimada. Esta é uma questão de extrema importância edeve ser considerada como crítica em indivíduos asmáticoscom HBR leve que se submetem ao teste.13

- Em pacientes asmáticos não tratados, a falta desintomas e ausência a exposições e desencadeantesrelevantes (alérgenos, sensibilização, infecçãorespiratória viral) por até alguns dias podem levar a umanormalização da HRB com metacolina. Portanto, éimportante que o teste seja indicado de preferência navigência ou no máximo em torno de quatro semanas dossintomas.13

- Um TBP com metacolina negativo, respeitadas ascondições do item acima, deve sugerir mecanismosalternativos ou adicionais para explicar os sintomas dopaciente.13

- Outra questão importante é conferir se medicaçõesque podem interferir para resposta negativa do teste(tabela 2) foram devidamente suspensas no tempoadequado anterior à sua realização.5,13

INTERVALO MÍNIMO TEMPO DA ÚLTIMA DOSE ATÉ AREALIZAÇÃO DO TBP COM METACOLINA (HS)MEDICAÇÃO

β2- agonistas de ação curta em doses inaladas convencionais(ex: salbutamol 200mcg)β2- agonistas de longa ação (ex: salmeterol)β2- agonistas de ação ultra longa (ex: indacaterol, vilanterol, olodaterol)Ipratrópio (Atrovent® 40 µg)Agentes antimuscarínico de ação prolongadaTeofilina Oral

6

364812168

12 a 24

Tabela 2: Medicamentos que podem diminuir a HRB e tempo necessário de suspensão antes da realização do TBP commetacolina.5


Probabilidade pré-teste e dose provocativaUma história de sintomas específicos de asma aumenta

consideravelmente a probabilidade pré-teste. O valordiagnóstico ótimo do TBP (a maior combinação de valorpreditivo positivo e negativo) ocorre quando aprobabilidade pré-teste é em torno de 30-70%. Nestasituação o valor preditivo pós-teste será elevado, comoocorre no laboratório de função pulmonar.14

Outra coisa que influencia o resultado do teste é aintensidade da resposta. Por exemplo, se o pacientepositivar o teste já na primeira dose, ou seja, quanto maisintensamente responder, maior é a probabilidade dessepaciente ter o diagnóstico de asma.5

TBP para investigação de tosseO resultado do TBP na investigação de tosse crônica

tem algumas limitações. Primeiramente a “tosse variantede asma”15, caracterizada por bronquite eosinofílicaassociada a HRB, progride para asma típica em apenas25-45% dos casos. Portanto, o diagnóstico de tosse crônicacom HRB (TBP positivo) não deve ser rotulado inicialmentecomo asma. A confirmação diagnóstica só ocorrerá apósa melhora clínica com o tratamento, geralmente com ouso de corticoide inalatório ou oral.16

Por outro lado, diversos pacientes com inflamaçãoeosinofílica das vias aéreas (“bronquite eosinofílica”) têmTBP negativo. A bronquite eosinofílica se caracteriza portosse crônica em pacientes sem evidência objetiva deobstrução variável ao fluxo aéreo. Causa em torno de 10%dos casos de tosse isolada crônica em centros terciáriose responde ao uso de corticoide inalatório. Ou seja, umTBP negativo não exclui a possibilidade de resposta aotratamento.17 No entanto, a demonstração de HRB temelevado valor preditivo positivo para tratamento bemsucedido com corticosteroides.18

Uma indicação do TBP, que deve realmente ser levadaem consideração na tosse crônica, é quando outras causasde teste positivo como rinite alérgica e doença do refluxogastroesofageano já tiverem sido afastadas. Nesses casos,a presença de HRB (TBP positivo) tem alto valor preditivopositivo para tratamento bem sucedido da tosse comcorticosteroides.18

TBP para investigação de dispneiaGrandes séries sobre investigação de dispneia de causa

não aparente demonstraram que asma é a causa maiscomum, se a espirometria é normal.19 Nessa condição seaceita que a obstrução ocorre em vias aéreas periféricas,havendo, portanto, ausência de sibilância e tosse, comono presente caso. A queixa primária é dispneia aosesforços.6

Indivíduos obesos têm HRB e asma com maiorfrequência, em comparação com o restante da população.Obesos com dispneia sem causa aparente podem ter váriascausas para este sintoma, incluindo HRB, de modo que o

TBP está indicado na ausência de obstrução ao fluxo aéreo,mesmo na presença de CVF reduzida.20

Portanto, em algoritmos de investigação de dispneiacrônica, nos passos da propedêutica a ser seguida, o TBPcom metacolina está presente e deve ser solicitado apósexames iniciais inconclusivos.21

TBP com metacolina pode ser negativo emasma

A sensibilidade do TBP situa-se em torno de 80-85% emasmáticos com doença intermitente leve. Diversostrabalhos realizados em pacientes com diagnóstico deasma, estabelecido pelo médico assistente ou através deestudos específicos para investigação de asma, mostraramTBP negativo. As características clínicas prevalentesdesses pacientes eram sintomas ocasionais de asma naidade adulta, VEF1 normal na espirometria e nenhumahistória de crise com necessidade de corticoide. Ou seja,ausência de HRB não exclui asma intermitente.22

HRB excede a asma na população geralVários trabalhos epidemiológicos demostraram que a

prevalência da HRB na população geral excede aprevalência da asma. Na população geral, menos dametade dos indivíduos com HRB tem asma atual.23 Amaioria destes indivíduos não tem doença respiratória,de modo que o significado da HRB é incerto. Inflamaçãodas vias aéreas pode ser demonstrada em alguns casosassintomáticos com HRB. Igualmente uma pequena, porémsignificativa proporção dos indivíduos com HRB napopulação geral irão desenvolver asma se seguidoslongitudinalmente.6

É possível prever o resultado do TBP commetacolina?

Em estudos populacionais há uma correlação positivada HRB com: diagnóstico de asma em qualquer época, pelomenos um ataque de chiado, sintomas de rinite no últimomês, testes cutâneos positivos e tabagismo atual.6 Aos 60anos, HRB é demonstrada em 40% dos indivíduosfumantes.23

Dentro desse contexto, acredita-se que preditoresclínicos associados à HRB podem auxiliar na seleção depacientes com indicação para realizar o TBP commetacolina. No entanto, a relação entre os sintomas, osgatilhos da asma (ar frio, alergia, etc) e HRB em indivíduossintomáticos é pouco estudada.

Recentemente, no laboratório do Centro DiagnósticoBrasil (CDB – São Paulo, SP)24, foi realizado um trabalhoonde avaliamos 300 pacientes consecutivos sintomáticossubmetidos ao TBP com metacolina em um período de doisanos. O objetivo do estudo foi determinar a prevalênciada HRB em indivíduos sintomáticos e avaliar o valor dasvariáveis clínicas, através de um questionário respiratório


VARIÁVELIdade (-)VEF1(%) basal (-)Ataques aliviados com BDRiniteDistúrbio ventilatório obstrutivo

HR0,970,962,123,9310,0

IC95%0,95-0,990,94-0,981,18-3,812,20-7,03,71-27

p0,00010,0010,012

0,00010,0001

Tabela 3: Preditores clínicos independentes para TBPpositivo em 300 pacientes

(específico para HRB utilizado na rotina do nossolaboratório – figura 2), como critério de seleção para oTBP em várias faixas etárias.

QUESTIONÁRIO ESPECÍFICO

1. Algum médico já disse que você tem asma?2. Tem pais ou irmãos com asma?3. Já teve bronquite na infância?4. Já teve chiado no peito ou falta de ar?5. Já teve dois ou mais ataques de chiado, dor no

peito ou falta de ar?6. Esses ataques já foram aliviados com inalação de

broncodilatador?7. Teve chiado, aperto no peito ou falta de ar nas 2

últimas semanas?8. Tem tosse?9. A tosse te acorda à noite?10. A tosse piora após esforço?11. A tosse piora após exposição à poeira?12. A tosse piora com cheiro forte como perfume, por

exemplo?13. A tosse piora em dias ou ambientes com ar frio?14. Tem rinite?15. Tem espirros ou coriza com inalação de poeiras?16. Já fez testes alérgicos?17. Já teve testes alérgicos positivos?18. Teve resfriado, gripe ou tosse com catarro nas

últimas 6 semanas?

Figura 2: Questionário respiratório para possível HRBaplicado na rotina no laboratório de função pulmonar

Os preditores clínicos independentes para um TBPpositivo encontrados através de regressão logística(p<0,05) estão expostos na tabela 3.

Portanto, essas cinco variáveis clínicas (menor idade,ataques de chiado aliviados com BD, rinite alérgica, menorVEF1 basal em percentagem do previsto e distúrbioventilatório obstrutivo) podem auxiliar o pneumologistana indicação e interpretação do TBP.

TBP com metacolina e perspectivas futurasA questão do efeito broncoprotetor no TBP além da

questão dos dosímetros, também levanta dúvidas sobre amanobra espirométrica inspiratória que se realiza no testeantes da realização da manobra da capacidade vital forçada.O que talvez deva ser melhor estudado futuramente é arealização do TBP com medida de resistência das vias aéreaspor pletismografia ou por oscilometria de impulso.25

HRB também é um traço comum entre pacientes comDPOC. Pequenos estudos já associam a presença de HRBao declínio acelerado da função pulmonar em fumantescom DPOC precoce, à progressão da doença e a piorprognóstico. No entanto, a contribuição da presença egravidade da HRB à etiologia da DPOC ainda não estáclara. Reconhecer a direção da associação entre a HRB eDPOC pode ajudar a compreender melhor a fisiopatologiada doença e, eventualmente, a identificar um marcadorclínico de risco ou progressão. Recentemente, um estudomulticêntrico sugeriu que HRB é um fator de riscoindependente para a DPOC. Outras pesquisas devemesclarecer se o tratamento precoce em pacientes com HRBpode retardar a progressão da doença.26

Referências Bibliográficas

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ISSN (on-line): 2448-0533 -...

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