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Gerson Ricardo de S. DominguesDoutor em Medicina pela Universidade de Aachen (Alemanha/ UFRJ). Professor do Departamento de Clínica Médica da Universidade

Gama Filho e Faculdade de Medicina Souza Marques. Médico da 18ª Enfermaria da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro

Aline Gonçalves Leite DominguesEspecialista em Gastroenterologia pela Federação Brasileira de Gastroenterologia.

Especialista em Endoscopia Digestiva pela PUC-RJ

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

Esofagite eosinofílicaEosinophilic oesophagitis

INTRODUÇÃO

Esofagite eosinofílica (EE) é uma doença bem documen-tada em crianças, porém a sua apresentação em adultossó recentemente ganhou reconhecimento como uma enti-dade clínica distinta. A EE em adultos foi descrita pela pri-meira vez por Lee, em 1985, e posteriormente por Attwoodet al., em 1993.

A doença ocorre mais freqüentemente em homens jo-vens com disfagia e dor torácica, podendo ser observado nahistória pregressa a presença de atopias e alergias, nosquais a biópsia do esôfago proximal e/ou distal mostrouinfiltração eosinofílica da mucosa.

As desordens associadas ao eosinófilo podem serclassificadas em primárias e secundárias. O subtipo pri-mário é composto pelas variantes atópicas, não-atópicase familiar. O subtipo secundário é dividido em dois gru-pos, um composto pelas desordens eosinofílicas sistê-

micas e outro pelas desordens não-eosinofílicas (Quadro1). A forma familiar de EE tem penetrância autossômicadominante e é encontrada em aproximadamente 10% dospacientes.

ETIOPATOGENIA

Em indivíduos saudáveis, um pequeno número deeosinófilos é comumente encontrado na mucosa de qua-se todas as partes do trato gastrintestinal, exceto noesôfago. As causas de EE ainda não são bem compre-endidas, mas a alergia alimentar e antígenos inaladostêm sido implicados. De fato, a maioria dos pacientestem evidência de hipersensibilidade a alimentos e aero-alérgenos, entretanto somente a minoria dos pacientestem história de anafilaxia a alimentos.

Outra teoria sugere que a inflamação eosinofílica doesôfago esteja ligada com a inflamação pulmonar. Estateoria está baseada no achado de que a exposição dealérgenos específicos ou de linfócito TH2 citocina IL-13ao pulmão de camundongos induz à EE experimental.Em adição, pacientes com EE comumente apresentamvariações sazonais na intensidade dos seus sintomas.Outrossim, células T e mastócitos também são encon-trados em número aumentado em biópsias de mucosaesofagiana, sugerindo a inflamação crônica associada aoTH2. Consistente com estas observações, a hiperex-pressão da IL-5 induz à EE e a neutralização da T152citocina IL-5 bloqueia completamente a EE em ratosinduzida por alérgenos ou IL-13.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência e a prevalência da EE é desconhecida.A enfermidade afeta mais homens do que mulheres e

Quadro 1Diagnóstico diferencial da EE

Primária• Atópica• Não-atópica• FamiliarSecundária• Desordens eosinofílicas • Gastroenterite eosinofílica • Síndrome hipereosinofílica• Desordens não-eosinofílicas • Iatrogênica • Infecção • DRGE • Leiomiomatose esofagiana • Esclerose sistêmica

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mais crianças do que adultos. Embora a EE possivel-mente continue subdiagnosticada, nos últimos anos onúmero de casos de EE parece estar aumentando, nãoobstante esta observação pode estar sendo influencia-da pelo maior reconhecimento da doença entre os adul-tos pelos gastroenterologistas e patologistas, estes úl-timos, especificando o número de eosinófilos visuali-zados nas biópsias da mucosa esofagiana, aspecto defundamental importância para o diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

1. Apresentação clínicaA apresentação clínica da EE em crianças é seme-

lhante aos sintomas associados com a doença do reflu-xo gastroesofágico. Sintomas característicos incluem vô-mitos, regurgitação, pirose, dor epigástrica e recusa àalimentação; adolescentes freqüentemente se queixamde disfagia. Os sintomas podem estar presentes por anos,mas a sua característica intermitente pode tornar o diag-nóstico de EE difícil. Aproximadamente 50% das criançascom a doença também exibem outros sinais de alergia,incluindo broncoespasmo, rinite alérgica e equizema.

Usualmente, existe uma forte história familiar de aler-gia alimentar e outras desordens alérgicas. Nos adultos,o diagnóstico ocorre habitualmente entre a 3ª e a 4ª dé-cada de vida, embora os sintomas freqüentemente este-jam presentes já por um longo período de tempo. A rela-ção homem:mulher é de 4:1. É comum a história pessoalou familiar de asma, rinite alérgica, dermatite atópica,alergia a drogas e alimentos. Os exames complementa-res revelam eosinofilia no sangue periférico, níveis séricosaumentados de IgE em 20% a 60% dos pacientes.e tes-tes cutâneos e testes RAST (radioallergosorbent) positi-vos para alergia. Os principais sintomas são disfagia paraalimentos sólidos, impactação do bolo alimentar, pirose,dor torácica, dor abdominal inespecífica.

EXAMES COMPLEMENTARES

Endoscopia digestiva alta (EDA)Conquanto a EDA nos pacientes com EE freqüen-

temente seja normal, a sua realização é de fundamentalimportância uma vez que é possível a observação de le-sões da mucosa que podem sugerir o diagnóstico e, prin-cipalmente, viabiliza a realização de biópsias do esôfagoproximal e distal para que seja realizada a contagem deeosinófilos.

Os principais achados endoscópicos são:• Estenoses, muitas vezes em esôfago proximal• Formações anelares do esôfago - "esôfago enru-

gado" (Figura 1)• Erosões lineares longitudinais (Figura 2)

Fig. 1. Esôfagoanelado

Fig. 2. Erosõeslineares

Fig. 3. Placasbrancas (micro-abscessos deeosinófilos)

• Placas brancas - microabscessos de eosinófilos(Figura 3)

• Ulcerações• Pólipos• Fragilidade da mucosa esofagiana

Biópsia da mucosa esofagianaPara o diagnóstico definitivo da EE é necessário a

identificação de infiltrado eosinofílico isolado no esôfago,quer seja no seu terço proximal ou distal. Uma revisão

ESOFAGITE EOSINOFÍLICA


GERSON RICARDO DE S. DOMINGUES E ALINE GONÇALVES LEITE DOMINGUES

• Contrações terciárias - observadas pelas forma-ções anelares no esôfago (Figura 7).

Testes cutâneosA avaliação da EE inclui uma extensa avaliação do

perfil alérgico dos pacientes com o objetivo de detectarsensibilização a alimentos ou aeroalérgenos por meio detestes cutâneos ou testes RAST. Um estudo recente su-gere que a avaliação da sensibilização à proteína do ali-mento por meio de testes cutâneos com patch de libera-ção retardada aumenta a identificação de alergia alimen-tar quando comparada à utilização isolada de testescutâneos convencionais.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O principal diagnóstico diferencial da EE é a doença

Fig. 4. Infiltradoeosinofílico

Fig. 5 - Estenosedo esôfago pró-xima

Fig. 6 - Esôfago decalibre reduzido

Fig. 7 - Esôfagoaneladodos estudos realizados nos últimos cinco anos sugere

que a maioria dos pacientes com EE tem 25 ou maiseosinófilos por campo de 400x, como demonstrado naFigura 4. Outras anormalidades no estudo histopatológicoque podem ser encontrados são os microabscessoseosinofílicos, hiperplasia escamosa e fibrose da lâminaprópria.

Estudo radiológicoO esofagograma pode revelar a presença das seguin-

tes anormalidades:• Estenoses - podem ser encontradas na porção

proximal ou distal do esôfago e estenderem-se por várioscentímetros, causando resistência à passagem do endos-cópio (Figura 5).

• Esôfago de calibre reduzido - definido como umesôfago de diâmetro interno reduzido e com poucadistensibilidade, observado durante a seqüência dedeglutições do meio de contraste baritado (Figura 6).


do refluxo gastroesofágico (DRGE). Na DRGE, o númerode eosinófilos encontrados é pequeno, habitualmenteentre 1 e 7 eosinófilos (Quadro 2). É importante ressaltarque a presença da DRGE não exclui o diagnóstico de EEou alergia alimentar.

A gastroenterite eosinofílica é entidade clínica distintada EE com abordagem terapêutica própria, sendo a nos-sa rotina biopsiar o estômago e o duodeno durante a EDAde todos os pacientes com suspeita diagnóstica de EE.

A infiltração eosinofílica intra-epitelial pode tambémser observada nas infecções parasitárias, nas reaçõesinduzidas por drogas, na síndrome hipereosinofílica, naleiomiomatose esofagiana e na esclerose sistêmica(Quadro 1).

TRATAMENTO

O tratamento de supressão ácida quer seja medica-mentoso, com a utilização de inibidores da bomba de prótonsou cirúrgico, pela fundoplicatura, não é eficaz na EE.

Existem basicamente duas modalidades de tratamen-to para a EE. Podemos bloquear a resposta inflamatóriana mucosa com a administração sistêmica ou tópica dedrogas antiinflamatórias ou eliminar os alérgenos que fun-cionam como gatilho para incitar a resposta inflamatóriaque, na atualidade, é feito pela manipulação da dieta ofe-recida ao paciente.

DietaEvitar alimentos e/ou aeroalérgenos

identificados nos testes alérgicos estáfreqüentemente indicado nos pacientescom EE por atopia. Embora este tipo dedieta melhore os sintomas e seja capazde reduzir o número de eosinófilos embiópsias da mucosa esofagiana de paci-entes com EE, muitas vezes esta medidaé insatisfatória ou do ponto de vista práti-co, impossível, sobretudo quando os pa-cientes apresentam sensibilização a vári-os alérgenos. Muitas vezes a identifica-ção destes alimentos é difícil e os pacien-tes, com freqüência, não conseguemcorrelacionar seus sintomas com aingestão de alimento específico. Isto ocor-re porque a antigenicidade na EE está li-gada a uma resposta de hipersensibilidaderetardada ou mista. Foi demonstrado emestudos recentes que a recorrência dossintomas após a ingestão de antígenosque causam a EE pode levar vários dias,ou até semanas, para o seu surgimento.Além disto, os testes alérgicos cutâneos

ou o teste RAST têm valor limitado na maioria dos paci-entes com EE, uma vez que, embora um alimento possater sido identificado, podem existir vários outros (não tãofacilmente identificados) que também podem contribuirpara a EE. Assim, o uso isolado da dietoterapia pode nãoser medida suficiente para a remissão da doença.

As dietas elementares ou de eliminação, estritamen-te não-alérgicas, em geral, são de custo elevado, nãosão bem toleradas pela via oral, necessitando usualmen-te do uso de sonda naso-entérica ou confecção de gas-trostomia para que o aporte calórico adequado seja al-cançado.

Contudo, existe um grupo de pacientes com boa acei-tação às restrições dietéticas, e que com a eliminaçãodo estímulo antigênico que resulta em diminuição da in-flamação, relata melhora dos seus sintomas.

As linhas gerais da conduta dietética são enumera-das abaixo e a tabela para a reintrodução dos alimentosestá listada no Quadro 3.

1. Remover os alimentos agressores conforme tes-tes alérgicos ou história clínica.

2. Opção alternativa: se nenhum alimento é identifi-cado, remover os que mais provavelmente apresentemalergenos (leite, soja, ovo, trigo, noz).

3. Repetir biópsia da mucosa esofagiana em 4 a 6semanas.

4. Se a biópsia for anormal, iniciar dieta elementar


Quadro 2 Comparação entre EE e DRGE

Aspectos característicos EE DRGEClínicosPrevalência de atopia Muito alta Normal (possivelmente )Prevalência de sensibilizaçãoalimentar

Muito alta Normal (possivelmente )

Sexo prevalente Masculino NenhumDor abdominal e vômitos Comum ComumImpactação alimentar Comum IncomumExames complementarespH-metria esofagiana Tipicamente normal AnormalErosões lineares à EDA Muito comum OcasionalHistopatologiaEnvolvimento do esôfago proximal Sim NãoEnvolvimento do esôfago distal Sim SimHiperplasia epitelial Muito aumentada AumentadaNíveis de eosinófilos na mucosa > 20/campo 0-7/campoTratamentoIBP Resposta irregular Resposta adequadaGlicocorticóides Resposta adequada Sem respostaEliminação de antígenosalimentares específicos

Por vezes, respostasatisfatória Sem resposta

Dieta elementar Por vezes, respostasatisifatória Resposta inadequada


GERSON RICARDO DE S. DOMINGUES E ALINE GONÇALVES LEITE DOMINGUES

5. Se a biópsia for normal, re-introduzir alimentos (1por vez) a cada 5 a 7 dias

• Se os sintomas recorrerem, retire o alimento, casocontrário, acrescente 2 a 3 alimentos.

• Na ausência de sintomas, a repetição da biópsia énecessária para documentar a continuação da resoluçãoda doença.

• Repetir biópsias endoscópicas da mucosaesofagiana após quatro semanas para evidenciar resolu-ção da doença.

• Após resolução, reintroduzir um novo alimento cada5 a 7 dias (Quadro 3).

• Se os sintomas não se desenvolverem, repetirbiópsias endoscópicas após a reintrodução dos gruposde 5 alimentos.

• Se houver recorrência da presença de eosinófilosna biópsia, remover o último alimento introduzido.

Tratamento medicamentoso

O uso sistêmico ou tópico de corticóides tem obtidosucesso no manejo dos pacientes e é a forma mais efi-caz de tratamento da doença. É recomendado o uso docorticóide por via oral para os pacientes que apresentamquadros mais graves, com disfagia importante. A droga a

ser utilizada é a metilprednisolona nadose de 1,5 mg/kg duas vezes por diapor quatro semanas, reduzindo-se en-tão a dosagem de forma gradual duran-te um período de seis semanas até asuspensão da droga. Habitualmente, ossintomas melhoram em uma semana.

Com o objetivo de se evitar os efei-tos colaterais que resultam do uso crô-nico de corticóide sistêmico, a maioriados pacientes pode ser tratada comcorticóide de uso tópico, sendo odipropionato de fluticasona o mais utili-zado. Nestes casos, o corticóide é ad-ministrado na forma de aerosol pela viaoral, sendo o paciente orientado a nãoutilizar o espaçador para a realizaçãodos puffs da fluticasona e, ainda, de-glutir o medicamento para promover asua deposição na mucosa esofagiana.A dose pode variar conforme a gravida-de do caso e o nível de resposta dopaciente. É sugerido o uso de 2 puffsde fluticasona, duas vezes por dia, du-rante um período de seis semanas. Ospacientes devem ser instruídos a evitaralimentos ou líquidos por um períodode 30 minutos após a administração da

fluticasona e lavar a cavidade oral para diminuir o risco decandidíase oral.

Um estudo não-controlado, envelope aberto, demons-trou que após a utilização tópica de corticóide ocorreumelhora dos sintomas e houve diminuição dos níveis deeosinófilos e linfócitos CD8+ na mucosa do esôfagoproximal e distal. A exemplo do tratamento com corticóidesistêmico, a melhora dos sintomas também começa aocorrer dentro de uma semana após o início do tratamen-to. A toxicidade associada com o corticóide tópico, como,por exemplo, supressão adrenal, é improvável de ser ob-servada, uma vez que a droga tem metabolismo hepáticoapós absorção no trato gastrintestinal. Entretanto, umestudo demonstrou que um percentual pequeno de paci-entes desenvolveu candidíase esofagiana.

Montelukast é um antagonista seletivo que bloqueia oreceptor D4 de leucotrienos presente nos eosinófilos,comumente utilizado em pacientes com asma. Devidoao importante papel dos leucotrienos no recrutamento eperpetuação dos eosinófilos na mucosa esofagiana e con-tração da musculatura lisa, este medicamento ofereceuma nova alternativa ao tratamento medicamentoso daEE, sobretudo para aqueles que apresentam sintomasrecidivantes e necessitam de uso crônico de corticóide.A dose habitual é de 30mg por dia, podendo apresentar

Quadro 3 Mapa para a reintrodução de alimentos em pacientes com EEA B C D

Vegetais (não-leguminosos)Cenoura, abóbora, batata doce, batata,vagem, brócolis, alface

Frutas cítricasLaranja, grapefruit,limão, lima

LegumesFeijão-de-lima, grão-de-bico, feijão branco /preto / vermelho

Milho

Frutas (não-cítricas,não-tropicais)Maçã, pêra, pêssego,ameixa, damasco

Frutas tropicaisBanana, kiwi,abacaxi, manga,papaya, goiaba,abacate

GrãosArroz, aveia, cevada,centeio

Ervilha

MelõesCantaloupo,Melancia

CarnesCordeiro, frango,peru, porco

Amendoim

BagasMorango, amora,framboesa, cereja

Peixe /crustáceos

Trigo

Tree nutsAmêndoa, noz, avelã,castanha-do-Pará,noz-pecã

Carne devaca

SojaOvoLeite

Cada novo alimento deve ser introduzido a cada cinco dias, começando com os alimentosda coluna A. Quando vários alimentos da coluna A foram introduzidos, alimentos da coluna Bpodem ser introduzidos da mesma maneira, progredindo para os alimentos das colunas C eD. Alimentos com conhecida sensibilidade devem ser evitados.


efeitos colaterais como mialgia e náusea. Embora a dro-ga não diminua o número de eosinófilos na mucosaesofagiana, é capaz de reduzir a resposta inflamatória,induzindo à melhora sintomática e reduzindo a necessi-dade de utilização do corticóide sistêmico.

A interleucina-5 é uma citocina que regula vários pro-cessos associados com o eosinófilo. Estes incluemeosinofilia antígeno-induzida, liberação de eosinófilos namedula óssea, sobrevivência tissular dos eosinófilos eativação eosinofílica. Em estudo preliminar ainda em faseI/II em quatro pacientes com síndrome hipereosinofílica,dentre eles um com EE e pobre resposta à restriçãodietética e uso de corticóide, foi utilizado o Mepolizumab,um anticorpo monoclonal humanizado contra ainterleucina-5. Foi demonstrado que após o seu uso hou-ve melhora expressiva dos sintomas e redução do núme-ro de eosinófilos à observação da mucosa esofagiana.Não obstante resultados preliminares tenham sido ani-madores, mais estudos são necessários para a determi-nação da sua eficácia clínica.

CONCLUSÃO

A EE é doença causada por infiltração eosinofílica damucosa esofagiana, apresentando no adulto como prin-cipal manifestação clínica a disfagia. A longo prazo e senão tratada pode evoluir com complicações como lesõesinflamatórias da mucosa esofagiana, estenose e distúrbi-os funcionais do esôfago. Pode requerer tratamento pro-longado com corticóide e restrição dietética e os pacien-tes apresentam risco maior para o desenvolvimento deoutros distúrbios hipereosinofílicos do trato gastrintestinal.

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Endereço para correspondênciaDr. Gerson Ricardo de S. Domingues

Rua Eduardo Guinle, 48 / 504 – Botafogo2260090 – Rio de Janeiro-RJ

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