José Bines Instituto Nacional de Câncer

Qual a melhor sequência de quimioterapiapara paciente HER-2 negativo de alto

risco?

Taxano Antracíclico ou Antracíclico Taxano

José BinesInstituto Nacional de Câncer

TaxanoAntracíclico

Sequência de quimioterapia

Existe alguma vantagem em dar taxano antes de antracíclico?

Dados da neoadjuvância e adjuvância

Sem conflitos de interesse

Opinião pessoal que não representa a posição do Instituto Nacional de Câncer

A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e SG quando comparada com alternância CMF/D

(>3 LN+)

Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004.

HR=0.68 HR=0.74

SLD SG

Evolução do tratamento adjuvante

Principais drogas no tratamento adjuvante atual do câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos

A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10 anos!

Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Mamounas et al, J Clin Oncol 2005. Martin et al, N Engl J Med 2005.

Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante

Seleção de agentes dentro de uma mesma classe: paclitaxel x docetaxel

Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina, gemcitabina

Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico

Intervalo de administração: convencional x dose densa

Forma de administração: sequência ou combinação

Sparano et al, N Engl J Med 2008. Wood et al. N Engl J Med 1994. Henderson et al, J Clin Oncol 2003.

Citron et al, J Clin Oncol 2003. Swain et al, N Engl J Med 2010. Joensuu et al, N Engl J Med 2006.

A sequência de terapia endócrina foi avaliada de forma adequada

BIG 1-98(n= 8010)

Tamoxifen

Tamoxifen

Tamoxifen

Letrozole

Letrozole

Letrozole

Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.

Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram sequência de antracíclico e

taxano

Adjuvância

Neoadjuvância

Retrospectivo 1 2

Estudos clínicos 5: fase II 5: 2 fase III

Em andamento 1 1

Bines et al, Ann Oncol 2014.

Pequeno número de pacientes em estudos avaliaram sequência de antracíclico e

taxano

Adjuvância(n=2000)

Neoadjuvância(n=2900)

Retrospectivo 1(1600)

2(1500)

Estudos clínicos 5: fase II(300)

5: 2 fase III(1300)

Em andamento 1(60)

1(100)

Bines et al, Ann Oncol 2014.

Racional para utilização antracíclico taxano

Questão temporal: descoberta posterior de taxanos com sua incorporação após antracíclico

Taghian et al, J Clin Oncol 2005.

Racional para utilização taxano antracíclico:Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação

da segunda droga

A P(400)

P A(1196)

SLR (5 anos) 80% 89%

SG (5 anos) 83% 93%

SequênciaQuimioterapia adjuvante

SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico

Alvarez et al, SABCS 2010

MD Anderson Cancer CenterEstadio I-III1994-2009

Benefîcio da sequência taxano antracíclico, com menor risco de morte

A P(226)

P A(1188)

Resposta patológica completa

12% 21%

SequênciaQuimioterapia neoadjuvante

P= Paclitaxel; A= Antracíclico

Alvarez et al, SABCS 2010

MD Anderson Cancer CenterEstadio I-III1994-2009

Benefîcio da sequência taxano antracíclico, com menor risco de recorrência

FEC P+T(140)

P+T FEC(142)

Resposta patológica completa

(mama apenas)

57% 54%

SequênciaQuimioterapia neoadjuvante

FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab

Buzdar et al, Lancet Oncol 2013.

ACOSOG Z1041T2-T3HER-2 positivo

No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência

RRCarcinoma de mama> 2 cm

Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo

(n=812)

EC Paclitaxel (+/ - G)EC Paclitaxel (+/ - G)

Paclitaxel (+/ - G) ECPaclitaxel (+/ - G) EC

Earl et al. Lancer Oncol 2014

P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina

n EC P(G) P(G)EC

Todos 812 15% 20%*

RE (+), HER-2 neg 5% 10%

RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)

147 4% 3%

RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%

Triplo negativo 29% 35%

Triplo negativo (grau 1-2)

21 10% 18%

Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40%

Neo-tAnGo

Resposta patológica completa (RPC)



n EC P(G) P(G)EC

Todos 812 15% 20%*

RE (+), HER-2 neg 5% 10%


147 4% 3%

RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%



21 10% 18%



RPC maior em sequência paclitaxel epirubicina (todos)*

Neo-tAnGo



n EC P(G) P(G)EC

Todos 812 15% 20%*

RE (+), HER-2 neg 5% 10%


147 4% 3%

RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%



21 10% 18%



RPC maior em sequência paclitaxel epirubicina (todos)*

Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo)

Neo-tAnGo



Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteToxicidade

Taxano Antracíclico

Maior intensidade relativa de doseMenor redução de doseToxicidades relacionadas aos agentes

Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à sequência Taxano Antracíclico

Estudos atuais incorporam a sequência taxano antracíclico

NSABP B-40Docetaxel AC

Estudos pequenos

Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de acordo com RH e HER-2

Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteLimitações

Como decidir quanto à utilização de A e T?

Essa decisão se baseia nas características biológicas clássicas, clínicas e demográficas que se relacionam com o risco de recorrência

Limitação para utilização de A e T

Apesar da evolução do entendimento de câncer de mama ao longo dos anos e de suas características moleculares:

– Ausência de biomarcadores validados preditores de resposta tanto para A como para T

– Assim como limitação da farmacogenômica para individualização da escolha

NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matter - Before or After?

Fase II randomizado (n=120)

Estadio IIb/III

HER-2 negativo

C

I

R

U

R

G

I

A

Biópsia e sangue

Estratificaçãoreceptor hormonal

FAC Docetaxel

RR

Dada a limitação da literatura existente e a pequena chance de estudo randomizado de fase III que compare sequência de agentes:

taxano antracíclico pode ser considerada uma boa opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2 negativo!

Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteConclusões

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