José Geraldo SpecialiProfessor Senior de Neurologia

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

Cefaleias primárias Diagnóstico diferencial e

tratamento

1. Migrânea• 1.3 Chronic migraine• 1.4 Complications of migraine

– 1.4.1 Status migrainosus– 1.4.2 Persistent aura without

infarction– 1.4.3 Migrainous infarction– 1.4.4 Migraine aura-triggered seizure

• 1.5 Probable migraine– 1.5.1 Probable migraine without aura– 1.5.2 Probable migraine with aura

• 1.6 Episodic syndromes that may be associated with

migraine– 1.6.1 Recurrent gastrointestinal

disturbance• 1.6.1.1 Cyclical vomiting syndrome• 1.6.1.2 Abdominal migraine

– 1.6.2 Benign paroxysmal vertigo– 1.6.3 Benign paroxysmal torticollis

• 1.1 Migraine without aura• 1.2 Migraine with aura

– 1.2.1 Migraine with typical aura 1.2.1.1 Typical aura with headache 1.2.1.2 Typical aura without headache

-- 1.2.2 Migraine with brainstem aura – 1.2.3 Hemiplegic migraine 1.2.3.1 Familial hemiplegic migraine (FHM) 1.2.3.1.1 Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1) 1.2.3.1.2 Familial hemiplegic migraine type 2 (FHM2) 1.2.3.1.3 Familial hemiplegic migraine type 3 (FHM3) 1.2.3.1.4 Familial hemiplegic migraine, other loci– 1.2.3.2 Sporadic hemiplegic migraine

– 1.2.4 Retinal migraine

Atualização na fisiopatologia

Teoria neurolímbica

Migrânea

• Hipersensibilidade - dismodulação (herdada)• Sensibilização - periférica

- central

Migrânea hemiplégica familiar (MHF)• Há 3 loci conhecidos para a MHF

– MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q, subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios)– MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)

– MHF3: subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios)

FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+

channel chr 19

FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase

chr 1q23

Dismodulação cortical

- Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28)

Dismodulação e sensibilização central na migrânea

DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA

Estímulos exógenos ou endógenos

Hiperexitabilidade encefálicaPredisposição genética

premonitórios aura dor sintomas gastro-intestinais

Pontos de vista atual da migrânea

• Distúrbio primário do encéfalo e não dos vasos sanguíneos. • A disfunção do tronco que exerce influências em vasos

cranianos OU um distúrbio dos sistemas de modulação subcortical.

• Neste modelo, neurônios nociceptores do gânglio trigeminal (2ª. ordem de transmissão) são sensibilizados, conduzindo estímulos para outros núcleos do tronco: substância cinzenta periaquedutal (envolvida na modulação da dor, núcleo dorsal da rafe (principal núcleo serotoninérgico) e o locus coeruleus (principal núcleo noradrenérgico).

• E para o tálamo (3ªordem)

neurovascular• Anormalidade na modulação

dos circuitos do tronco cerebral.

• A substância cinzenta periaquedutal (PAG) parece ter um papel crítico na gênese e tem sido rotulado de "gerador de enxaqueca."

• Estudos de neuroimagem sugerem conectividade funcional entre moduladores da dor no tronco encefálico e sistema límbico.

Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002.

Headache; 2012 Nov-Dec; 52(10):1553-65.

O conceito PAG como "gerador de enxaqueca" é expandido a uma rede neurolímbica da dor

OFC:Córtex órbito-frontal PFC:Cortéx pré-frontal SSN: Nucelo salivatório anterior

Hiperexcitabilidade cortical (mostrado na córtex occipital) também é influenciada pelos circuitos do tronco cerebral

• A expansão do conceito de sensibilização central explica melhor as anormalidades intercríticas do migranoso

– Amigdala: atenção, condicionamento, memoria de evocação– Córtex cingulado (ACC): reações emocionais à dor, avaliação da dor,

mecanismos de recompensa resolução de conflitos. Priorizar comportamento ao lidar com estímulos emocionais ou doloroso, modulação da dor com a distração.

– Córtex orbital e pré-frontal medial (PFC): papel importante no controle da dor modulando cicuitos, ativando circuitos inibitorios

– Ínsula: envolvida na interocepção (a avaliação subjetiva do estado interno do corpo), ansiedade antecipatoria, a ativação da insula é reduzida por ansiolítico.

– Hipotálamo: sono-vigília, equilíbrio autonômico/endócrino

Fisiopatologia Cortical X Tronco Cerebral

(S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

• Circuitos mesencefálicos + sistema límbico influenciam fortemente a modulação da dor

• O modelo “neurolímbico” expande o conceito de sensibilização central que não fica restrita ao tronco cerebral e aos neurônios trigeminais

Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

• fMRI demostra nos períodos interictais dos migranosos que o circuito neurolímbico é disfuncional com hipometabolismo em varias regiões, que se acentua com a duração, frequência e gravidade das crises

Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

Teoria Neurolímbica

• Explica – Sintomas intercríticos– Pródromos– Influência do estresse e emoção como

desencadeante de crise– Influência bidirecional de transtornos psiquiátricos,

psicossociais e eficácia de tratamentos não medicamentosos

– E as grandes mudanças na história natural da doença com as mudanças da vida

Sistemas descendentes que modulam a transmissão de sinais ascendentes de informações de dor

CÓRTEX

AMIGDALA HIPOTÁLAMO

SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUCTAL

NÚCLEO PARABRAQUEAL

FORMAÇÃO RETICULAR BULBAR

LOCUS COERULEUS NÚCLEO RAFE

CÔRNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL

SISTEMA ANTEROLATERAL

O modelo neurolímbico como heurístico

• Consequencias para o tratamento: Holroyd et al, demonstraram que terapias comportamentais combinados com farmacoterapias são mais eficazes

• Comorbidades da migranea com fibromialgia, irritável síndrome do intestino e a depressão tem levado à sugestão de que cada uma delas faz parte de um especto de disturbio dismodulatirio central

• O modelo sugere que vejamos como uma rede disfuncional à dor e da modulação emocional onde a conectividade alterada do sistema límbico pode resultar em doenças disfuncionais

Implicações pragmáticas de um modelo neurolímbico

(1) avaliação clínica (2) educação do paciente: influencia de fatores neurolimbico no humor e fator risco p migranea tranformada

(3) tratamento (4) pesquisa

Conclusão• Migrânea como um distúrbio na rede de dor neurolímbica.

• Estudos de neuroimagem da crise de enxaqueca demonstram ativação do PAG e do sistema límbico.

• Aumento progressivo da disfunção pode resultar em maior gravidade da doença, resultando em surgimento da migrânea crônica ou refratária.

• Considerando a enxaqueca como um espectro de influência neurolímbica pode promover mudanças promissoras na pesquisa e clínica

Atualização em Sintomas

ALODINIA

HIPERALGESIA

Definição: AUMENTO DA RESPOSTA A UM DADO ESTÍMULO QUE NORMALMENTE É DOLOROSO

• Térmicos – Calor e Frio – através do Quantitative Sensory Testing – Fibras do tipo A e Tipo C

• Mecânico Estático – Monofilamentos (Von Frey test) – Mediado pelos mecarroceptores A e A

• Mecânico Dinâmico – Brush Allodynia test – Realizado com o uso de gaze, escova de dente mecânica, pincel – Mediado pelos mecanorreceptores A e A

• Questionário – Lista de Checagem

Essa situação não se aplica a mim

Não, nunca

Raramente

As vezes sim as vezes não

A maior parte das vezes

1. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao pentear ou escovar seu cabelo?

2. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao prender seu cabelo (por exemplo, rabo de cavalo)?

3. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao fazer a barba?

4. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar óculos?

5. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar lentes de contato?

6. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar brincos?

Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12)

Bigal et al, 2008

Essa situação não se aplica a mim

Não, nunca

Raramente

As vezes sim as vezes não

A maior parte das vezes

7. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar colar?

8. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar roupas justas?

9. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao tomar banho (por exemplo, quando a água do chuveiro cai no seu rosto)?

10. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao apoiar seu rosto ou cabeça em um travesseiro ou almofada?

11. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao se expor ao calor (por exemplo, cozinhar, lavar seu rosto com água quente)?

12. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao se expor ao frio (por exemplo, usar uma bolsa de gelo, lavar seu rosto com água fria)?

Pontuação final

Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12)

Bigal et al, 2008

M.E. Bigal, MD, PhD, S. Ashina, MD, R. Burstein, M.L. Reed, PhD, D. Buse, PhD, D. Serrano, MA, and R.B. Lipton, MD On behalf of the AMPP Group*. Prevalence and characteristics of allodynia in headache

sufferers: A population study Neurology. 2008 April 22; 70(17): 1525–1533

Alodinia em migranosos

1 – Peripheral sensitization

2 – Central sensitization

Forehead Allodynia

3-Thalamic Sensitization

Extracephalic Allodynia

1

4

2

Throbbing

Burstein R, Cutrer FM, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack: clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000;123:1703–1709.

Rami Burstein, PhD,1–3 Beth Collins, RN,1 and Moshe Jakubowski, Defeating Migraine Pain with Triptans:A Race against the Development of Cutaneous Allodynia Ann Neurol

2004;55:19–26

Moshe Jakubowski, PhD; Dan Levy, PhD; Itay Goor-Aryeh, MD; Beth Collins, RN; Zahid Bajwa, MD; Rami Burstein, PhD. Terminating Migraine With Allodynia and Ongoing Central Sensitization Using Parenteral Administration of COX1/COX2 Inhibitors. Headache2005;45:850-861

Abuso de opióides

Allodynia in Migraine, Clin J Pain2013;29:577–582Clinical Observation and Role of Prophylactic Therapy

Usha K. Misra, MD, DM, Jayantee Kalita, MD, DM, and Sanjeev K. Bhoi, MD, DM

• 127 migranosos foram aleatorizados para receber amitriptilina (25 to 50 mg/d) ou divalproato (500 to 750 mg/d)

• Foram avaliados quanto ao efeito profilático das crises e presença de alodinia aos 3 e 6 meses

• Quanto á eficácia no controle das crise divalproato foi superior à amitriptilina aos 3 meses mas os resultados foram comparáveis aos 6 meses

• Os efeitos colaterais foram comparáveis e nenhum paciente interrompeu tratamento por causa deles

Atualização no tratamentoprofilático

MEDICAMENTOSO

Lampl C, Katsarava Z, Diener HC, Limmroth V. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Dec;76(12):1730-2.

Lamotrigine reduces migraine aura and migraine attacks in patients with migraine with aura.

• Aura da migrânea

LAMOTRIGINA

Atualização no tratamentoda crise

MEDICAMENTOSO

Becker, WJ. The premonitory phase of migraine and migraine management. Cephalalgia, 2013; 0(0)

• In conclusion, there is evidence that: – 1) Naratriptan can prevent some migraine attacks

when taken during the premonitory period (open label evidence);

– 2) Domperidone can prevent some migraine attacks when taken during the premonitory period (double-blind, placebo-controlled, crossover evidence);

– 3) Both drugs appear to work better when taken early (at least 2 h) before headache onset.

Dependente da fase da crise

• Pródomo:Metoclopramida - domperidonaAINEs de vida média longa

• Aura: o mesmo

• Cefaleia Triptanas + AINEs

Antagonistas dos receptores CGRPHo TW, Mannix LK, Fan X, et al, on behalf of the MK-0974 Protocol 004 study group. Randomized controlled

trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology2008; 70:1304

Atualização no tratamentoOutros

NeuromodulaçãoBloqueios

Toxina botulínicaForâmen oval patente

Atualização no tratamento

NeuromodulaçãoBloqueios

Medidas intervencionistas para cefaleias refratárias

• Migrânea– Estimulação de nervos occipitais – Bloqueio de nervos occipitais– Toxina botulínica– Desativação de “trigger points”– Forâmen oval patente

Medidas intervencionistaspara cefaleias refratárias

• Cefaleia em Salvas

– Bloqueio de nervos occipitais– Estimulação de nervos occipitais– Estimulação hipotalâmica

Medidas intervencionistaspara cefaleias refratárias

• Cefaleia Cervicogênica– Bloqueio de nervos occipitais– Estimulação de nervos occipitais

Magis,D, Schoenen, J. www.thelancet.com/neurology Vol 11 August 2012

Neuroestimulações testadas nas cefaleia primárias

Base para DBS

Hemicrania Paroxística

Hemicrania contínua

ESTIMULAÇÃO MEDULA CERVICAL ALTACefaleia em Salvas

Cefaleias trigêmino-autonômicasEstimulações periféricas

Estimulação Nervo Occipital

Cefaleia em Salvas, SUNCT, Hemicrania Paroxística e Contínua

Estimulação Nervo Occipital

Cefaleia em Salvas, SUNCT, Hemicrania Paroxística e Contínua

Magis,D, Schoenen, J. www.thelancet.com/neurology Vol 11 August 2012

Bloqueios

INDICACAÇÕES DE BLOQUEIOS DE NERVOS EM CEFALEIATobin, J; Flitman,S. Occipital Nerve Blocks: When and What to Inject? Headache2009;49:1521-1533

• Indicações comprovadas– Cefaleia Cervicogênica– Cefaleia em Salvas – Neuralgia Occipital

• Migrânea (refrataria e reproduzida pela digito-pressão)

• Não eficaz– Cefaleia do tipo tensional– Cefaleias pós-traumática – Hemicrania Continua– Hemicrania paroxística Crônica

• Outras possíveis indicações

Bloqueios

Cefaleia em Salvas Crônica Bloqueio

Bloqueio do Nervo OccipitalMaior

• Bloqueio de nervo occipital maior ipsilateral à dor com Lidocaina 1% (3 ml) e triamcinolone 40 mg, com ou sem sensibilidade desse nervo. Bons resultados em 64% dos pacientes, em 35.7% o resultado foi nulo

• Outras soluções utilizadas: betametasona combinada com 0,5 mL de lidocaina 2%.

• Os resultados são bastante animadores, mas pode demorar meses para surgir

Peres, MFP et col Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002, 22: 520–522).

Estimulação do Nervo OccipitalMaior

• Resultados são bastante animadores, mas pode demorar meses para surgir

• A melhora retardada sugere que o procedimento atua via processos de neuromodulação lentamente implementada à níveis de tronco cerebral alto ou centros diencefálicos

Magis D,el col Occipital nerve stimulation for drug-resistant chronic cluster headache: a prospective pilot study, Lancet Neurol. 2007; 6:314-21

Burns,B; Watkins,L; Goadsby, PJ. Treatment of medically intractable cluster headache by occipital nerve stimulation: long-term follow-up of eight patients Lancet 2007; 369: 1099–106;

Conclusões

• Bloqueios periféricos são utilizados nas crises como tratamento transicional (nas formas episódicas)

• Estimulações periféricas são úteis na crise e na profilaxia (formas crônicas das TACs)

• DBS nas formas refratárias, incapacitantes e grande ônus aos pacientes

• Devem ser indicados por serviços de atendimento terciários

Atualização no tratamento

Forâmen oval patente

Atualização no tratamento

Toxina botulínica

Headache 2010;50:921-936

Embasamento teórico

• Toxina botulínica tipo A (TBA) é uma neurotoxina que bloqueia a liberação da ACH na fenda sináptica

• Ela é efetiva nas dores por inibir a liberação de neurotransmissores tais como Substância P, CGRP e Glutamato das terminações nociceptivas periféricas

• TBA pode inibir a sensibilização periférica e o bombardeio de aferências nos neurônios sensitivos de 2ª. ordem, do corno posterior da medula e, em conseqüência, reduzir a sensibilização do SNC

QUADRO 1: Critérios diagnósticos da migrânea sem Aura e migrânea Crônica

Critérios diagnósticos da Migrânea sem Aura

• A. Pelo menos 5 ataques que preenchem os critérios de B a D.

• B. Cefaléia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou com tratamento ineficaz).

• C. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes características:

– Localização unilateral;– Qualidade pulsátil;– Intensidade moderada ou forte;– Exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar

atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada).

• D. Durante a cefaleia, pelo menos um dos seguintes:

– náusea e/ou vômitos;– fotofobia e fonofobia

• E. Não atribuída a outro distúrbio.

Critérios diagnósticos da Migrânea Crônica

• A. Cefaleia (do tipo tensional e/ou migrânea) ≥15 dias por mês pelo menos 3 meses.

• B. Ocorrendo em um paciente que teve ao menos 5 ataques de cefaleia preenchendo critérios para Migrânea sem aura.

• C. Em ≥8 dias por mês, por pelo menos 3 meses, a dor de cabeça preenche critérios para migrânea sem aura que respondem ao tratamento com triptanos ou ergoticos

• D. Sem uso excessivo de medicação sintomática e o quadro clínico e não é atribuída a outro fator causal.

O estudo PREEMPT

• Foi realizado de janeiro de 2006 a julho de 2008, em 56

locais dos EUA (PREEMPT 1)

• E de fevereiro de 2006 a agosto de 2008 em 66 locais da

Europa e EUA (PREEMPT 2)

• N total = 1384, 688 com Botox e 696 com placebo

Casuística

• Com MC há mais de 20 anos, com a média de 20 dias de cefaleia ao mês, que já haviam se tratado com as terapias disponíveis

• 2/3 não haviam melhorado com tratamentos profiláticos usuais por serem ineficazes ou intoleráveis

• 2/3 estavam com overdose de medicações sintomáticas

• OU seja eram pacientes com migrânea refratária

Headache, 2010; 50:1637-1639

Metodologia

7 frontais

8 temporais

6 occipitaissuperiores

4 occipitais inferiores 6 trapézios

Total de pontos = 7+8+6+4+6 = 31+

outros locais dolorosos

Total de dose utilizada de 155 a 195U

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE VIDA

• Headache Impact Test (HIT)-6 score,

• Migraine-Specific Quality of Life questionnaire (MSQ v2.1)

Redução dos dias com migrânea Redução dos dias com cefaleia

1,82,0

Uso excessivo de medicações sintomáticas

% de pacientes com mais de 50% de melhora

Interrupção : dor local (0.6%), fraqueza muscular (0.4%), cefaléia (0.4%), e migrânea (0,4%)

EFEITOS ADVERSOS

conclusões

• Os resultados do estudo PREEMPT demonstraram que a TBA é efetiva na profilaxia da Migrânea Crônica

• A TBA melhorou significativamente em comparação com o placebo vários parâmetros analisados

• A freqüência das cefaleias e das crises de migrânea foram diminuídas

• Houve redução das desabilidades e melhora da qualidade de vida

• Os tratamento repetidos a cada 3 meses com TBA foi seguro e bem tolerado

Fogan, L. Treatment of Cluster HeadacheA Double-blind Comparison of Oxygen v Air Inhalation

Arch Neurol. 1985;42(4):362-363

• 19 pacientes trataram crises com inalação de oxigênio, 6 L/min via mascara, por 15 minutos até 6 ataques por paciente ou com ar num estudo duplo cego • Índice de melhoraCom oxigênio 1.93 ± 0.22 num total possível de 3Com ar 0.77 ± 0.23

Cohen, A. S., Burns, B. & Goadsby, P. J. High flow oxygen for ‑the treatment of cluster. headache: a randomized trial.

JAMA 302, 2451–2457 (2010).Estudo duplo cego, controlado com placebo, crossover. Inalação de oxigênio 12 L/min por mascara, por 15 minutos, no início do ataque de cefaleia em salvas ou ar comprimido alternativamente por 4 ataques

Atualização nas TAC

SUNCT / SUNA3.3 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacksDescription: Attacks of moderate or severe, strictly unilateral head pain lasting seconds to minutes, occurring at least once a day and usually associated with prominent lacrimation and redness of the ipsilateral eye.Diagnostic criteria:A. At least 20 attacks fulfilling criteria B–DB. Moderate or severe unilateral head pain, with orbital, supraorbital, temporal and/or other trigeminal distribution, lasting for 1–600 seconds and occurring as single stabs, series of stabs or in a sawtooth pattern C. At least one of the following cranial autonomic symptoms or signs, ipsilateral to the pain:1. conjunctival injection and/or lacrimation2. nasal congestion and/or rhinorrhoea3. eyelid oedema4. forehead and facial sweating5. forehead and facial flushing6. sensation of fullness in the ear7. miosis and/or ptosisD. Attacks have a frequency of at least one a day for more than half of the time when the disorder is activeE. Not better accounted for by another ICHD-3diagnosis.

• 3.3.1 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT)

• Diagnostic criteria:A. Attacks fulfilling criteria for 3.3Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacksB. Both of conjunctival injection and lacrimation (tearing).

• 3.3.2 Short lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA)

• Diagnostic criteria:A. Attacks fulfilling criteria for 3.3Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks, and criterion B belowB. Only one or neither of conjunctival injection and lacrimation (tearing).

Episodic / Chronic /SUNCT / SUNA• 3.3.1.1 Episodic SUNCTDescription: Attacks of SUNCT occurring in periods lasting from 7 days to 1 year, separated by pain-free periods lasting 1 month or more.

• 3.3.1.2 Chronic SUNCTDescription:Attacks of SUNCT occurring for more than 1 year without remission, or with remission periods lasting less than 1 month.

• 3.3.2.1 Episodic SUNADescription: Attacks of SUNA occurring in periods lasting from 7 days to 1 year, separated by pain-free periods lasting at least 1 month.

• 3.3.2.2 Chronic SUNADescription: Attacks of SUNA occurring for more than 1 year without remission, or with remission periods lasting less than 1 month

TAC tratamento

Progress in headache mechanisms and managementLipton, R B. Nat. Rev. Neurol. 7, 67–68 (2011)

• extracephalic allodynia in migraine is mediated by sensitization of thalamic neurons

• Onabotulinumtoxinais effective as a preventive treatment for chronic migraine

• Pharmacological and behavioral treatments seem to work best in combination for the treatment of migraine

• High flow oxygen can be used successfully as an acute ‑treatment for cluster headache