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JUNHO/2010Paula G. Strassmann

JUNHO/2010

Paula G. StrassmannJUNHO/2010 Paula G. Strassmann

Bioequivalência:

Análise Estatística ePlanos Experimentais

específicos


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Etapa Estatística

1. Planejamento2. Análise Estatística3. Efeito de sequência4. Outliers5. Poder do teste e tamanho da

amostra


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1. Planejamento Seleção do plano experimental adequado

Selecionar um desenho apropriado ao planejar um estudo é uma questão importante, que depende de vários fatores:

• Número de formulações a serem comparadas;• Características do fármaco;• Objetivos do estudo• Variabilidade inter e intra-individuais;• Duração do estudo e número de períodos empregados;• Custo de adição de um voluntário;• Taxa de desistência.


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1. Planejamento Recomendações da ANVISA sobre os delineamentos para estudos de bioequivalência:

Para um estudo de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência (dose simples ou múltipla) deve ser adotado um delineamento do tipo cruzado, a não ser que algum outro seja mais apropriado por razões científicas válidas.

O planejamento adequado deve ter como objetivo minimizar a variabilidade que pode vir de várias fontes: inter ou intra-individual, ação residual de tratamentos precedentes ou erro associado a tratamentos diferentes (produtos ou dosagens).


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1. Planejamento

O indivíduo serve como seu próprio controle;

A variabilidade inter-individual é removida;

Teste entre formulações é mais poderoso;

Com aleatorização apropriada, há menos viés nas

estimativas.

Vantagens do plano cruzado (ou crossover) - plano experimental mais

usado:


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1. Planejamento

Washout = período necessáriopara eliminação da droga.

“O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de

eliminação do fármaco”

Delineamento convencional cruzado, para dois

medicamentos:

Voluntários 1º Período Washout 2º PeríodoBloco 1 Droga Ref Droga Teste

Bloco 2 Droga Teste Droga Ref


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1. Planejamento

Voluntários 1º Período Washout 2º Período Washout 3º Período

Bloco 1 Ref Teste 2 Teste 1

Bloco 2 Teste 1 Ref Teste 2

Bloco 3 Teste 2 Teste 1 Ref

Bloco 4 Teste 1 Teste 2 Ref

Bloco 5 Teste 2 Ref Teste 1

Bloco 6 Ref Teste 1 Teste 2

Delineamento cruzado, para três medicamentos

(Delineamento de Williams - 1949)


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1. Planejamento

OBS.: Os desenhos deve ser balanceados, ou seja:

a) cada medicamento é aplicado somente uma vez para

cada voluntário;

b) em cada período, o número de voluntários que recebem

cada medicamento deve ser igual;

Voluntários 1º Período Washout 2º Período Washout 3º Período Washout 4º Período

Bloco 1 Ref Teste 3 Teste 1 Teste 2

Bloco 2 Teste 1 Ref Teste 2 Teste 3

Bloco 3 Teste 2 Teste 1 Teste 3 Ref

Bloco 4 Teste 3 Teste 2 Ref Teste 1

Delineamento cruzado, para quatro medicamentos

(Williams - 1949)


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1. Planejamento Desenho cruzado replicado

Recomendado para estudos de produtos com fármacos de alta variabilidade. Para estes desenhos os mesmos lotes dos medicamentos teste e referência devem ser utilizados para a administração replicada.

Voluntário 1º Período Washout 2º Período Washout 3º PeríodoBloco 1 Droga Ref Droga Teste Droga Ref

Bloco 2 Droga Teste Droga Ref Droga Teste

Exemplo de desenho com duas seqüência e três períodos

A administração de uma das duas drogas é repetida nos voluntários.


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2. Análise Estatística – Determinação da Bioequivalência: Através da concentração da droga ativa no

plasma em função do tempo.

Para cada voluntário

é construída uma curva de

concentração plasmática para

cada droga


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(1) Área sob a curva (ASC0-t) - extensão da absorção até t

Parâmetros farmacocinéticos para estabelecimento de Bioequivalência:

(2) Concentração máxima (Cmáx) – pico da absorção(3) Tempo correspondente à Cmáx (Tmáx)

2. Análise Estatística


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Outros parâmetros calculados:

área sob a curva de zero a infinito (ASC0-

∞)

tempo de meia vida biológica da droga

no plasma (T1/2)

constante de velocidade de eliminação

da droga (Kel)



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Detalhes da análise estatística:

São apresentadas tabelas contendo:

valores individuais;

médias (aritmética e geométrica);

desvio padrão e

coeficiente de variação

de todos os parâmetros farmacocinéticos relacionados à administração dos medicamentos teste e referência;



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É feita análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t e Cmax

transformados para avaliar os efeitos de:

seqüência; de voluntário dentro da seqüência; período; tratamento.


Transformação logarítmica feita nosdados com o objetivo de aumentar a

chance destes seguirem as suposições

assumidas no modelo estatístico.


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É construído um intervalo de confiança (IC) de 90% para a diferença das médias dos dados transformados dos medicamentos teste e referência, para os parâmetros ASC0-t e Cmax. O antilogarítmo do IC obtido constitui o IC de 90% para a razão das médias geométricas dos parâmetros.



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Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas:

e

forem maiores que 80% e menores que 125%.

Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas.

Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado



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Efeito significativo de seqüência no estudo é indício de presença de resíduos da droga administrada no período anterior. Deve ser justificada.

3. Efeito de seqüência

Para um estudo 2x2, a presença de efeitos seqüenciais pode ser aceita se alguns critérios forem observados.

É necessário, por exemplo, que tenha sido estabelecido um período de eliminação (washout) adequado e que as amostras de pré-dosagem não apresentem qualquer nível de fármaco detectável em todos os voluntários.


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A ocorrência de outliers é caracterizada através de valores de alguns voluntários que diferem notavelmente dos demais voluntários do estudo, observando teste e referência no mesmo voluntário.

4. Outliers

A existência de outlier sem violação do protocolo pode significar falha do produto ou “subpopulação” (o indivíduo representa uma população diferente da maioria, em relação à biodisponibilidade).Devido a esses fatos, em geral a exclusão de outliers não é recomendável. Devem ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão desses dados.


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Em estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, o poder do teste é definido como a probabilidade de aceitar corretamente a bioequivalência entre os produtos.

5. Poder do teste e tamanho da amostra

É possível determinar um tamanho de amostra adequado para se obter o poder do teste estipulado (comumente 80%).

! Esse cálculo estatístico é feito na fase de planejamento.


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Texto em publicação da ANVISA:

5. Poder do teste e tamanho da amostra

“ O número de voluntários pode ser calculado por meio do coeficiente de variação e poder do teste, não sendo permitida utilização de número inferior a 12. Na falta de dados relativos ao coeficiente de variação do fármaco, o pesquisador responsável pelo estudo pode optar por utilizar um número mínimo de 24 voluntários. O protocolo do estudo deve estabelecer número suficiente de voluntários prevendo possíveis "dropouts".”


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Etapa Estatística

Resultados (exemplo)



Número do Voluntário Sexo Período I Período II

1 Masculino Teste Referência2 Masculino Referência Teste3 Masculino Referência Teste4 Feminino Teste Referência5 Masculino Teste Referência6 Masculino Referência Teste7 Feminino Referência Teste8 Masculino Teste Referência9 Feminino Referência Teste

10 Feminino Teste Referência11 Feminino Referência Teste12 Feminino Teste Referência13 Masculino Referência Teste14 Feminino Teste Referência15 Feminino Referência Teste16 Feminino Teste Referência17 Masculino Referência Teste18 Masculino Teste Referência19 Feminino Referência Teste20 Feminino Teste Referência21 Masculino Teste Referência22 Masculino Referência Teste23 Masculino Teste Referência24 Feminino Referência Teste25 Masculino Referência Teste26 Masculino Teste Referência27 Feminino Referência Teste28 Feminino Teste Referência

Aleatorização dos voluntários (crossover 2 x

2)





Dados brutos: concentrações plasmáticas (ng/mL) individuais ao longo do tempo.

Referênciat(h) Vol 01 Vol 02 Vol 03 Vol 04 Vol 05 Vol 06 Vol 07 ... Vol 28

0,00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

0.25

0.75 1083.2 1898.3 1278.2 1350.0 1285.5 401.8 1691.9 1194.0

1.00 1280.2 1759.3 1574.8 1325.7 1814.3 787.6 1986.8 1828.8

6.00 281.1 360.5 304.0 238.0 388.9 189.8 498.3 227.3

8.00 189.2 417.3 217.7 174.4 292.6 130.3 294.1 191.1

12.00 109.5 137.8 134.9 107.1 154.7 77.4 153.0 95.0

24.00 76.3 55.0 62.1 35.5 56.2 26.4 51.5 30.9

Teste

t(h) Vol 01 Vol 02 Vol 03 Vol 04 Vol 05 Vol 06 Vol 07 ... Vol 28

0.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

0.25

0.75 1981.0 1625.9 1144.4 1719.2 2000.1 316.4 2356.8 1585.3

1.00 1443.9 1919.6 1310.4 1746.3 2076.0 633.7 2383.5 1652.7

6.00 241.0 287.3 265.1 271.5 411.7 166.3 362.2 280.7

8.00 197.0 204.5 201.6 170.0 551.8 104.6 271.9 162.2

12.00 121.6 162.1 112.0 113.0 164.7 75.9 152.3 87.3

24.00 42.2 48.8 54.6 52.7 86.7 25.5 60.7 28.6

...

...

...

...



Curvas de concentração plasmática média dos fármacos Referência e Teste.



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Concentrações máximas (Cmáx) individuais, para cada droga.


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Áreas sob as curvas (ASC0-t) individuais, para cada droga.




Análise descritiva de todos os parâmetros

farmacocinéticos




A 5% de significância, os efeitos de droga nos 3 parâmetros da tabela acima não foram significativos (o que não é suficiente para declarar a bioequivalência).

Também não foi encontrada significância para os fatores período e sequência.




Os limites de confiança de 90% para o modelo multiplicativo

estão dentro do intervalo de bioequivalência de 80% a 125%,

indicando que as duas formulações T e R são bioequivalentes

em média.



No caso de Tmáx, a análise foi feita através do método não paramétrico baseado no estimador de Hodges-Lehmann.

Como os limites inferior e superior de bioequivalência especificados para a diferença entre médias são iguais a –0.223 e 0.223, podemos concluir pela bioequivalência da das drogas do estudo baseado em Tmáx.


Como já foi dito antes, Tmax deve ser considerado quando for clinicamente relevante.

EscalaDiferença entre

médias (mT- mR)IC (90%)

Intervalo de bioequivalência

Bioequivalência

Tmax 0.027 [-0.151 ; 0.204] [-0.223 ; 0.223] Sim

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