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MANUAL CAPACITACIÓN HIPERPLASIA PROTASTICA BENIGNA

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Para uso EXCLUSIVO representante ALFA

1 DIRECCIÓN DE CAPACITACIÓN, RD (HR)

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Contenido MANUAL CAPACITACIÓN HIPERPLASIA PROTASTICA BENIGNA ................................................................... 1

...................................................................................................................................................................... 2

LA PROSTATA ................................................................................................................................................ 5

¿Dónde se sitúa la próstata? ..................................................................................................................... 6

¿Por qué se caracteriza la vascularización de la próstata? ....................................................................... 6

Zonas anatómicas de la Próstata. ............................................................................................................. 6

Función de la próstata .............................................................................................................................. 8

HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (HPB) .................................................................................................. 9

Etiología .................................................................................................................................................... 9

Fisiopatología .......................................................................................................................................... 10

Epidemiologia ......................................................................................................................................... 11

Zonas de la próstata que desarrollan HPB .............................................................................................. 12

Signos y síntomas de HPB ....................................................................................................................... 13

Diagnóstico de HPB ................................................................................................................................. 14

Tratamiento ............................................................................................................................................ 15

Terapia farmacológica ............................................................................................................................. 15

Cirugía ..................................................................................................................................................... 16

Otros procedimientos ............................................................................................................................. 16

Retención urinaria (RUA) ........................................................................................................................ 16

TAMSIX (Tansulosina 0.4mg) ...................................................................................................................... 17

Composición ............................................................................................................................................ 17

Presentación ........................................................................................................................................... 17

DESCRIPCIÓN........................................................................................................................................... 17

Mecanismo de acción ............................................................................................................................. 17

Farmacocinética ...................................................................................................................................... 18

Toxicidad ................................................................................................................................................. 19

INDICACIONES Y POSOLOGÍA .................................................................................................................. 20

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES(Tamsulosina) ........................................................................... 21

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo ................................................................................... 22

INTERACCIONES ...................................................................................................................................... 22

REACCIONES ADVERSAS .......................................................................................................................... 23

5-ALFA-REDUCTASA .................................................................................................................................... 25

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UROBICAL(Dutasterida) .............................................................................................................................. 26

Composición ............................................................................................................................................ 26

Presentación ........................................................................................................................................... 26

DESCRIPCIÓN........................................................................................................................................... 26

Mecanismo de acción ............................................................................................................................. 26

Farmacocinética ...................................................................................................................................... 27

Uso en Niños ........................................................................................................................................... 28

Uso Geriátrico ......................................................................................................................................... 28

Raza ......................................................................................................................................................... 28

Insuficiencia renal ................................................................................................................................... 28

Insuficiencia hepática.............................................................................................................................. 29

Toxicidad ................................................................................................................................................. 29

INDICACIONES Y POSOLOGÍA .................................................................................................................. 30

UROBICAL PLUS (DUTASTERIDE+TAMSULOSINA) ....................................................................................... 31

COMPOSICIÓN: ....................................................................................................................................... 31

PRESENTACIÓN ....................................................................................................................................... 31

INDICACIONES ......................................................................................................................................... 31

MECANISMO DE ACCIÓN ........................................................................................................................ 31

FARMACOCINÉTICA ................................................................................................................................. 31

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN ............................................................................................. 32

EFICACIA CLÍNICA .................................................................................................................................... 32

SEGURIDAD ............................................................................................................................................. 33

Reacciones adversas ............................................................................................................................... 33

Contraindicaciones y precauciones ........................................................................................................ 33

Utilización en situaciones especiales ...................................................................................................... 34

Interacciones ........................................................................................................................................... 34

RESUMEN ANÁLISIS COMPARATIVO ........................................................................................................... 35

Eficacia: SIMILAR A DUTASTERIDA SOLA................................................................................................. 35

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LA PROSTATA

La próstata es un órgano del sistema reproductor masculino, una masa glandular y fibromuscular

que rodea la porción inicial de la uretra. Hasta la pubertad esta poco desarrollada. La próstata es

muy pequeña durante la infancia, estimándose su peso hasta los 10 años de edad sobre 1,4 gr.

Durante la pubertad, por la producción hormonal, empieza a crecer bruscamente, se produce

una hiperplasia del epitelio ductal, llegando a pesar la glándula entre 10 y 14 gr a los 20 años.

Entre los 35 a 40 años consigue su desarrollo final alcanzando para entonces un peso medio de

unos 25-30 gramos. En adultos su tamaño es aproximadamente el de una nuez, mide 4 x 2 x 3cm

y pesa alrededor de 25-30 grs. A partir de esta edad comienza a desarrollarse una involución

prostática a la vez que puede aparecer una hiperplasia prostática benigna alrededor de la uretra

prostática (zona transicional) o en la zona central (lóbulo medio prostático).

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¿Dónde se sitúa la próstata?

La próstata tiene forma cónica o forma de castaña, con la base hacia la vejiga y arriba y el vértice

hacia delante y abajo. Se sitúa por debajo de la vejiga, por encima del suelo perineal, por delante

del recto y por detrás de la sínfisis pubiana. Está sostenida por delante por el ligamento

puboprostático y por debajo por el diafragma urogenital. Su situación hace posible su examen a

través de un tacto rectal. La uretra atraviesa la próstata por el centro, de manera que la orina

sale de la vejiga atravesando la próstata. Por esta razón, la hiperplasia prostática causa síntomas

urinarios como problemas de micción. Justo encima y a los dos lados de la próstata se encuentran

las vesículas seminales que son atravesadas por los conductos deferentes, formando los

conductos eyaculadores que ya dentro de la próstata desembocan en la uretra prostática a nivel

del verum montanum. Los conductos eyaculadores se acompañan, dentro de la próstata, de una

invaginación de grasa extra prostática constituyendo una zona débil de expansión tumoral.

¿Por qué se caracteriza la vascularización de la próstata?

Las arterias de la próstata son ramificaciones de la arteria vesical inferior y la hemorroidal media.

Las venas desembocan por delante en el plexo seminal y se piensa que actúan como guías de

expansión tumoral extra capsular, especialmente en la zona del ápex. Los vasos linfáticos forman

en la superficie del órgano una red, los ganglios obturadores son considerados un escalón

primario del drenaje prostático.

Zonas anatómicas de la Próstata.

La próstata se divide en varias zonas anatómicas. El conocimiento de estas zonas es importante

por la diagnosis diferencial de hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.

La zona periférica corresponde al tejido que rodea a la uretra distal y forma parte de los sectores

posteriores, laterales e inferiores de la glándula. Constituye el 70% de la glándula y es asiento de

los carcinomas (70%). En esta zona no se desarrolla hiperplasia.

La zona central constituye el 25% del tejido glandular y forma la base de la próstata

relacionándose con la uretra proximal. Es asiento del 10% de los carcinomas y no desarrolla

hiperplasia prostática benigna.

La zona transicional constituye el 5% del tejido glandular y corresponde al tejido glandular

ubicado a cada lado de la uretra proximal y esfínter periuretral. Es asiento de la hiperplasia

prostática benigna y el 20% de los carcinomas.

La zona de las glándulas periuretrales constituye el 1% del tejido glandular y se ubica dentro del

músculo que forma el esfínter periuretral. Es asiento de hiperplasia prostática benigna.

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La zona fibromuscular anterior está constituida por músculo y tejido fibroso. Su máximo grosor

es de 1cm y se afina lateralmente formando la cápsula prostática fibrosa que cubre a la glándula

en los sectores laterales y posteriores.

El esfínter periuretral proximal está constituido por músculo liso y rodea a la uretra desde el

verum montanum hasta el cuello de la vejiga. Las áreas de estructura fibromuscular no son

asiento de patología.

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Función de la próstata La próstata es una glándula exocrina. Su función principal es producir un líquido que se une al

semen para mejorar la calidad de los espermatozoides y aumentar la fertilidad, pero no tiene

relación con el deseo sexual o con la falta adecuada de erección. El líquido producido por la

próstata junto con los espermatozoides producidos en los testículos, el líquido procedente de la

vesícula seminal y de las secreciones liberadas por otra glándula situada debajo de la próstata (la

glándula bulbouretral), conforman el semen. El líquido prostático corresponde a cerca del 30%

del volumen de esperma eyaculado; es aquél que da a la esperma su apariencia lechosa. Este

líquido es alcalino y neutraliza la acidez del líquido vaginal y estimula la motilidad de los

espermatozoides.

Todos estos fluidos se mezclan juntos en la uretra. La secreción prostática es importante para el

funcionamiento adecuado de los espermatozoides, y por lo tanto, para la fertilidad del hombre.

Esta glándula aporta antígenos (específicos de la próstata), ácido cítrico, fibrinógeno, espermina,

zinc (que tiene propiedades bactericidas), magnesio (lo que le da un aspecto lechoso al semen) y

una serie de enzimas. La próstata tiene la función de válvula, impide que la orina se filtre al

sistema reproductor y durante el coito cierra el paso de orina mientras permite pasar los

espermatozoides. Durante el orgasmo, el esperma es transmitido desde los conductos

deferentes a la uretra, a través de los conductos eyaculadores que entran en la próstata. Los

hombres son capaces de eyacular por medio de la estimulación de la próstata, mediante un

masaje prostático. El masaje prostático es aprovechado en los hospitales para obtener muestras

rápidas de semen sin necesidad de estimulación sexual o masturbación.

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HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (HPB)

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es el crecimiento excesivo, adenomatoso, no maligno de

la glándula prostática periuretral. Los síntomas son los de una obstrucción de la salida vesical:

chorro de orina débil, dificultad para iniciar la micción, polaquiuria, tenesmo, nocturia,

vaciamiento incompleto, pérdida de orina, incontinencia por rebosamiento o de urgencia y

retención urinaria completa. El diagnóstico se basa principalmente en el tacto rectal y en los

síntomas; también pueden necesitarse la cistoscopia, la ecografía transrectal, los estudios

urodinámicos u otros estudios por la imagen. Las opciones para el tratamiento son los inhibidores

de la 5α-reductasa, los bloqueantes α y la cirugía.

Utilizando el criterio de un volumen prostático > 30 mL y un valor alto en el sistema de puntuación

de síntomas de la American Urological Association (Puntaje de síntomas de la American

Urological Association para la hiperplasia prostática benigna), la prevalencia de HPB en hombres

de 55 a 74 años sin cáncer de próstata es del 19%. Pero si se incluyen los criterios de una velocidad

máxima de flujo urinario < 10 mL/segundo y un volumen residual de orina post/micción > 50 mL,

la prevalencia es sólo del 4%. Según estudios basados en autopsias, la prevalencia de la HPB

aumenta desde un 8% en los varones de 31 a 40 años hasta un 50% en los de 51 a 60, y a más del

80% en los mayores de 80. La etiología se desconoce, pero probablemente involucra cambios

hormonales asociados con el envejecimiento.

Etiología

Los andrógenos (testosterona y hormonas vinculadas) se consideran, por muchos expertos, que

juegan un rol permisivo en la HBP. Esto significa que los andrógenos tienen que estar presentes

para que la HBP ocurra, pero no es necesariamente causa directa de la condición. Esto se

corrobora en los hombres castrados que no desarrollan HBP cuando envejecen, es solo de

intactos. Adicionalmente, la administración de exógenos de testosterona no se asocia con un

incremento significativo en el riesgo de síntomas HBP. La dehidrotestosterona (DHT), un

metabolito de la testosterona, es un crítico mediador del crecimiento prostático. La DHT es

sintetizada en la próstata desde testosterona circulante por la acción de la enzima 5α-reductasa,

tipo 2. Esta enzima se localiza principalmente en las células del estroma; esas células son el

principal sitio de síntesis de DHT.

El DHT puede actuar en la liberación autocrina en las células del estroma o en la liberación

paracrina por difusión en las cercanas células epiteliales. En ambos de esos tipos de células, el

DHT enlaza los receptores de andrógenos nucleares y las señales de la transcripción genética del

factor de crecimiento que son mitogénicos a las células del epitelio y del estroma. El DHT es 10

veces más potente que la testosterona debido a que se disocia del receptor androgénico más

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lentamente. La importancia del DHT en causar hiperplasia nodular se soporta por las

observaciones clínicas en donde un inhibidor de la 5α-reductasa es dada a hombres con esta

condición. La terapia con el inhibidor 5α-reductasa reduce marcadamente el contenido de DHT

de la próstata y reduce el volumen prostático y, en muchos casos, los síntomas HBP.

Hay evidencia sobre crecimiento de que los estrógenos actúan en la etiología de la HBP; basado

en que ella ocurre cuando el hombre generalmente tiene elevados niveles de estrógeno y

relativamente reducidos los de testosterona libre, y cuando los tejidos prostáticos pasan a ser

más sensibles a estrógenos y de menos respuesta a DHT. Las células tomadas de próstatas de

sujetos que tienen HBP muestran que crecen en respuesta a niveles altos de estradiol y bajos

niveles de andrógenos. Los estrógenos pueden dar células más susceptibles a la acción de DHT.

A nivel microscópico, la HBP puede verse en su vasta mayoría de hombres al envejecer,

particularmente pasados los 70 años, en todo el mundo. Sin embargo, en las tasas clínicamente

significativas, la HBP varía sintomatológica y dramáticamente dependiendo del estilo de vida. Los

occidentales tienen mucha mayor incidencia de HBP sintomática que la de aquellos con un estilo

de vida tradicional o rural. Esto se confirma por estudios en China mostrando a sujetos en áreas

rurales con muy bajas tasas de HBP clínica BPH, mientras los de ciudad adoptando la vida europea

tienen una virulenta incidencia de HBP, aunque manteniendo tasas bajas en relación a lo visto en

Occidente.

Falta mucha investigación por hacer para clarificar completamente las causas de la HBP.

Fisiopatología Múltiples nódulos fibroadenomatosos se desarrollan en la zona periuretral de la próstata,

probablemente originados dentro de las glándulas periuretrales más que en la próstata

fibromuscular en sí (cápsula quirúrgica), que se ve desplazada periféricamente por el crecimiento

progresivo de los nódulos.

A medida que la luz de la uretra prostática se estrecha y se alarga, el flujo de orina se obstruye

progresivamente. El aumento de presión asociado con la micción y la distensión de la vejiga

pueden progresar a hipertrofia del detrusor, trabeculación, formación de celdas y divertículos. El

vaciamiento incompleto de la vejiga causa estasis y predispone a la formación de cálculos y a las

infecciones. La obstrucción prolongada, aunque sea incompleta, puede causar hidronefrosis y

comprometer la función renal.

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Epidemiologia La HPB está presente en el 50% de los hombres de 60 anos de edad y el 90% de los hombres de

85 años en adelante.

La HPB es la condición que más molestias ocasiona al orinar en los hombres mayores de 50 años

de edad. Los estudios de incidencia y prevalencia arrojan datos muy variables; en general

podemos afirmar que un hombre de 70 años de edad tiene entre un 10% y 30% de presentar

STUI relacionados a HPB y que a los 60 años de edad esta estimación se acerca más al 10% y que

a los 80 se aproxima más 30%. Es concepto es importante, ya que el primer diagnóstico que

debemos pensar ente un paciente mayor de 50 años que consulta por síntomas urinarios

obstructivos e irritativos de varios meses de evolución ese el de HPB.

Históricamente es una enfermedad de buen pronóstico que progresa de forma lenta y cuyas

complicaciones graves son excepcionales si se diagnostica a tiempo.

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Zonas de la próstata que desarrollan HPB

La zona transicional desarrolla hiperplasia prostática benigna y carcinoma. La glándula externa

(zona periférica y central es asiento de carcinomas (80%) y no desarrolla hiperplasia prostática

benigna. La glándula interna (zona transicional y glándulas periuretrales, círculo rojo) desarrolla

hiperplasia prostática benigna. Es decir, la próstata tiene una parte periférica donde pueden

crecer los tumores prostáticos malignos y una central que crece de manera benigna.

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Signos y síntomas de HPB

Los síntomas incluyen polaquiuria progresiva, tenesmo vesical y nocturia debida al vaciamiento

incompleto y el rápido rellenado de la vejiga. En general no hay dolor ni disuria. La disminución

del tamaño y la fuerza del chorro de orina puede causar dificultad para iniciar la micción e

interrupciones de ésta. Pueden aparecer luego sensaciones de vaciamiento incompleto, goteo

terminal, incontinencia por rebosamiento o retención completa de la orina. La fuerza realizada

para orinar puede causar congestión de las venas superficiales de la uretra prostática y el trígono,

que pueden romperse y causar hematuria. La fuerza ejercida también puede ocasionar en forma

aguda un síncope vasovagal y, a largo plazo, dilatación de las venas hemorroidales o hernias

inguinales.

Algunos pacientes consultan con retención urinaria repentina y completa, con un marcado

malestar abdominal y distensión de la vejiga. La retención puede estar precipitada por alguno de

los siguientes factores:

Intentos prolongados de retener la orina

Inmovilización

Exposición al frío

Uso de anestésicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, opiáceos o alcohol

Los síntomas pueden cuantificarse con las 7 preguntas del puntaje de síntomas de la American

Urological Association (véase el Puntaje de síntomas de la American Urological Association para

la hiperplasia prostática benigna). Este método de puntuación también permite a los médicos

seguir la progresión de los síntomas: las puntuaciones > 10 pero < 20 indican síntomas

moderados, y las puntuaciones > 20 indican síntomas graves.

En el tacto rectal, la próstata suele notarse aumentada de tamaño y sin dolor a la palpación, tiene

una consistencia gomosa y, en muchos casos, ha perdido su surco central. Sin embargo, el

tamaño prostático que se detecta en este examen puede ser engañoso; una próstata en

apariencia pequeña puede causar obstrucción. Si está distendida, la vejiga puede ser palpable o

percutirse en la exploración abdominal

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Diagnóstico de HPB

Tacto rectal

Análisis de orina y urocultivo

Concentración de antígeno prostático específico (PSA)

A veces, uroflujometría y ecografía de la vejiga

Los síntomas de HPB en el tracto urinario inferior también pueden estar causados por otros

trastornos, entre ellos, infecciones y cáncer prostático. Además, la HPB y el cáncer prostático

pueden coexistir. Aunque el dolor a la palpación de la próstata indica infección, los hallazgos del

tacto rectal a menudo se superponen en la HPB y el cáncer. Aunque el cáncer puede generar una

próstata aumentada de tamaño de forma irregular, endurecida, nodular, la mayoría de los

pacientes con cáncer, HPB o ambos tienen una próstata de tamaño aumentado que parece

benigna. Por ello, aquellos con síntomas o anomalías palpables de la próstata deben someterse

a estudios.

Típicamente, se realizan análisis de orina y urocultivos y determinación de las concentraciones

plasmáticas de antígeno prostático específico (PSA). Los hombres con síntomas moderados o

graves de obstrucción pueden ser estudiados también mediante uroflujometría (una prueba

objetiva del volumen de orina y de la velocidad de flujo), con mediciones del volumen residual

posmicción mediante ecografía de la vejiga. Una velocidad de flujo < 15 mL/segundo indica

obstrucción, y un volumen residual posmicción > 100 mL indica retención.

La interpretación de las concentraciones de PSA puede ser compleja. Pueden estar

moderadamente elevadas en un 30 a 50% de los pacientes con HPB, dependiendo del tamaño de

la próstata y del grado de obstrucción, y están francamente aumentadas en un 25 a 92% de los

pacientes con cáncer prostático, dependiendo del volumen del tumor. En general, si la

concentración de PSA es > 4 ng/mL o si el tacto rectal indica una anomalía (además de un

aumento del tamaño liso y simétrico), se recomienda una biopsia transrectal. En los varones de

más de 50 años o en aquellos con alto riesgo de cáncer prostático, puede usarse un valor de corte

más bajo (PSA > 2,5 ng/mL). Pueden ser útiles otras determinaciones, como la velocidad de

incremento del PSA, la relación entre PSA libre y unido y otros. En general, la biopsia transrectal

se realiza con la guía de una ecografía. La ecografía transrectal también permite medir el volumen

prostático.

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Puede usarse el criterio clínico para determinar la necesidad de más estudios. Los estudios por la

imagen con contraste (como TC, urografía intravenosa) rara vez son necesarios, a menos que los

síntomas de obstrucción sean graves y prolongados. Las anomalías del tracto urinario superior

que por lo general se producen por la obstrucción de la salida de la vejiga incluyen un

desplazamiento hacia arriba de las porciones terminales de los uréteres (en forma de anzuelo),

dilatación uretral e hidronefrosis. Si es necesario un estudio por la imagen del tracto superior

debido al dolor o a un aumento de la creatinina sérica, puede preferirse la ecografía porque evita

la exposición a radiaciones y a medios de contraste IV.

Tratamiento

Evitar anticolinérgicos, simpaticomiméticos y opiáceos

Administración de bloqueantes α-adrenérgicos (como terazosina, doxazosina, tamsulosina,

alfuzosina) o inhibidores de la 5α-reductasa (finasterida, dutasterida)

Resección transuretral (RTU) de la próstata o un procedimiento menos invasivo

Terapia farmacológica

En la obstrucción parcial con síntomas muy molestos, debe interrumpirse la administración de

todos los fármacos anticolinérgicos, simpaticomiméticos y opiáceos, y toda infección debe

tratarse con antibióticos. En pacientes con síntomas de obstrucción moderados a graves, los

problemas de micción pueden reducirse con bloqueantes α-adrenérgicos (como terazosina,

doxazosina, tamsulosina, alfuzosina). Los inhibidores de la 5α-reductasa (finasterida, dutasterida)

pueden reducir el tamaño de la próstata y controlar los problemas para la micción a lo largo de

meses, en especial en pacientes con glándulas de mayor tamaño (> 30 mL). La combinación de

ambas clases de fármacos es superior a la monoterapia.

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Cirugía

La cirugía se realiza cuando los pacientes no responden a la terapia farmacológica o desarrollan

infecciones recurrentes o dilatación del tracto superior. La resección transuretral de la próstata

(RTU) es el método estándar. Por lo general, se conserva la función eréctil y la continencia,

aunque un 5 a 10% de los pacientes experimenta algún problema posoperatorio, más

frecuentemente, eyaculación retrógrada. La incidencia de disfunción eréctil después de la RTU

es de entre 1 y 35%, y la de la incontinencia, de 1 a 3%. Alrededor de un 10% de los varones

tratados con RTU necesita repetir el procedimiento dentro de los 10 años, porque la próstata

continúa creciendo. Las próstatas de mayor tamaño (por lo general, > 75 g) requieren cirugía

abierta con abordaje suprapúbico o retropúbico. Todos los métodos quirúrgicos requieren un

sondaje posterior durante 1 a 7 días.

Otros procedimientos

Los procedimientos menos invasivos incluyen la termoterapia con microondas, la ablación con

láser, la electrovaporización, el ultrasonido enfocado de alta intensidad, la ablación con aguja

transuretral, la vaporización por radiofrecuencia y los balones transuretrales. Las circunstancias

en las cuales se prefiere cada uno de estos procedimientos no se han establecido en forma

concluyente, pero los que se realizan en el consultorio médico (termoterapia con microondas y

procedimientos con radiofrecuencia) son más comunes y no requieren el uso de anestesia

general o regional. Su capacidad a largo plazo de alterar la evolución natural de la HPB está en

estudio.

Retención urinaria (RUA)

La retención urinaria requiere la descompresión inmediata. Primero se intenta pasar una sonda

vesical estándar; si no se logra, puede ser eficaz una sonda con un extremo acodado. Si esta sonda

tampoco puede pasarse, pueden ser necesarias una cistoscopia flexible o la introducción de

catéteres filiformes o Followers (guías y dilatadores que abren progresivamente el pasaje

urinario; este procedimiento debe ser realizado por un urólogo). La descompresión percutánea

suprapúbico de la vejiga puede realizarse si los abordajes transuretrales no tienen éxito.

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TAMSIX RETARD (Tamsulosina 0.4mg)

Composición Tamsulosina……………………………………………………0.4mg

Presentación Cajas x 30 CAPS.

DESCRIPCIÓN

La tamsulosina es un bloqueante alfa-adrenérgico, altamente selectivo para los receptores alfa-

1 del tejido prostático humano. Se utiliza en el tratamiento y síntomas de la hipertrofia benigna

de próstata.

Mecanismo de acción

Se han identificado al menos tres subtipos de receptores adrenérgicos alfa, cuya distribución

varía según el tejido considerado. En la próstata humana, al menos del 70% de estos receptores

son del tipo alfa-1A.

Los síntomas asociados con la hiperplasia prostática benigna están relacionados con la

obstrucción de la salida de la vejiga, que consta de dos componentes: estático y dinámico. El

componente estático está relacionado con un aumento de tamaño de próstata causado, en parte,

por una proliferación de células de músculo liso en el estroma prostático. Sin embargo, la

gravedad de los síntomas de la hipertrofia benigna de próstata y el grado de obstrucción uretral

no se correlacionan bien con el tamaño de la próstata. El componente dinámico es función de un

aumento en el tono del músculo liso en el cuello de la vejiga y de la próstata que conduce a una

obstrucción de la salida de la vejiga. El tono de músculo liso es mediado por la estimulación

nerviosa simpática de adrenoreceptores alfa-1, que son abundantes en la próstata, cápsula

prostática, uretra prostática y cuello de la vejiga. El bloqueo de estos adrenoreceptores ocasiona

la relajación de los músculos lisos del cuello de la vejiga y de la próstata, resultando en una mejora

en la tasa de flujo de la orina y la reducción de los síntomas de hipertrofia benigna de próstata

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Farmacocinética

la farmacocinética de la tamsulosina ha sido evaluada en voluntarios sanos y en pacientes adultos

con hipertrofia benigna de próstata tras administración única o múltiple con dosis que van desde

0,1 mg a 1 mg.

Tras la administración oral de 0.4 mg de tamsulosina en ayunas, la absorción del fármaco es

esencialmente casi completa (> 90%). La tamsulosina exhibe una cinética lineal tras dosis

individuales y múltiples, consiguiendose el estado de equilibrio ("steady state") al 5º día con dosis

únicas al día.

El tiempo necesario para alcanzar las concentraciónes máximas (Tmax) es de 4 a 5 horas en

ayunas y de 6 a 7 horas cuando se administra la tamsulosina con alimentos. La biodisponilidad

de la tamsulosina en ayunas es un 30% mayor que la biodisponibilidad cuando se administra con

alimentos y las concentraciones máximas son entre el 40% el 70% mayores.

El volumen aparente medio de la tamsulosina después de la administración intravenosa a 10

adultos varones sanos fue 16L, lo que sugiere una distribución en los fluidos extracelulares

La tamsulosina se une ampliamente a las proteínas séricas (94% a 99%), principalmente a la

glicoproteína ácida (AAG), dentro una gama amplia de concentraciones (20 a 600 ng/mL) La

tamsulosina no es desplazada de las proteínas del plasma humano por la amitriptilina, el

diclofenaco, la gliburida, la simvastatina, la warfarina, el diazepam, el propanolol, la

triclormetiazida ola clormadinona.

La tamsulosina es ampliamente metabolizada por enzimas del citocromo P450 en el hígado y

menos del 10% de la dosis se excreta en la orina sin alterar. Sin embargo, no se ha establecido el

perfil farmacocinético de los metabolitos en los seres humanos. La tamsulosina se metaboliza

principalmente por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6. La inhibición de estas enzimas puede

conducir a una mayor exposición a tamsulosina. Antes de su eliminación renal, los metabolitos

de tamsulosina experimentan una extensa conjugación a glucuronidos o sulfatos.

Después de la administración de una dosis de tamsulosina marcada con 14-C a 4 voluntarios

sanos, se recuperó el 97% de la radioactividad administrada, el 76% en la orina y el 21% en las

heces en más de 168 horas. El aclaramiento de la tamsulosina es relativamente bajo (2,88 L/h).

La disposición farmacocinética de la tamsulosina puede prolongarse ligeramente en los ancianos

en comparación con los voluntarios jóvenes y sanos. El aclaramiento es independiente de la unión

de la tamsulosina a las proteínas del plasma, pero disminuye con la edad, resultando en una AUC

40% mayor en sujetos de 55 a 75 años en comparación con sujetos de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de la tamsulosina ha sido estudiada en pacientes con

insuficiencia renal leve moderada (CLcr < 70 mL/min/1.73 m²) o moderada-severa (CLcr < 30

mL/min/1.73 m²) en comparación con sujetos normales (CLcr > 90 mL/min/1.73 m²). Las

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concentraciones plasmáticas se mantuvieron relativamente constantes en todos los casos, por lo

que no se requiere un ajuste de las dosis. Sin embargo, no han sido estudiados pacientes con

enfermedad renal terminal (CLcr < 10 mL/min/1.73 m²)

Tampoco se observan variaciones significativas de las concentraciones de tamsulosina en

pacientes son insuficiencia hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: grados A y B). Por lo

tanto, los pacientes con deterioro hepático moderado no requieren un ajuste en la dosis. La

tamsulosina no ha sido estudiada en pacientes con deterioro hepático severo.

Toxicidad

Las ratas tratadas con dosis de hasta 43 mg/kg/día (machos) y 52 mg/kg/día (hembras) no

mostraron ningún aumento en la incidencia de tumores, con la excepción de un modesto

incremento en la frecuencia de fibroadenomas de la glándula mamaria en las ratas hembras que

recibieron dosis de 5.4 mg/kg (P < 0.015). Las dosis mayores de tamsulosina empleadas en el

estudio de carcinogénesis en las ratas ocasionaron exposiciones 3 veces mayores que las

exposiciones en hombres recibiendo la máxima terapéutica dosis de 0.8 mg/día.

En los ratones se administraron dosis de hasta 127 mg/kg/día en machos y 158 mg/kg/día en

hembras. No hubo ningún hallazgo significativo de tumores en ratones machos. En los ratones

hembras tratadas por 2 años con las dos dosis más altas de 45 y 158 mg/kg/día se observó un

aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibroadenomas de la glándula

mamaria (P < 0.0001) y de adenocarcinomas (P < 0.0075).

La mayor incidencia de neoplasias de la glándula mamaria en ratones y en ratas hembras se

atribuye a la hiperprolactinemia inducida por la tamsulosina. No se sabe si la tamsulosina eleva

la prolactina en los seres humanos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el ser

humano.

La tamsulosina no ha mostrado ningún efecto mutagénico "in vitro" en el ensayo de mutagénesis

de Ames, en el ensayo de timidina kinasa del linfoma de ratón, en la prueba reparación de ADN

ni en los ensayos de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino o

linfocitos humanos. Tampoco se observaron efectos clastogénicos ensayo del micronúcleo de

ratón.

Los estudios en ratas revelaron una reducción de la fertilidad en los machos tratados con dosis

diarias de 300 mg/kg/día de tamsulosina (exposición en ratas sobre 50 veces la exposición

humana con la dosis terapéutica máxima). Se considera que el mecanismo de la disminución de

la fertilidad en las ratas macho es un efecto del compuesto en la formación de tapón vaginal

posiblemente debido a los cambios de contenido del esperma o deterioro de la eyaculación. Los

efectos sobre la fertilidad son reversibles, mostrando mejoría a los 3 días después de una dosis

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única y 4 semanas tras la dosificación múltiple. No se han evaluado los efectos de la tamsulosina

clorhidrato sobre el esperma.

Las ratas hembras mostraron importantes reducciones en la fertilidad después de una o múltiples

dosis con 300 mg/kg/día del tamsulosina. En las ratas hembras, las reducciones en la fertilidad

después de dosis única se consideran estar asociada con deficiencias en la fertilización. La

dosificación múltiple con 10 o 100 mg/kg/día no altera significativamente la fertilidad en ratas

hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de los signos y síntomas de hiperplasia prostática benigna (BPH)

Administración oral

Adultos: se recomiendan las dosis de 0.4 mg una vez al día. Para aquellos pacientes que no

responden a la dosis de 0,4 mg después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se puede aumentar la

dosis a 0.8 mg una vez al día. La dosis debe ser administrada aproximadamente media hora

después de la misma comida cada día

Si la administración de tamsulosina es suspendida o interrumpida por varios días, la terapia debe

comenzar nuevamente con la dosis de 0,4 mg una vez al día.

Véase también

Alfuzosina

Doxazosina

Prazosina

Terazosina

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES(Tamsulosina)

La tamsulosina está contraindicada en pacientes conocidos por ser hipersensibles al fármaco o

cualquier componente de su formulación.

Los pacientes tratados con tamsulosina muestran una mayor frecuencia de hipotensión

ortostática caracterizada por mareos, vértigo e hipotensión. Como ocurre con otros agentes de

bloqueo adrenérgico alfa existe un riesgo potencial de síncope.

Rara vez (probablemente menos de 1 en 50.000 pacientes), la tamsulosina, como otros

antagonistas alfa-1, ha sido asociada con priapismo (persistente dolorosa del pene erección no

relacionada con la actividad sexual). Debido a que esta condición puede conducir a una

impotencia si no es adecuadamente tratada, los pacientes deben ser informados sobre de la

gravedad de la condición.

El cáncer de próstata y hiperplasia benigna de próstata suelen coexistir con frecuencia; por lo

tanto, todos los pacientes deben someterse a pruebas para detectar la presencia de cáncer de

próstata antes al tratamiento con tamsulosina y a intervalos regulares después.

El síndrome del iris fláccido intraoperatorio ha sido observado durante la cirugía de cataratas en

algunos pacientes previamente tratados con bloqueantes alfa-1 incluyendo la tamsulosina. La

mayoría de los casos han sido descritos en pacientes tratados con alfa-bloqueantes antes de la

cirugía, en algunos casos el alfa-bloqueante había detenido recientemente antes de la cirugía (2

a 14 días). Sin embargo, en algunos casos, se reportó este síndrome después de haber sido

retirado el alfa-bloqueante hacía tiempo (de 5 semanas a 9 meses). El iris flácido intraoperatorio

es una variante del síndrome de pupila pequeña y se caracteriza por la combinación de un iris

flácido que ondea en respuesta a las corrientes de irrigación intraoperatorias, con una miosis

intraoperatorio progresiva y prolapso del iris hacia las incisiones de facoemulsificación. Los

oftalmólogos deben prepararse para posibles modificaciones de su técnica quirúrgica, tales como

la utilización de ganchos para el iris, anillos de Beehler o sustancias viscoelásticas para la

dilatación del iris.

El riesgo de complicaciones del ojo durante y después de la operación puede aumentar, por lo

que no se recomienda el inicio de la terapia con tamsulosina en pacientes para quienes está

programada la cirugía de cataratas.

En pacientes con alergia a las sulfamidas, la tamsulosina puede ocasionar una reacción alérgica.

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Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La tamsulosina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. La administración

de tamsulosina a ratas hembras embarazadas en dosis de hasta aproximadamente 50 veces la

exposición humana de AUC terapéutica (300 mg/kg/día) reveló evidencias de daño al feto.

Igualmente, se ha observado daño fetal en conejas embarazada

La tamsulosina está contraindicada en las mujeres embarazadas.

INTERACCIONES

El tratamiento concomitante con ketoconazol (un potente inhibidor de la CYP3A4) resulta en un

aumento de la Cmáx y AUC de la tamsulosina por un factor de 2.2 y 2.8, respectivamente. Otros

inhibidores de esta isoenzima (p.ej la eritromicina) podrían ocasionar efectos similares.

El tratamiento concomitante con paroxítona (un fuerte inhibidor de la CYP2D6) resulta en un

aumento de la Cmáx y AUC de tamsulosina por un factor de 1.3 y 1.6, respectivamente. En los

metabolizadores pobres en CYP2D6 son de esperar incrementos similares. Dado que una fracción

de la población (alrededor del 7% de caucásicos y 2% de los afroamericanos) son portadores

pobres de la CYP2D6 y no pueden identificarse fácilmente, se recomienda no utilizar la

tamsulosina con fuertes inhibidores de la CYP3A.

No se han evaluado los efectos de la administración concomitante de un moderado inhibidor de

la CYP2D6 (por ejemplo, terbinafina)

No se han evaluado los efectos de la co-administración de tamsulosina con un inhibidor de la

CYP3A4 y un inhibidor de la CYP2D6. Sin embargo, existe un potencial indudable para que se

produzca un aumento significativo de la exposición del fármaco.

El tratamiento con cimetidina resulta en una disminución significativa (26%) del aclaramiento de

la tamsulosina, con el correspondiente aumento moderado de la AUC

No se han determinado las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre la

tamsulosina y otros agentes bloqueantes alfa, aunque son de esperar que tengan lugar efectos

aditivos.

Se aconseja precaución cuando bloqueantes adrenérgicos alfa, incluyendo la tamsulosina, sean

coadministrados con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (como el tadanafilo o el sildenafilo).

Ambos tipos de fármaco son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. El uso

concomitante de estos fármacos puede causar una hipotensión sintomática.

Los resultados de estudios in vitro y en vivo con warfarina y tamsulosina no han arrojado

resultados concluyentes. Por lo tanto, debe tenerse precaución con la administración

concomitante de warfarina

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En tres estudios en sujetos hipertensos (edad rango 47 a 79 años) cuya presión arterial fue

controlada con dosis estables de Nifedipina, Atenolol o Enalapril durante al menos 3 meses, la

tamsulosina no dio lugar a ningún efecto clínicamente significativo sobre la presión arterial y

pulso en comparación con placebo.

Tampoco se han observado efectos significativos de la tamsulosina cuando esta fue administrada

a pacientes estabilizados con digoxina o teofilina

La administración de tamsulosina no tuvo ningún efecto sobre la farmacodinamia (excreción de

electrolitos) de la furosemida. Por su parte, la furosemida produjo una reducción de 11% a 12%

de la Cmáx y AUC de la tamsulosina. No se consideran estos cambios clínicamente significativos.

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento con tamsulosina la sido

comprobada en 1783 pacientes tratados con el fármaco y 798 pacientes con placebo.

Las principales reacciones adversas son hipotensión ortostática postural (0.2% en los pacientes

bajo tamsulosina, 0% en el placebo), mareos (15-17% con la tamsulosina y 10% bajo placebo) y

vértigo (0.6% y 0.6%). Sin embargo, esta incidencia ha sido mucho mayor en algunos estudios

clínicos en los que se llevaron a cabo varias pruebas para comprobar hipotensión ortostática;

esta se considera positiva si cumplen una o más de los siguientes criterios:

una disminución en la presión arterial sistólica de 20 mmHg al pasar desde la posición

supina a la posición de pie.

una disminución de la presión arterial diastólica = 10 mmHg a pie, con la presión arterial

diastólica < 65 mmHg durante toda la prueba ortostática;

un aumento en el pulso de 20 latidos/min de pie con un pulso de 100 latidos/min durante

la prueba ortostática;

la presencia de síntomas clínicos (desmayo, mareos, sensación de giros, vértigo o

hipotensión postural) a pie durante la prueba ortostática.

Tras la primera dosis de la medicación en doble ciego, se observó una prueba ortostática

positiva en las 4 horas después de la dosis en el 7% de los pacientes que recibieron

tamsulosina y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. En las 8 horas siguientes

a la dosis, se observó un resultado positivo de prueba ortostática en el 6% de los pacientes

bajo tamsulosina y en el 4% de los que recibieron placebo.

Una eyaculación anormal (que incluye falta de eyaculación, trastorno de la eyaculación,

eyaculación retrógrada y disminución de la eyaculación) se observó en el 8.4 a 18% de los

pacientes tratados con tamsulosina frente al 0.1% en los tratados con placebo. Se discontinuó la

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tamsulosina debido a esta reacción adversa en el 1,6% del grupo bajo tamsulosina y en el 0% del

grupo placebo

No son conocidas interacciones de pruebas de laboratorio con la tamsulosina. El tratamiento con

este fármaco hasta 12 meses no tuvo ningún efecto significativo sobre antígeno prostático

específico PSA).

Otras reacciones adversas reportadas han sido de tipo alérgico como erupciones cutáneas,

urticaria, prurito, y angioedema. Raramente se ha comunicado priapismo.

Se han recibido informes esporádicos de disnea, palpitaciones, hipotensión, fibrilación auricular,

arritmia, taquicardia, piel descamación de la piel, incluido el síndrome de Stevens–Johnson,

estreñimiento y vómitos.

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5-ALFA-REDUCTASA

La 5-alfa-reductasa es una enzima cuya función es transformar de manera irreversible, un 4-ene-3-

oxosteroide, en 5-alfa-3-oxosteroide.

Así, por ejemplo, la testosterona por acción de la 5-alfa-reductasa es transformada en 5-alfa-

dihidrotestosterona que es una forma más activa de la testosterona y que en lo sucesivo llamaremos

simplemente DHT.

En el hombre, el mayor precursor de la DHT es la testosterona, mientras que en la mujer es la

dehidroepiandrosterona (DHEA) producida en la glándula adrenal.

La excesiva producción de DHT es la causa principal de patologías andrógeno dependientes, tales

como; el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna en el hombre, el hirsutismo

femenino, la alopecia androgénica y el acné.

Visto lo anterior, es lógico pensar que el uso de un progestágeno con efectos inhibitorios sobre

la actividad de la 5-alfa-reductasa tenga efectos benéficos en el tratamiento de tales patologías

en la mujer, al reducir la concentración de la DHT. Sin embargo, la supresión excesiva de los

efectos de la testosterona en el organismo puede dar lugar a efectos indeseables como

disminución de la libido o resequedad vaginal.

Desde su descubrimiento, en el año 1954 a partir de un preparado homogeneizado de hígado de

conejo, se ha descrito la presencia de 5-alfa-reductasa en diferentes órganos y tejidos.

Se han descubierto 2 isoformas de la 5-alfa-reductasa: La tipa I y la tipo II. La tipa I se ha

encontrado en los sebocitos y el folículo piloso de la piel humana y en el hígado, mientras que la

II se localiza predominantemente en la próstata, piel genital, hígado y vaina de los folículos.

Algunos progestágenos inhiben eficazmente la actividad de la 5-alfa-reductasa. tipo I

disminuyendo la disponibilidad intracelular de DHT, sin afectar la actividad de la 5-alfa-reductasa

hepática. Debido a ello, estos progestágenos presentan efectos cosméticos específicos sobre piel

y cabello.

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UROBICAL(Dutasterida)

Composición

Dutasteride…………………………………………………0.5mg

Presentación Caja x 30 TABLETAS.

DESCRIPCIÓN

La dutasterida es un azasteroide sintético que actúa como inhibidor específico de la 5a-reductasa,

una enzima intracelular que convierte la testosterona en dehidrotestosterona. Se utiliza en el

tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

Mecanismo de acción

La dutasterida inhibe la conversión de la testosterona de 5a-dehidrotestosterona (DHT), la cual

es un andrógeno responsable del desarrollo inicial y de la subsiguiente hiperplasia de la glándula

prostática. La testosterona se convierte en DHT por la enzima 5a-reductasa, que existe como 2

isoformas, tipo 1 y tipo 2. La isoenzima de tipo 2 es activa principalmente sobre los tejidos

reproductivos mientras que la isoenzima tipo 1 también es responsable de la conversión de

testosterona en la piel y hígado.

La dutasterida es un inhibidor competitivo y específico de tipo 1 y tipo 2 de la 5a-reductasa, con

la que forma un complejo enzimático estable. La disociación de este complejo ha sido evaluada

en varias condiciones "in vitro" e "in vivo" y es extremadamente lenta. La dutasterida no se une

a receptor humano de andrógenos.

El efecto máximo de dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT es dependiente de la

dosis y se observa en 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de tratamiento diario con 0.5 mg

de dutasterida las concentraciones de DHT de suero se redujeron en 85% y 90%,

respectivamente. En los pacientes con hiperplasia benigna de próstata tratados con dutasterida

0,5 ing / día durante 1 año, la disminución media en suero DHT fue del 94%. El aumento medio

de la testosterona sérica fue de 19%, pero se mantuvo dentro de la gama fisiológica humana

En pacientes con HBP tratados con 5 mg / día de dutasterida o placebo durante 12 semanas antes

de la resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en la próstata

tejido fueron significativamente menores en el grupo de dutasterida en comparación con placebo

(784 y 5793 pg / g, respectivamente, p <0,001). Las concentraciones medias de testosterona en

los tejidos prostáticos que fueron significativamente mayores en el grupo de dutasterida en

comparación con el placebo (2073 y 93 pg/g, respectivamente, p <0,00]).

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Los varones adultos con diabetes tipo 2 y deficiencia de 5a-reductasa heredada genéticamente

también muestran niveles de DHT disminuido. Estos varones deficientes en 5a-reductasa tienen

una próstata pequeña glándula durante toda la vida y no desarrollan HPB. A excepción de

defectos presentes asociados urogenitales en el nacimiento, no se han observado alteraciones

clínicas relacionadas con la deficiencia de 5a-reductasa en estos individuos.

El perfil de los lípidos plasmáticos y la densidad mineral ósea fueron evaluados después de 52

semanas de 0,5 mg de dutasterida una vez al día en voluntarios sanos. No se observaron cambios

en la mineral del hueso medida por absorciometría dual de rayos X (DEXA) en comparación con

el placebo o línea de base. Igualmente, el perfil de lípidos plasmáticos (es decir, el total de

colesterol, de baja densidad de lipoproteínas, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) no

fue afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las

hormonas suprarrenales en respuesta a la estimulación con ACTH

Farmacocinética

Después de la administración de una dosis única de 0.5 mg de dutasterida en una cápsula de

gelatina blanda, el tiempo hasta el máximo de las concentraciones séricas (Tmax) de dutasterida

tuvo lugar en 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en 5 sujetos sanos fue de

aproximadamente 60. Cuando el fármaco se administra con alimentos, las concentraciones

séricas máximas se reducen en un 10% a 15%. Esta reducción no tiene importancia clínica.

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (de 300 a 500 l) y se encuentra

extensamente ligada a la albúmina (99,0%) plasmática y alfa-1glicoproteína ácida (96,6%).

En un ensayo de sujetos sanos (n = 26) que recibieron dutasterida 0,5 mg/día durante 12 meses,

las concentraciones de dutasterida en el esperma fue de 3,4 ng/ml a los 12 meses y fueron

similares a las obtenidas en el suero.

La dutasterida es ampliamente metabolizada en los seres humanos. Los estudios "in vitro" han

mostrado que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas

isoenzimas producen los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida, y 6,4'-

dihidroxidutasterida. El metabolito 15-hidroxidutasterida se forma igualmente por el CYP3A4. La

dutasterida no se metaboliza "in vitro" por las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP2E1. En el suero humano en el estado de

equilibrio, se han detectado dutasterida sin cambios, 3 principales metabolitos (4'-

hidroxidutaste-rida, 1,2-dihidrodutasterida, y 6-hidroxidutasterida), y 2 metabolitos menores

(6,4'-dihidroxidutasterida y 15- hidroxidutasterida). "In vitro", los metabolitos 4'-

hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra

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ambas isoformas de la 5a-reductasa. La actividad de 6ß-hidroxidutasterida es comparable a la de

dutasterida.

La dutasterida y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces. Aproximadamente el

5% se excreta como dutasterida sin cambios y el 40% en forma de metabolitos relacionados con

dutasterida (~ 2 ~% a 90%). Sólo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (<

1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada aproximada 55% (rango: 5% a 97%).

La semi-vida de eliminación terminal de dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en el

estado estacionario. La concentración media en el estado estacionario dutasterida en suero fue

de 40 ng/ml después de 0,5 mg/día durante 1 año. Después de la dosificación diaria, las

concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de concentración en estado estacionario

después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga vida media

de dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (superior a 0,1 ng / ml)

durante un máximo de 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

Uso en Niños La farmacocinética de la dutasterida no ha sido investigada en sujetos menores de 18 años.

Uso Geriátrico

es necesario un ajuste de dosis en los ancianos. La farmacocinética y la farmacodinamia de

dutasterida se evaluaron en 36 varones sanos de edades comprendidas entre 24 y 87 años tras

la administración de una sola dosis de 5 mg de dutasterida. En este ensayo la semi-vida de la

dutasterida aumentó con la edad (aproximadamente 170 horas en hombres de 20 a 49 años,

aproximadamente 260 horas en los varones de 50 a 69 años, y aproximadamente 300 horas en

los hombres mayores de 70 años). De 2.167 hombres tratados con dutasterida en los 3 ensayos

clínicos, el 60% eran mayores de 65 años y el 15% eran mayores de 75 años y más. No se

observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes

más jóvenes.

Raza El efecto de la raza en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado. Sin

embargo, menos del 0.1% de la dosis en el estado estacionario de 0.5 mg de dutasterida se

recupera en la orina humana, así que no se prevé un ajuste de la dosis en los pacientes con

insuficiencia renal.

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Insuficiencia hepática

El efecto de la hepática deterioro en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado. Como

dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con

insuficiencia hepática.

Toxicidad

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35, 250,

y 500 mg/kg/día para los machos y 3, 35, y 250 mg/kg/día para las hembras. Se observó una

mayor incidencia de adenomas hepatocelulares benignos con la dosis de 250 mg/kg/día (290

veces la dosis máxima recomendad en el hombre de 0,5 mg) en sólo los ratones hembra. Dos de

los 3 principales metabolitos humanos se han detectado en ratones. La exposición a estos

metabolitos en ratones es más baja que en los seres humanos o no es conocida.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Wistar Han, con dosis de 1.5, 7.5, y 53

mg/kg/ día en los machos y de 0.8, 6.3, y 15 mg/kg/día en las hembras, se observó un aumento

de adenomas en las células de Leydig en los testículos con las dosis 135 veces la dosis máxima

recomendada (53 mg/kg/día y mayor). También se observó un aumento de la incidencia de

hiperplasia de las células de Leydig con 52 veces la MRHD (dosis de 7,5 mg/kg/día en las ratas

machos). Se ha comprobado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las

células de Leydig y un aumento de loa niveles de la circulación de la hormona luteinizante con.

los inhibidores de la 5 alfa-reductasa y es consistente con un efecto sobre el eje hipotálamo-

hipófisis-testicular tras la inhibición 5 alfa-reductasa. A dosis tumorigénicas, los niveles de

hormona luteinizante en ratas se incrementaron en un 167%. En este estudio, los principales

metabolitos humanos fueron estudiados en cuanto a carcinogenicidad con aproximadamente 1

a 3 veces la exposición clínica esperada.

Dutasteride ha sido estudiado en la que se refiere a la genotoxicidad en un ensayo mutagénesis

bacteriana (prueba de Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células CHO, y un ensayo

de micronúcleos en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del fármaco

original. Dos de los principales metabolitos humanos también fueron negativos, tanto en el test

de Ames como en la prueba de Ames abreviada.

El tratamiento de ratas machos sexualmente maduros con dutasterida en 0.1- a 110 veces la dosis

humana máxima recomendada (dosis en animales de 0,05, 10, 50 y 500 mg/kg/día durante un

máximo de 31 semanas) resultó en una disminución dependiente de la dosis y del tiempo en la

fertilidad; Se observó un reducción de los recuentos de espermatozoides en el esperma pero no

su concentración (en 50 y 500 mg/kg/día), reducción del peso de los epidídimos, próstata y

vesículas seminales así como cambios microscópicas en los órganos reproductores masculinos.

Los efectos sobre la fertilidad fueron revertidos a la semana 6 de recuperación todas las dosis, y

el número de espermatozoides era normal al final de un período de recuperación de 14 semanas.

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Los cambios relacionados con la 5-alfa-reductasa consistieron en vacuolización citoplasma de

tubular epitelio en los epidídimos y la disminución de contenido citoplásmico de epitelio, en

consonancia con disminución de la actividad secretora en la próstata y las vesículas seminales.

Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana 14 de recuperación en el grupo

de dosis baja y se recuperaron en parte, en los grupos de tratamiento restantes. Niveles bajos de

dutasterida (0.6 a 17 ng/ml) fueron detectados en el suero de ratas hembras apareadas con

machos tratados con dosis de 10, 50, o 500 mg/kg/día a las 29 a 30 semanas.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, la administración oral de dutasterida en dosis de

0.05, 2.5, 125, y 30 mg/kg/día dio como resultado una reducción tamaña de la camada, el

aumento la resorción de embriones, y la feminización de los fetos masculinos (disminución de la

distancia anogenital) con dosis de 2 a 10 veces la máxima dosis recomendada (dosis en animales

de 2.5 mg/kg/día o mayores). Los pesos corporales fetales también se redujeron con dosis de

menos de 0,02 veces la dosis máxima recomendada en ratas (0,5 mg/kg).

En ratas y perros, la administración oral repetida de dutasterida dio lugar a que algunos animales

presentaran signos de toxicidad reversible no específica, centralmente mediada sin cambios

histopatológicos asociados a exposiciones 425- y 315 veces la exposición clínica esperada (del

fármaco original), respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en hombres con

agrandamiento de la próstata:

En monoterapia:

Administración oral

Adultos: la dosis recomendada de dutasterida es 1 cápsula (0.5 mg) tomada una vez al día.

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UROBICAL PLUS (DUTASTERIDE+TAMSULOSINA)

COMPOSICIÓN: Dustasteride……………………………………………….0.5mg

Tamsulosina………………………………………………. 0.4mg

PRESENTACIÓN Cajas x 30 caps.

INDICACIONES

La asociación a dosis fijas de dutasterida/tamsulosina (DU/TA) está indicada en el tratamiento de

los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y para la

reducción del riesgo de retención aguda de orina y de cirugía en dichos pacientes.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los dos medicamentos actúan mediante mecanismos de acción complementarios. La DU inhibe

las isoenzimas 5 alfa-reductasa de tipo 1 y 2 (5-ARI), responsables de la conversión de

testosterona en 5 alfa-dihidrotestosterona, principal andrógeno responsable del crecimiento de

la próstata. Los alfa bloqueantes actúan inhibiendo los receptores adrenérgicos, y en el caso de

la tamsulosina actúa inhibiendo los receptores alfa-1A y alfa-1D, relajando el tono del músculo

liso prostático y del cuello de la vejiga, sin tener ningún efecto sobre el tamaño de la próstata.

FARMACOCINÉTICA Se ha demostrado la bioequivalencia entre DU/TA y la administración conjunta de ambos

medicamentos por separado. En cuanto a su biodisponibilidad, se observa una reducción del 30%

en la Cmax de TA tras la ingesta de alimento.

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POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Esta nueva asociación se presenta en forma de cápsulas duras orales que contienen 0,5 mg de

DU y 0,4 mg de hidrocloruro de TA. La dosis recomendada es de 1 cápsula/24 h, 30 minutos

después de la misma comida cada día.

EFICACIA CLÍNICA

El estudio CombAT, en realidad no llega a estudiar la asociación a dosis fijas 1, sino que emplea

DU+TA en formulaciones separadas. Es un ensayo multicéntrico aleatorio a doble ciego en grupos

paralelos de 4 años de duración que incluyó a 4.844 hombres ≥ 50 años que presentaban una

puntuación según el IPSS ≥ 12, un volúmen prostático≥ 30 ml y niveles de PSA ≥ 1,5 ng/ml. El

estudio tenía tres brazos de tratamiento: DU+TA (0,5 mg+0,4 mg respectivamente, en

formulaciones separadas) y DU o TA junto a un placebo aunque, debido a razones éticas carecía

de un brazo de doble placebo, lo cual es considerado una limitación del estudio ya que puede

sobreestima r los resultados obtenidos (2,9,10). A los 2 años de iniciarse el ensayo, se observó un

cambio medio en el índice IPPS de -6,2 con DU+TA, frente a -4,3 con TA y -4,9 puntos con DU9.

Estas diferencias, aunque alcanzaron significació n estadística, (p<0,001), no se consideran de

suficiente importancia ya que la guía NICE establece que la mínima diferencia importante en

cuanto al IPSS ha de ser de 3 puntos5; si bien, la EMA establece tan sólo 2 puntos de diferencia.

Tras concluir el estudio, a los 4 años, se observó una diferencia estadísticamente significativa en

la incidencia de retención urinaria aguda o la necesidad de cirugía con la combinación de DU+TA

(4,2%) frente a TA (11,9%; p<0,001), pero no frente a DU (5,2%). En cuanto al cambio medio

ajustado en el IPSS a los 48 meses de tratamiento, fue similar al observado a los 2 años: -6,3

puntos para DU+TA frente a -3,8 puntos para TA sola y -5,3 puntos para DU sola (p<0,001)10.

No se dispone de estudios comparativos frente a otras asociaciones de 5-ARI+alfabloqueante

(finasterida+doxazosina, finasterida+tamsulosina, etc.).

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SEGURIDAD

Reacciones adversas

En el ensayo CombAT la aparición de reacciones adversas fue significativamente mayor en el

grupo de DU+TA (28% frente a 21% en los tratados con DU y 19% en el grupo de TA); si bien, los

abandonos por reacciones adversas fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En

cuanto a las reacciones adversas cardiovasculares, se observó mayor incidencia de insuficiencia

cardiaca entre los pacientes con DU+TA, o TA sola, que en los tratados con DU: 0,9%, 0,6% y 0,2%,

respectivamente.

El uso de DU, debido al bloqueo hormonal que inducen los 5-ARI, se ha asociado a disminución

de la libido y disfunción eréctil, así como reducción del volumen eyaculatorio y ginecomastia en

algunos pacientes. La TA, como los demás alfabloqueantes, puede producir mareos, hipotensión

ortostática, sincope y alteraciones en la eyaculación. La administración conjunta de ambos

medicamentos parece aumentar la frecuencia de trastornos de la eyaculación

La FDA emitió una alerta sobre los inhibidores 5-alfa-reductasa (dutasterida, finasterida) en la

que advierte que pueden aumentar el riesgo de cáncer de próstata de alto grado. Esta

información esta basada en la revisión de dos ensayos; uno es de prevención de cáncer de

próstata (PCPT), que compara finasterida 5 mg frente a placebo con una duración de 7 años y el

otro es de la reducción por dutasterida de acontecimientos de cáncer de próstata (REDUCE), que

compara dutasterida 0,5 mg frente a placebo de 4 años de duración.

Contraindicaciones y precauciones

Al igual que finasterida, DU puede inhibir el desarrollo de fetos masculinos, por lo que el

medicamento no debe ser manipulado por mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y los

hombres en tratamiento con DU deben utilizar preservativo y no deben donar sangre durante 6

meses después de interrumpir el tratamiento para evitar la transmisión a embarazada s1,7. La

DU se absorbe a través de la piel por lo que las mujeres, niños y adolescentes deben evitar el

contacto con cápsulas rotas y si éste se produce se debe lavar inmediatamente la zona afectada

con agua y jabón.

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DU/TA está contraindicado en mujeres, niños y adolescentes, pacientes con hipersensibilidad a

cualquiera de sus componentes y en aquellos con antecedentes de hipotensión ortostática e

insuficiencia hepática grave. En caso de insuficiencia renal grave, DU/TA se administrará con

precaución ya que no se han realizado estudios en esta población. Debido a la posibilidad del

“Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio”, no se recomienda el inicio del tratamiento con esta

asociación en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas. Ya que esta

presentación contiene colorante amarillo anaranjado

Utilización en situaciones especiales

Insuficiencia renal: grave, debe utilizarse con precaución.

Insuficiencia hepática: leve a moderada, se debe utilizar con precaución.

Ancianos: no requiere ajuste de dosis.

Interacciones

Las concentraciones plasmáticas de DU pueden aumentar con la administración conjunta de

inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ritonavir, nefazodona e itraconazol, entre otros). La

TA podría aumentar los efectos hipotensores de otros fármacos (anestésicos). Se aconseja

precaución cuando se administre TA en pacientes tratados con warfarina.

Por otra parte, en los pacientes con HBP siempre debe descartarse la existencia de un cáncer de

próstata (puede causar los mismos síntomas que la HBP). La concentración de PSA es un

componente importante en la detección del cáncer de próstata: un valor basal de PSA < 4 ng/ml

en pacientes tratados con DU/TA no excluye un diagnóstico de cáncer de próstata ya que la DU

provoca una disminución de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, después

de 6 meses de tratamiento. Esta reducción de aproximadamente un 50% de los niveles de PSA

debe tenerse en cuenta a la hora de tomar decisiones tales como pedir o no una biopsia.

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RESUMEN ANÁLISIS COMPARATIVO Fármacos comparadores :dutasterida y tamsulosina en monoterapia. Otras asociaciones de 5-ARI

(finasterida, dutasterida) con alfabloqueantes (tamsulosina, alfuzosina, doxazosina, etc.).

Eficacia: SIMILAR A DUTASTERIDA SOLA

Los resultados de la variable principal (reducción del riesgo de retención urinaria aguda o cirugía

prostática debida a la HBP) del estudio CombAT muestran una reducción estadísticamente

significativa frente a TA, pero no frente a DU sola.

No se dispone de estudios comparativos frente a otras asociaciones de 5-ARI+alfabloqueantes.

Seguridad: La incidencia de RAM fue significativamente mayor en el grupo DU+TA, sin observarse

diferencias significativas en el número de abandonos por RAM frente a la monoterapia con DU o

TA.

No se dispone de estudios comparativos frente a otras asociaciones de 5-ARI+alfabloqueantes

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