LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Dr Alexandre Apa

• Proliferação células neoplásicas na medula óssea, com invasão do sangue periférico e outros tecidos.

• Formas agudas :

• Alta capacidade proliferativa e perda da capacidade de diferenciação.

• Curso clínico agressivo.

• Formas Crônicas :

• Capacidade replicativa menor.

• Curso clínico indolente.

Leucemias

• Leucemia mielóide aguda (LMA): mais comum em adultos

• Fatores ambientais e genéticos

• > 20-30% de blastos no sangue periférico ou medula óssea

• Anemia, sangramento e risco de infecção

INCIDÊNCIA LMA

Juliusson G et al; Blood. 2009.

• idade média 68 anos

• 15 casos / 100mil hab. >75 anos

• 1 caso /100mil hab. <40 anos

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

• Palidez cutânea - mucosa, cansaço, fraqueza, astenia, dispnéia e

descompensação cardíaca

• Epistaxe, gengivorragia, petéquias, equimoses e menorragia

• Infecções de graus variáveis

• Febre, sudorese e emagrecimento

• Dor óssea, desconforto em esterno, poliartrite migratória

• Linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia

• Sarcoma granulocítico

• Envolvimento do SNC

COMPLICAÇÕES CLÍNICAS

• Citopenias / Transfusões

• Distúrbio coagulação

• Neutropenia Febril

• Hiperleucocitose/Leucostase

• Lise Tumoral

* profilaxias: anti-bacteriana, anti-fúngica, anti-viral

MEDIDAS DE SUPORTE

LMA> 50.000 Leuc.

Coiffier, B; JCO 2008.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Hipertrofia gengival Petéquias

AVALIAÇÃO INICIAL

• História e Exame Físico / PS ECOG / comorbidades

• HC com hematoscopia, bioquímica completa, sorologias (HCV, HBV, HIV)

• Β-HCG

• TAP, PTT, fibrinogênio

• ECOTT, ECG, Rx tórax

• AMO: mielograma, imunofenotipagem, citogenética, biologia molecular

• BMO + imprint caso aspirado seco

• Sintomas neurológicos: TC/RM e PL

• HLA (paciente e irmãos)

• Acesso venoso central

MORFOLOGIA

• Análise de Sangue Periférico e Medula Óssea. (Wright e Giemsa).

• BMO opcional. Realizar em aspirado seco.

• 20% de blastos como critério diagnóstico. Exceto t(8;21); inv 16; t(15;17).

• Classificação FAB e OMS.

• Citoquímica opcional.

CLASSIFICAÇÃO

• Citologia • Citoquímica

• Imunofenotipagem • Citogenética • Biologia Molecular

FAB WHO

2008

CLASSIFICAÇÃO DAS LMA

CLASSIFICAÇÃO DAS LMA

SANGUE PERIFÉRICO

Blastos Mielóides Bastonetes de Auer

Blastos Linfóides

ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA

LMA M6

LMA M1 LMA M4

LMA M0 ou LLA

LMA M2

LMA M4Eo

LMA M7

LMA M5

Eritroblasto megablastóide

promegacariócito

promonócitos

monoblastos

ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA

LMA M3 – associação com CIVD (coagulação intravascular disseminada)

BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA

Infiltrado monomórfico de toda a medula óssea

IMUNOFENOTIPAGEM (EDTA 2tubos)

Dohner, et al. Blood, 2009.

CITOGENÉTICA

• Imprescindível para diagnóstico e prognóstico.

• Idealmente, que sejam analisadas 20 metáfases.

• Medula Óssea, 5ml com Heparina (eventualmente SP)

Biologia Molecular (EDTA 2 tubos - SP ou MO)

• Diagnóstico

• Prognóstico

• Acompanhamento de DRM

• BCR-ABL Runx1-Runx1T1*, CBFbeta-MYH11*

* Se +, realizar c-KIT

• CN: FLT3, NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2

Roboz GJ, Hematology 2011, 43-50

Overall survival from diagnosis for younger adults with AML.

Recent publications/presentations from 4 cooperative oncology groups.

Rowe J M , Tallman M S Blood 2010;116:3147-3156

PROGNÓSTICO

Fatores Relacionados ao Paciente

• Idade (60a)

• PS / comorbidades

• Mielodisplasia

• Terapia anti-neoplásica prévia

Fatores Relacionados à Doença

• Alterações citogenéticas e moleculares

• DRM

• Recaída/refratariedade

RISCO CITOGENÉTICO

Risk Group Cytogenetic Abnormality Better Risk inv(16), t(16;16), t(8;21), t(15;17)

Intermediate Risk Normal cytogenetics, +8, t(9;11);

other chromosomal abnormalities

Poor Risk -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 other than t(9;11),

inv(3), t(3;3), t(6;9);t(9;22),

complex findings (≥3 clonal chromosomal abnormalities)

Patel JP, et al., NEJM 2012 (12):1079-1089

RISCO MOLECULAR

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Citogenética Normal FLT3-ITD NPM1* CEBPA

*IDH1 e IDH2

PML-RARa

RUNX1-RUNX1*

CBFB-MYH11*

BCR-ABL

*C-KIT

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

RISCO CITOGENÉTICA ALT. MOLECULARES

FAVORÁVEL

t(8;21) = RUNX1-RUNX1 e mutação c-KIT

neg

Inv(16), t(16;16) = CBFB-MYH11 e mutação

cKITneg

Cariótipo normal e FLT3-ITD negativo e

NPM1 mutado ( + IDH1 ou IDH2)

Cariótipo normal + CEBPA duplo mutado

INTERMEDIÁRIO

CBF e mutação do c-KIT pos

Trissomia 8 + FLT3-ITD negativo

t(9;11)

Cariótipo normal+ triplo negativo

(FLT3-ITD/NPM1/CEBPA)

Outros

DESFAVORÁVEL

Inv (3), t(3;3)

t(6;9)

t(v;11)(v;q23); rearranjo do MLL – exceto

t(9;11)

-5 ou del(5q)

-7 ou del (7q)

Cariótipo complexo

Cariótipo normal e FLT3-ITD positivo

Trissomia do 8 e FLT3-ITD positivo

TRATAMENTO < 60 ANOS

• Qual a melhor estratégia de Indução?

Antraciclicos (dauno 45 x 60-90 x ida 12)

Citarabina (100 x 200 x HD)

Outros esquemas/ Novas drogas

• Qual a melhor estratégia de consolidação?

HDAC x auto-TMO x alo-TMO

No ciclos (1 x 3 x 4)

• Indicação do alo-TMO

Ap x Não-Ap

Momento

INDUÇÃO

Hoffman: Hematology – Basic Principles and Practice

INDUÇÃO

•657 pacientes, <60 anos, “7+3”

•Dauno 45 mg/m2 x 90 mg/m2 (270 mg/m2)

RC: 57,3% x 70,6% p<0.001

SG: 15,7 m x 23,7m p<0.003

•Toxicidade semelhante

• Análise de subgrupo:

<50 anos com citogenética baixo/intermediário

Fernandez H.F. et al, NEJM 2009; 361: 1249-59

INDUÇÃO

• 1064 pacientes arac 100 mg/m2 x 7 • Dauno 50mg/m2 5d x Ida 12 mg/m2

3d (250 mg/m2) RC: 78 % x 78% SG: 48% x 48% • Ida: sepse (9% x 5%) morte precoce (5 % x 2%) melhor em M6

Ohtake S., et al, Blood 2011, 117: 2358-65

INDUÇÃO

• 383 pacientes , <60 anos, “7+3"

• Dauno 45 mg/m2 x 90 mg/m2

CR: 72% x 82,5% p .014

OS: 34,6% x 46,8% p .030

EFS: 28,4% x 40,8% p .030

• Toxicidade semelhante

• Análise subgrupo: citogenética intermediária

Lee JH, et al, Blood 2011, 118: 3832-41

INDUÇÃO

“7 + 3”

Citarabina 100 mg/m2 x 7 dias em infusão contínua

+

Idarrubicina 12 mg/m2 x 3 dias

AVALIAÇÃO DE RESPOSTA - MIELO

MO D 14

Blastos Residuais

% alto (>20%) HDAC

Citorredução

% baixo (6-20%) 5+2

Hipoplasia

Celularidade 10-20% e blastos

<5%

Aguarda recuperação

RC Consolidação

Falha de IR

HDAC

Outro

Alo-TMO

CRITÉRIOS DE RESPOSTA

PÓS – REMISSÃO HDAC

• 1088 pacientes, 693 em RC

• Arac 100mg/m2 x 400 mg/m2 x 3 g/m2 (4 ciclos)

• SLD 4a : 21% x 25% x 39% p .003

• SG 4a: 31% x 35% x 46% p .04

Mayer RJ, et al., 1994 331: 896-903

Miyawaki S., et al, Blood 2011

HDAC

DFS OS

FAVORÁVEL

INTERMEDIÁRIO

DESFAVORÁVEL

JCO, Byrd JC, et al., 1999, 3767-75

DFS OS

CONSOLIDAÇÃO - HDAC

• HDAC 3 ciclos

Citarabina 3g/m2 em 3h de 12/12h nos D1, D3 e D5

• 143 pacientes < 60 anos, RC após 1 ou 2 ciclos de IR, MRD por citometria de fluxo

Risco baixo

SG SLR (4a)

MRD - 84% 70%

MRD + 38% 15% p<0,001

Risco Intermediário

MRD- 67% 60%

MRD+ 23% 17%

• 2 Grupos

BR: Baix/inter MRD - SLR 58% SG 73%

AR: BAix/inter MRD +

FLT3-ITD + SLR 22% SG 17%

Desfav

TRANSPLANTE ALOGÊNICO

Categoria de Risco Status Alo-TMO Ap Alo-TMO Nap

Baixo

1a RC *DRM +

não sim

não possível

Intermediário 1a RC *DRM +

sim sim

possível sim

Alto 1a RC

sim sim

- 2a RC sim sim

- Primariamente refratária

sim sim

* 1a RC, porém com DRM + ao final da consolidação

REREME

Iniciar Busca

•Assim que detecção de risco intermediário/desfavorável

•Assim que detectar necessidade de 2o ciclo de IR

•Caso DRMpos ao final da consolidação

•Assim que detectar recaída

ACOMPANHAMENTO

• HC 2/2 meses nos primeiros 2 anos

3-6 meses até 5 anos

• Mielograma + DRM caso alteração no HC

• DRM 1os 2 anos ?

ACOMPANHAMENTO - DRM

• Momentos

Após IR

Após consolidação*

Após término do TTO (Δt?)

• Método

Imunofenotipagem (LAIPS) (ponto de corte?)

Biologia Molecular

SITUAÇÕES ESPECIAIS

• SNC + (QT IT 2 a 3 x /semana até negativar + 3)

• Gravidez (1o trimestre/ dauno)

• SG (=LMA)

LMA em pacientes > 60 anos

INCIDÊNCIA LMA

Juliusson G et al; Blood. 2009.

• idade média 68 anos

• 15 casos / 100mil hab. >75 anos

• 1 caso /100mil hab. <40 anos

SOBREVIDA GLOBAL LMA

Overall survival – AML > 60 years

PROGNÓSTICO

• Fatores relacionados ao paciente

• Fatores relacionados a doença

Rowe et al; Blood. 2004.

IDADE: FATOR PROGNÓSTICO

5%

• Menor tolerância a quimioterapia

• Baixo “Performance status”

• Patologias associadas

• Menor sobrevida global

EXPRESSÃO MDR

Appelbaum et al; 2006. Blood

Appelbaum et al; 2006. Blood

CARIÓTIPO EM DIVERSAS FAIXAS ETÁRIAS

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

RISCO CITOGENÉTICA ALT. MOLECULARES

FAVORÁVEL

t(8;21) = RUNX1-RUNX1 e mutação

c-KIT neg

Inv(16), t(16;16) = CBFB-MYH11 e

mutação cKITneg

Cariótipo normal e FLT3-ITD negativo e

NPM1 mutado ( + IDH1 ou IDH2)

Cariótipo normal + CEBPA duplo mutado

INTERMEDIÁRIO

CBF e mutação do c-KIT pos

Trissomia 8 + FLT3-ITD negativo

t(9;11)

Cariótipo normal+ triplo negativo

(FLT3-ITD/NPM1/CEBPA)

Outros

DESFAVORÁVEL

Inv (3), t(3;3)

t(6;9)

t(v;11)(v;q23); rearranjo do MLL – exceto

t(9;11)

-5 ou del(5q)

-7 ou del (7q)

Cariótipo complexo

Cariótipo normal e FLT3-ITD positivo (-

70anos)

Trissomia do 8 e FLT3-ITD positivo (-70anos)

LMA EM PACIENTES +60 ANOS

• Quem tratar?

• Qual é o melhor esquema de indução?

• Qual é o melhor tratamento pós remissão?

• Qual é o melhor tratamento paliativo?

SOBREVIDA CARIÓTIPO FAVORÁVEL

Prebet et al; JCO. 2010.

Dombret, H et al; Blood 2007.

Burnet et al; Cancer.2006.

Burnet et al; Cancer.2006.

Burnet et al; Cancer.2006.

Fenaux, P et al; JCO 2010

Kantarjian,H. JCO 2012

Estey et al; Blood. 2007

LMA

PS<3 e IC<3

Indução LMA > 60 anos bom prognóstico

7+3

t(8;21)

HDAraC x 3

ALFA Trial

7+3. Ara C 100mg/m2 IC + Ida 12mg/m2 até 65 anos e Dauno 45mg/m2 acima de 65 anos

HD Ara C 1g/m2 12/12h 3h, total de 6 doses. 3ciclos 28-28 dias.

ALFA Trial. Ara C 60mg/m2 12/12h D1-D5 e Dauno 45mg/m2 D1 6 ciclos 28-28 dias.

RC

LMA PS<3 e IC<3

Indução LMA > 60 anos Prognóstico Intermediário e Adverso

7+3

ALFA Trial

7+3. Ara C 100mg/m2 IC + Ida 12mg/m2 até 65 anos e Dauno 45mg/m2 acima de 65 anos

ALFA Trial. Ara C 60mg/m2 12/12h D1-D5 e Dauno 45mg/m2 D1 6 ciclos 28-28 dias.

RC

LMA

D14 indução

Indução LMA > 60 anos Avaliação D14 indução

6-20%

blastos

<5%

blastos

>20%

blastos

OBSERVAR

5+2

HD AraC

5+2. AraC 100mg/m2 D1-D5 e Ida 12mg/m2 até 65 anos e Dauno 45mg/m2 >65 anos D1-D2

HD Ara C. AraC 1g/m2 12/12h D1-D3 até 65anos e 500mg/m2 12/12h >70anos.

* Caso MO hipoplásica e com dúvidas em relação a infiltração, manter observação. Nova avaliação D28 ou remissão hematológica

LMA

PS>2 e IC>2

Indução LMA > 60 anos Inaptos para indução clássica

Cariótipo

Bom e Interm.

Ara C 20mg SC 12/12h D1-D10 28-28 dias. Até recidiva.

Decitabina 20mg/m2 IV D1-D5 28-28 dias. Até recidiva.

Cariótipo

Adverso

AraC

Decitabina

* Avaliação MO 7 dias antes do primeiro e segundo ciclo.

Indução LMA > 60 anos

Inaptos para indução clássica Falha indução ou recidiva

Cariótipo

Bom e Interm.

e Adverso (IC)

Hidroxiureia 20-40mg/kg dia dividido em 2 doses.

Decitabina 20mg/m2 IV D1-D5 28-28 dias. Até recidiva.

Cariótipo

Adverso

(falha decitabina)

Hidroxiureia

Decitabina

TRANSPLANTE ALOGÊNICO

Categoria de Risco Status Alo-TMO Ap Alo-TMO Nap

Baixo

1a RC

*DRM +

não

sim

não

possível

Intermediário 1a RC

*DRM +

sim

sim

possível

sim

Alto 1a RC

sim sim

- 2a RC sim sim

- Primariamente

refratária

não não

* 1a RC, porém com DRM + ao final da consolidação

Obrigado! Dr Alexandre Apa