LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICALEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICAEstarão a mudar os paradigmas?

XVII Jornadas Sociedade Médica dos Hospitais da Zona SulGeriatria Multidisciplinar

Torres Novas, 20 a 22 de Novembro de 2008

Hipólito Nzwalo 1, Ana Montalvão2 ,Carlos Monteverde3

1-Interno Ano Comum 2- Assistente Hospitalar Graduada Hematologia 3-Chefe Serviço Medicina Interna

Introdução

• A Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) é uma doença linfoproliferativa de natureza monoclonal, caracterizada por um acúmulo progressivo de linfócitos funcionalmente incompetentes.

• É a forma mais comum de leucemia diagnosticada em adultos no ocidente.

Introdução

• A doença é mais frequente em indivíduos caucasianos, do sexo masculino, com associação familiar em parentes de primeiro grau.

• A evolução clínica da LLC é tão heterogénea que os sistemas de estadiamento clínico a nível individual não conseguem prever com exactidão a evolução da doença.

Indicações de tratamento

Evidência clara de progressão da doença/estadio clínico

Tempo de duplicação linfocitária inferior a 12 meses.

Aproximadamente um terço dos pacientes não chega a precisar de tratamento, morrendo de outras causas não relacionadas com a LLC; Em outro terço, após uma fase inicial indolente, surge uma fase de progressão da doença; Os restantes têm uma doença agressiva desde o início, necessitando de tratamento imediato

Caso Clínico – Identificação e Antecedentes

Homem, caucasiano, 53A, reformado – PSP

Antec. pessoais e hábitos sociais/medicamentosos:

Enfarte agudo do miocárdio em 2002, fissura anal operada em 2006, Dislipidémia;

Hábitos tabágicos (30 cigarros/d) até há 6 anos e alcoólicos moderados (30-40gr/dia) activos;

Faz: Zarator® (atorvastatina), Concor® (bisoprolol), Monoket® (Dinitrato de Issorbido), e Aspirina®.

Caso Clínico – História da doença actual

Dispneia para esforços moderados, fadiga, anorexia, com dois meses de evolução, não associada a febre, tosse, dor torácica, palpitações, ortopneia, e negando perdas hemáticas.

Durante este período recorreu por duas vezes ao serviço de urgência - duas transfusões de concentrado eritrocitário.

Caso Clínico – Exame Objectivo e Exames Complementares

EO: Colaborante; IMC 25.2; Eupneico em repouso; Estável hemodinamicamente; Com palidez muco-cutánea marcada; Sem adenopatias ou organomegálias palpáveis; Restante exame objectivo negativo.

E.C: Pancitopénia (tabela 1); Função renal e electrólitos normais; Discreta elevação de marcadores de lesão hepática; Velocidade de hemosedimentação (88 mm/h); Glicémia, proteínas totais dentro de valores normais.

Tabela1: Hemograma – Evolução pré-internamento

Caso Clínico – Exames Complementares

Esfregaço sanguíneo de sangue periférico (30/10/07): linfocitose, com alguns blastos e linfócitos com prolongamentos citoplasmáticos.

Mielograma por punção esternal (30/10/07), para morfologia/imunofenotipagem: LLC-B, CD38+, com cerca de 85% de infiltração medular.

Restantes exames complementares – Rx Tórax, ECG, Ecoc. foram normais; Serologias virais foram negativas (HIV/HCV/HBV/Epstein Barr/CMV). O teste de Coombs negativo.

Tomografia Axial Computarizada

31/10/07 - Adenopatias nas cadeias jugulo-carotídeas, s-claviculares, mediastínicas, celíacas, mesentéricas, retroperitoneais (com encarceramento das estruturas vasculares),ilíacas e femurais; Fígado/baço ↑

Diagnóstico e Estadiamento

LLC-B CD38+, em estadio IV (Rai) ou C (Binet)

Estadio

Risco

Manifestações Tempo de Sobrevivência

Tratamento 

RAIO Baixo Linfocitose ›10A “Follow up”I Interm Linfoadenopatias 9A Tratar se progressão

II Interm Espenomegália com/sem linfoadenopatia 7A Tratar se progressão

III Alto Anemia com/sem organomegália 5A Tratamento indicado na maioria dos casos

IV Alto Um ou mais dos seguintes: Anemia, trombocitopénia, e organomegália

5A Tratamento indicado na maioria dos casos

BINETA Baixo Linfocitose e adenopatias em ‹ 3 cadeias ›10A “Follow up”

B Interm › 3 cadeias envolvidas 7 Tratamento indicado na maioria dos casos

C Alto Anemia com/sem trombocitopénia 5 Tratamento indicado na maioria dos casos

Prognóstico

Reservado: Doença disseminada CD38 + Tempo de duplicação inferior a 6 meses Citopénias marcadas

Opções de tratamento

Combinações clássicas de quimioterapia, com ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, doxorubicina.

Análogos dos nucleósidos (fludarabina, cladribina, pentostatina)

Associações : ciclofosfamida + fludarabina ou flufarabina + com anticorpos monoclonais (como alemtuzumab, rituximab)

Transplante medular

Tratamento efectuado

Fludarabina – dose diária de 45 mg (25 mg/m2/dia).

Eritropoetina recombinante (Darbepoietina)

Pegfilgrastim – factor de crescimento granulocitário.

Profilaxias com cotrimoxazol, aciclovir e fluconazol

Suporte transfusional (total de 8 UCE e 35 UCP).

Evolução

24 dias depois (23/11/07 – alta), após o primeiro ciclo de fludarabina , clinicamente melhor, analiticamente com o seguinte perfil:

• Hemograma: Hgb-6.4, Leuc 320 cel/mm3 com 100 cel/mm3 de Ne, Plaq 6000 cel/mm3;

• VS 71 mm/h; • Função renal/coagulação sem alterações; • Perfil hepático sem alterações relevantes (discreta

elevação de marcadores de lesão).

Evolução

Fez mais 5 ciclos de quimioterapia – fludarabina: 2º Ciclo (03/12/07), 3º Ciclo (28/01/08: três adiamentos sucessivos por anemia grave), 4º Ciclo (25/02/08), 5º Ciclo (24/03/089), 6º Ciclo (14/05/08).

Sem intercorrências, excepto por um quadro gripal auto-limitado, com ganho ponderal de 2kg, completamente assintomático, com mucosas coradas ao final do sexto ciclo de quimioterapia.

Evolução

Evolução

Controlo:

Imunofenotipagem (07/04/08): população residual de linfócitos B constituindo 0.28% de celularidade global da medula, expressando CD19k.

Biópsia medular (07/04/08): Hipercelularidade nas 3 séries relacionada com a terapêutica.

Evolução

Conclusão

O paciente reunia critérios de remissão completa da LLC:

• Ausência de sintomas constitucionais, linfoadenopatia/espenomegália/hepatomegália ao exame físico

• Contagens celulares ›: Ne-1500 mm3, Plaq-100000 mm3; Hgb ›11 g/dl (sem hemotransfusão); linfócitos ‹ 4000/mm3;

• Celularidade medular normal, com menos de 30% de linfócitos

Conclusão

A Fludarabina permitiu obter uma resposta terapêutica surpreendentemente satisfatória, em curto espaço de tempo, num doente com prognóstico bastante desfavorável.

As medidas como o uso da eritropoetina recombinante, factor de crescimento granulocitário, hemotransfusões, e profilaxias contra agentes infecciosos, permitiram o suporte necessário ao tratamento.

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