Lúpus Eritematoso Sistémico: implicações das hormonas ... · André Silva de Carvalho Lúpus...
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2011/2012 março, 2012 André Silva de Carvalho Lúpus Eritematoso Sistémico: implicações das hormonas sexuais na sua patogénese e prognóstico
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2011/2012
maro, 2012
Andr Silva de Carvalho
Lpus Eritematoso Sistmico: implicaes das
hormonas sexuais na sua patognese e prognstico
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maro, 2012
Andr Silva de Carvalho
Lpus Eritematoso Sistmico: implicaes das
hormonas sexuais na sua patognese e prognstico
Mestrado Integrado em Medicina
rea: Reumatologia
Trabalho efetuado sob a Orientao de:
Dr. Iva Brito
Trabalho organizado segundo as normas de publicao da revista:
Arquivos de Medicina
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Projeto de Opo do 6 ano - DECLARAO DE INTEGRIDADE
Eu, Andr Silva de Carvalho, abaixo assinado, n mecanogrfico 060801194, estudante do 6 ano do
Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter
atuado com absoluta integridade na elaborao deste projeto de opo.
Neste sentido, confirmo que NO incorri em plgio (ato pelo qual um indivduo, mesmo por omisso,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citao da fonte bibliogrfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2012
Assinatura: ________________________________________________
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Projeto de Opo do 6 ano DECLARAO DE REPRODUO
Nome: Andr Silva de Carvalho
Endereo eletrnico: [email protected] Telefone ou Telemvel: +351917969435
Nmero do Bilhete de Identidade: 13177436
Ttulo da Dissertao/Monografia (cortar o que no interessa):
Lpus Eritematoso Sistmico: implicaes das hormonas sexuais na sua patognese e prognstico
Orientador:
Iva Humberta Oliveira de Brito
Ano de concluso: 2012
Designao da rea do projeto:
Reumatologia
autorizada a reproduo integral desta Dissertao/Monografia (cortar o que no interessar) para
efeitos de investigao e de divulgao pedaggica, em programas e projetos coordenados pela
FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2012
Assinatura: _______________________________________________
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Lpus Eritematoso Sistmico: implicaes das hormonas sexuais na sua patognese
e prognstico
Systemic Lupus Erythematosus: the role of sex hormones in its pathogenesis and
prognosis
Carvalho, Andr Silva*
* Aluno do 6. ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
Correspondncia
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Alameda do Prof. Hernni Monteiro. 4200-319 Porto, PORTUGAL
Telefone: +351225513600
Fax: +351225513601
E-mail: [email protected]
Agradecimentos
Dr. Iva Brito, cuja orientao e disponibilidade foram indispensveis realizao desta
monografia.
Contagem de palavras
Resumo: 183 palavras
Abstract: 189 words
Texto: 3538 palavras
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Resumo
O lpus eritematoso sistmico (LES) uma doena inflamatria crnica, multissistmica e
autoimune que atinge maioritariamente mulheres em idade reprodutiva, com um rcio sexo
feminino/sexo masculino globalmente estimado em 9:1. A sua etiologia ainda no est
totalmente esclarecida, apesar de avanos recentes na sua compreenso.
Nesta doena, virtualmente todos os componentes do sistema imunitrio parecem estar
envolvidos nos mecanismos subjacentes induo, manuteno e progresso da mesma.
Tem sido sugerido que as hormonas sexuais, em especial os estrognios, desempenham
um papel importante na sua patognese. De facto, as hormonas esteroides sexuais so
potentes reguladores da funo imune, nomeadamente a nvel da produo de citocinas e
no balano entre respostas Th1/Th2. Alm do seu papel potencial na patognese do lpus,
as hormonas sexuais so tambm, hoje em dia, investigadas como possveis alvos
teraputicos nesta doena.
Nesta monografia pretende-se efetuar uma reviso da literatura no sentido de um maior
esclarecimento sobre o eventual papel das hormonas esteroides sexuais nas alteraes
imunolgicas encontradas no LES, assim como dos principais mecanismos propostos para o
vis de gnero associado a esta doena e s implicaes teraputicas da decorrentes.
Palavras-chave: lpus eritematoso sistmico; hormonas esteroides sexuais; patognese
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Abstract
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, inflammatory, multisystemic autoimmune
disease that mainly affects women in reproductive age, with a female-to-male ratio globally
estimated at 9:1. Despite recent advances in its understanding, its etiology is not yet fully
understood.
In this disease, virtually all components of the immune system seem to be involved in the
mechanisms underlying its induction, maintenance and progression. It has been suggested
that sex hormones, especially estrogens, may have an important role in its pathogenesis. In
fact, gonadal steroid hormones are potent regulators of the immune function, particularly
because of their ability to modulate cytokine production and alter the balance between Th1
and Th2 immune responses. In addition to their potential role in the pathogenesis of lupus,
sex hormones are also now under investigation as potential therapeutic targets for this
disease.
In this article, is intended to conduct a systematic review of literature regarding a better
understanding on the possible role of sex hormones in the immune aberrations found in SLE,
as well as to review the main mechanisms proposed for the gender bias associated with this
disease and the therapeutic implications arising from them.
Key-words: systemic lupus erythematosus; gonadal steroid hormones; pathogenesis
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ndice
Lista de abreviaturas 5
Lista de tabelas 5
Introduo 6
Material e mtodos 7
Lpus Eritematoso Sistmico: definio 8
Epidemiologia 8
Patognese 9
Imunidade inata 9
Imunidade adquirida 10
Autoanticorpos 11
Hormonas Sexuais na patognese e prognstico do LES 12
Estrognio 12
Progesterona 16
Andrognios 16
Concluso 18
Referncias 20
Anexo 25
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Lista de abreviaturas
LES - lpus eritematoso sistmico
ACR - American College of Rheumatology
TLR - Toll-like receptors
IFN - interfero
IL - interleucina
BLyS - B lymphocyte stimulator
antidsDNA - anticorpos anticadeia dupla de ADN
RE - recetor do estrognio
RE- - recetor do estrognio do tipo alfa
RE- - recetor do estrognio do tipo beta
E2 - estradiol
NZB/NZW - New Zealand Black/New Zealand White
IgG - Imunoglobulina G
ACO - anticoncecionais orais
DHEA - dihidroepiandrosterona
Lista de tabelas
Tabela 1: Critrios de diagnstico de LES segundo o ACR, modificados em 1997
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Introduo
O lpus eritematoso sistmico (LES) uma doena autoimune sistmica com manifestaes
clnicas diversas e uma predileo marcada pelo sexo feminino. Ao longo dos ltimos anos,
vrios tm sido os estudos no sentido de uma melhor compreenso da sua etiopatogenia.
Atualmente, aceita-se unanimemente que uma doena multifatorial, na qual a
suscetibilidade gentica, a idade e fatores hormonais e ambienciais interatuam de forma
complexa (1).
A marcada predominncia no sexo feminino existe por razes ainda no totalmente
esclarecidas. Existem diferenas significativas entre os sistemas imunitrios do homem e da
mulher, que no parecem explicadas por outro mecanismo que no os diferentes nveis de
esteroides sexuais (2). No entanto, no se conseguiu provar com consistncia que este
mecanismo seja responsvel por todo o vis de gnero desta doena. possvel que, entre
outros, polimorfismos genticos ligados aos cromossomas sexuais possam ter tambm um
papel importante (3).
Neste trabalho pretende-se efetuar uma reviso da literatura no sentido de um maior
esclarecimento sobre o eventual papel das hormonas esteroides sexuais nas alteraes
imunolgicas encontradas no LES, assim como dos principais mecanismos propostos para o
vis de gnero associado a esta doena e s implicaes teraputicas da decorrentes.
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Material e mtodos
Esta reviso foi efetuada aps pesquisa de artigos cientficos na base de dados PubMed,
utilizando a seguinte query: ("Lupus Erythematosus, Systemic"[Majr]) AND "Gonadal Steroid
Hormones"[MeSH]. Apenas foram considerados os artigos escritos na lngua inglesa ou
portuguesa, publicados no perodo compreendido entre 1 de janeiro de 2007 e 30 de
setembro de 2011 em revistas de elevado impacto. Aps obteno de 28 artigos em texto
integral foram ainda analisadas as referncias bibliogrficas consideradas relevantes.
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Lpus Eritematoso Sistmico: definio
O LES uma doena multissistmica com marcada predominncia no sexo feminino,
subsequente em grande medida a uma resposta imune contra autoantignios ubiquitrios,
maioritariamente intranucleares (4). Apesar do progresso que se tem verificado
recentemente no conhecimento da patognese do LES, a sua etiologia continua em grande
parte por esclarecer. No entanto, universalmente aceite que esta multifatorial, resultando
da interao entre fatores genticos, ambientais e hormonais (1, 4, 5). O LES uma das
doenas autoimunes mais pleomrficas, podendo as suas manifestaes clnicas variar
desde rash cutneo, artrite, anemia ou trombocitopenia at outras como nefrite e atingimento
do Sistema Nervoso Central, que implicam maior morbilidade e pior prognstico vital (1, 6).
O seu diagnstico baseia-se na conjugao de critrios clnicos e laboratoriais propostos em
1982 e revistos em 1997 pelo American College of Rheumatology (ACR) (Tabela 1), sendo
necessria a presena de quatro ou mais destes critrios, seriada ou simultaneamente,
durante um determinado intervalo de observao (1).
Epidemiologia
Considerada uma doena rara, hoje evidente que o LES relativamente comum em certos
grupos populacionais (7). Pode ser diagnosticado em qualquer idade, apesar de na grande
maioria dos doentes se manifestar entre os 15 e os 40 anos (1, 7). O LES
substancialmente mais frequente em mulheres em idade reprodutiva, com um rcio sexo
feminino/sexo masculino globalmente estimado em 9:1, o que sugere para a maioria dos
autores uma possvel relao de causalidade entre as hormonas sexuais e o
desenvolvimento da doena (1, 7, 8). Estudos sobre tendncia racial mostraram que o LES
afeta mais frequentemente no-caucasianos, tendo consistentemente maior incidncia e
prevalncia em indivduos de raa negra (6, 8). As taxas de concordncia entre gmeos
monozigticos e dizigticos so de 24% e 2%, respetivamente (1). Relativamente ao
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prognstico, pode afirmar-se que nos ltimos 40 anos se assistiu a uma melhoria substancial
nas taxas de sobrevida, que era inferior a 50% aos 5 anos na dcada de 50 e que se estima
atualmente ser de 93% e 85% aos 5 e 10 anos, respetivamente, resultante de uma maior
acuidade diagnstica e estratgia teraputica (1, 6, 7).
Patognese
O LES pode ser considerado o prottipo de doena sistmica, na medida em que
virtualmente todos os componentes do sistema imunitrio (quer a nvel de imunidade inata
quer da adquirida) parecem estar envolvidos nos mecanismos subjacentes induo,
manuteno e progresso da doena (5, 9).
Imunidade inata
Est hoje demonstrado que a imunidade inata desempenha um papel fundamental na
patognese da doena (5). Um dos mecanismos propostos para o desenvolvimento de
autoimunidade no LES baseia-se no conceito de que a capacidade de remoo de detritos
celulares apoptticos levada a cabo pelos moncitos e macrfagos est diminuda (4, 6, 9).
O fator C1q da via clssica do complemento tem tambm um papel preponderante na
fagocitose por se ligar aos remanescentes apoptticos e permitir a sua destruio aps
interao com os recetores de superfcie presentes nos macrfagos (6). Manifestaes
clnicas severas do LES so encontradas frequentemente em doentes com deficincia
homozigtica deste fator, que , alis, uma condio gentica rara que demonstrou forte
associao com a ocorrncia da doena (5, 6, 9). Alm disso, o defeito no clearance de
material apopttico levado a cabo pelo sistema do complemento parece ter implicaes no
acelerar do processo aterosclertico dos doentes com LES (8). Alguns estudos tm tambm
realado a importncia dos Toll-like receptors (TLR) na ativao de clulas dendrticas e de
linfcitos B. A ativao da via pr-inflamatria do interfero- (IFN-) tem sido associada
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com a presena de autoanticorpos especficos para ribonucleoprotenas que parecem ser
reconhecidas pelos TLR-9 e 7 (10).
Imunidade adquirida
Vrias alteraes na imunidade humoral e celular tm sido descritas na etiopatognese do
LES. Os linfcitos T estimulam excessivamente as clulas B ao produzirem quantidades
deficientes de interleucina (IL)-2. Os nveis de IL-17 esto anormalmente elevados no soro
dos doentes com LES e acredita-se que sejam produzidos por uma frao tambm
aumentada de linfcitos T duplamente negativos (CD4- CD8-) que, em pessoas saudveis,
constituem uma populao rara de linfcitos (< 5%). A IL-17 contribui para a formao de
centros germinativos nos gnglios linfticos onde atua em conjunto com um fator ativador de
clulas B levando produo de autoanticorpos por linfcitos B autorreativos (4, 5).
tambm consensual que as clulas T reguladoras se encontram diminudas e tm uma
capacidade reduzida em suprimir a proliferao de clulas T helper nos doentes com LES
(5, 6). A linfopenia de clulas B e a sua hiperatividade so achados relevantes encontrados
no LES (4). Os linfcitos B autorreativos surgem precocemente na ontogenia B e acredita-se
que a perda de tolerncia ocorra por defeitos em vrios checkpoints desta via (4, 9). O
estimulador de linfcitos B (BLyS, B lymphocyte stimulator) uma molcula pertencente
superfamlia do TNF-ligando que promove a proliferao e diferenciao das clulas B cujos
nveis esto aumentados em vrias doenas autoimunes como a artrite reumatoide,
sndrome de Sjgren e LES (6, 10). Nveis sricos elevados do BLyS tm uma correlao
positiva com o ttulo de anticorpos anticadeia dupla de ADN (antidsDNA) (6). Alm do papel
que as clulas B e T tm na formao de autoanticorpos, o facto de produzirem um perfil de
citocinas que modulam a resposta inflamatria no sentido de promover leso tecidular no
pode ser negligenciado na etiopatogenia do LES (10).
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Autoanticorpos
Os autoanticorpos so a causa primordial de dano tecidular nos doentes com LES (6) e
podem ser detetados no soro dos doentes at 5 anos antes do aparecimento das primeiras
manifestaes clnicas (10). Apesar de os autoanticorpos produzidos nesta doena poderem
ser dirigidos contra mltiplos constituintes dos tecidos, apenas um pequeno nmero mostrou
at hoje contribuir de forma inequvoca para leso de rgo-alvo no LES (4). Destes, os
melhor estudados e caracterizados so os anticorpos antidsDNA, que tm uma elevada
especificidade no LES (esto presentes em mais de 70% dos casos, mas em menos de
0,5% dos indivduos saudveis ou com outras doenas autoimunes) (6). Os nveis
plasmticos tendem a correlacionar-se com a atividade da doena, com o desenvolvimento
de nefrite e de manifestaes neurolgicas, estas atravs de um mecanismo de reatividade
cruzada com o recetor N-metil-D-aspartato presente no hipocampo (4, 6, 9, 10). Do mesmo
modo, a presena de anticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La relaciona-se com o
desenvolvimento de bloqueio auriculoventricular no feto, quando presentes na grvida com
LES (6). Aos anticorpos antinucleossomas e anti-SSA/Ro tm sido atribudos papeis
importantes no desenvolvimento de leses cutneas (6). Os autoanticorpos parecem
tambm causar dano tecidular na presena de fatores locais adicionais, como por exemplo a
presena concomitante de anticorpos antifosfolipdeos induzir eventos trombticos
sobretudo quando coexistem fatores favorecedores como estase venosa, infeo ou
hipertenso arterial (5).
Em suma, o sistema imunolgico do doente com LES um sistema comprometido na sua
globalidade em que a desregulao de um dos seus elementos acaba, em ltima anlise,
por levar sua falha na totalidade (4).
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Hormonas Sexuais na patognese e prognstico do LES
O elevado rcio sexo feminino/masculino do LES pode, em parte, ser devido aos efeitos dos
estrognios e andrognios. As hormonas sexuais tm implicaes a nvel da imunidade
inata e adquirida, exercendo os seus efeitos atravs da ligao aos respetivos recetores
presentes nas clulas do sistema imunolgico (11, 12). Recetores dos estrognios (RE) RE-
e RE- esto presentes em linfcitos T citotxicos, T helper e linfcitos B (11, 13, 14).
Recetores da testosterona e da prolactina foram tambm isolados em clulas B e T (11).
Estrognio
O estrognio tem uma ao pleiotrpica no sistema imunitrio (3) e so vrias as evidncias
que parecem suportar o seu papel na patognese do LES, como o facto de ter maior
incidncia em mulheres em idade reprodutiva, no perodo pubertrio e de muitas doentes
apresentarem exacerbaes durante a gravidez, perodos de elevao dos nveis circulantes
de estrognio (3, 15).
O controlo deficiente da apoptose das clulas T um dos mecanismos patognicos no LES.
O estradiol (E2) capaz de inibir a apoptose de linfcitos T de doentes com LES de forma
dose-dependente, ocorrendo por regulao negativa da expresso do ligando Fas a nvel
quer do ARN mensageiro (ARNm) quer de produo de protena. Estes efeitos so
revertidos pela administrao prvia de tamoxifeno (modulador do RE), indicando que o
estrognio exerce estes efeitos atravs do seu recetor (16). O E2 aumenta a expresso de
calcineurina em linfcitos T perifricos de doentes com LES (17). Foi tambm demonstrado
que o E2 influencia seletivamente as vias de transduo de sinal das clulas T no LES (18).
O IFN- uma molcula com a capacidade de ativar clulas apresentadoras de antignio
que tenham fagocitado material do prprio e, como tal, tem sido implicada no
desenvolvimento de tolerncia imunolgica (19). Verificou-se que a via do IFN- e a
expresso de PI3K/Akt (phosphoinositide 3-kinase/Akt) so reguladas positivamente pelo E2
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em clulas provenientes de doentes com LES, mas no em controlos. Da mesma forma, a
sinalizao atravs do TCR (T cell recetor), GM-CSF (granulocyte macrophage colony
stimulating fator), clcio e SAPK/JNK (Stress-activated protein kinase/c-Jun NH2-terminal
kinase), vias associadas regulao da funo dos linfcitos T e que comprovadamente
esto alteradas no LES, tambm amplificada pelo E2 (18).
Um estudo sobre a expresso do RE em clulas mononucleadas de sangue perifrico de
doentes com LES mostrou que a expresso do ARNm de RE-, mas no de RE-,
significativamente maior neste grupo, quando comparada com clulas de controlos (14). Foi
tambm demonstrado que as clulas T CD4+ e CD8+ de doentes com LES tm uma maior
densidade de RE-, enquanto que a expresso de ARNm do RE nos linfcitos B se encontra
diminuda, o que levou os autores a proporem que esta sobre expresso de RE- seja
responsvel pela influncia do estrognio nas clulas T CD4+ dos doentes com lpus (14).
Outro estudo demonstrou que tambm a nvel proteico, a expresso de RE- est
aumentada no LES (17). A administrao de E2, bem como de um agonista altamente
seletivo do RE- [propil-pirazol-triol (PPT)] em ratinhos New Zealand Black/New Zealand
White (NZB/NZW) previamente ooforectomizados levou a um aumento significativo da
concentrao de imunoglobulina G (IgG) total, IgG anti-ADN, desenvolvimento mais
acelerado de albuminria e diminuio da sobrevida quando comparado com a
administrao de placebo. Neste estudo, a administrao de PPT potenciou
significativamente a produo de IgG2a, IgG2b e IgG3, subclasses de imunoglobulinas
reconhecidamente mais patognicas em modelos murinos de LES pelo seu papel na
opsonizao e na fixao do complemento. Pelo contrrio, a administrao de um agonista
seletivo do recetor RE- suprimiu a produo de IgG2 anti-ADN e no teve efeito acelerador
de proteinria nem de mortalidade (13). Estes dados permitem postular que, em modelos
murinos de LES, a ativao do RE- tem um efeito estimulador da resposta autoimunitria,
enquanto que a ativao do RE- parece ter um ligeiro efeito imunossupressor (13, 20). A
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administrao de E2 a ratinhos NZB/NZW modula a capacidade das clulas dendrticas a
nvel da apresentao de antignios, estimulao de clulas T e produo de citocinas e
esta modulao varia com a progresso da doena. Antes do desenvolvimento de doena, o
E2 potencia a expresso de CD40 por clulas dendrticas do bao, levando estimulao
excessiva das clulas T. Pelo contrrio, aps o estabelecimento de doena, as clulas
dendrticas induzem a sua apoptose sob a influncia do estrognio. Estes efeitos so
atingidos por estimulao do RE- (21). In vivo, a administrao de estrognio leva ao
aumento da expresso do gene Ifi202 principalmente em linfcitos B (mas tambm em
clulas T). Aumentos da expresso da protena codificada por este gene (p202) esto
associados com defeitos na apoptose das clulas B e com um aumento de suscetibilidade
para o desenvolvimento de doenas lupus-like (22).
Tambm os linfcitos B esto funcionalmente alterados no LES, sendo responsveis pela
produo de um conjunto de autoanticorpos potencialmente nocivos (5). Um estudo
experimental em ratinhos NZB/NZW ooforectomizados tratatos com estradiol/raloxifeno
demonstrou que os nveis de anticorpos antidsDNA e, interessantemente, das suas
subclasses IgG2a e IgG3 so significativamente mais baixos do que quando tratados com
placebo ou E2 isoladamente. Neste estudo (23), o raloxifeno (modulador seletivo dos RE) foi
ainda responsvel por uma melhoria na leso renal e na proteinria induzida pelo E2. Alm
disso, antagonizou os efeitos do estrognio no desenvolvimento e ativao de linfcitos B
autorreativos. Estes efeitos so em parte mediados por uma reduo na expresso de CD40
pelas clulas B foliculares, tornando-as menos reativas coestimulao por linfcitos T.
H evidncias sugestivas de que o metabolismo dos estrognios est alterado nos doentes
com LES (3, 20) e que estas alteraes favorecem a produo de metabolitos com elevada
potncia estrognica (sobretudo por 16-hidroxilao) (11, 12). Nveis cerca de 20 vezes
superiores destes metabolitos foram encontrados em doentes com lpus (24, 25). Estas vias
so responsveis pela formao de metabolitos intermedirios que funcionam como
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haptenos capazes de formar ligaes covalentes com o ADN, induzindo a sua modificao
(24). Demonstrou-se que autoanticorpos de doentes com LES tm maior afinidade de
ligao ao ADN modificado por catecolestrognios do que ao ADN nativo (25). possvel
que a modificao das bases do ADN pelos metabolitos do E2 contribua para a patognese
do LES por potenciar a formao de autoanticorpos (24, 25).
O papel dos anticoncecionais orais (ACO) como fatores despoletantes da doena tem sido
alvo de vrios estudos. Num grande estudo no Reino Unido (26), o risco relativo (RR) de
desenvolver LES associado com o uso de ACO foi de 1,19, significativamente superior nos 3
primeiros meses e com doses mais elevadas (50 g) de etinilestradiol (RR 2,92), sugerindo
um efeito agudo e dependente da dose em mulheres com suscetibilidade de desenvolver a
doena. Contudo, outros ensaios clnicos randomizados no mostraram associao entre o
uso de ACO e exacerbaes graves da doena em doentes com LES inativo ou estvel (3,
27). O mesmo parece ser verdadeiro para a teraputica hormonal de substituio em
mulheres na ps-menopausa (3, 15).
Alm dos estrognios naturais, tambm xenoestrognios derivados de plantas, detergentes,
pesticidas ou inseticidas tm sido implicados na etiopatogenia do LES (3, 28). Vrios
estudos em humanos demonstraram que a imunotoxicidade de alguns pesticidas determina
um aumento na produo de anticorpos, inibio da produo de IL-2, alterao da funo
macrofgica, diminuio da proliferao dos linfcitos T e inibio da atividade das clulas
natural killer, bem como aumento da sensibilidade a antibiticos e aumento da frequncia de
autoanticorpos (28). Em ratinhos NZB/NZW intactos, a exposio crnica ao DDT (O-p'-
diclorodifeniltricloroetano) no teve impacto na atividade da doena lpica (apesar de um
aumento ligeiro na incidncia de albuminria), enquanto que a administrao de TCCD
(2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) teve um claro efeito imunossupressor, com diminuio
da incidncia de proteinria, da mortalidade e supresso significativa da produo de
anticorpos anti-ADN (29). A exposio a pesticidas pode ser considerada um fator
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predisponente da doena em indivduos suscetveis, mas o seu papel como fator causal
parece ser pouco importante, na medida em que os seus efeitos in vivo variam de composto
para composto, atuando individualmente em cada tecido (28, 29).
Progesterona
A progesterona um potente imunomodulador, muitas vezes descrita como tendo efeitos
contrrios aos do estrognio em termos de induo de inflamao e de autoimunidade (20,
30). Esta hormona promove uma polarizao no sentido de uma resposta Th2 ao estimular a
produo de IL-4, IL-5 e IL-10 (20). A consubstanciar este efeito antagonista da
progesterona, um estudo em ratinhos NZB/NZW intactos demonstrou que a administrao
de acetato de medroxiprogesterona em depsito (DMPA) previne a sua morte por atenuar a
glomerulonefrite espontnea nestes animais (30). O tratamento com DMPA reduziu a
acumulao das subclasses de imunoglobulinas nefritognicas IgG2a e IgG3 a nvel
glomerular. Alm destes efeitos, a progesterona parece ter um efeito anti-inflamatrio
extraglomerular, nomeadamente por reduzir significativamente a inflamao pericapilar a
nvel renal (30).
Andrognios
Em homens com lpus tm sido reportados consistentemente nveis sricos baixos de
testosterona (3, 20) e os andrognios tm ganho cada vez mais preponderncia como tendo
um efeito protetor no desenvolvimento do LES (15). Apesar da aplicao de adesivos
transdrmicos contendo 150 g de testosterona no ter mostrado melhorias significativas
quer na atividade da doena quer na qualidade de vida quando comparada com o placebo, o
fracasso deste ensaio clnico pode ser explicado pela baixa dose de testosterona utilizada
(31). A par da testosterona, a dihidroepiandrosterona (DHEA) um precursor quer dos
estrognios quer dos andrognios, capaz de despoletar respostas imunoestimuladoras in
vivo, muitas vezes contrapondo os efeitos imunossupressores dos glicocorticides (32, 33).
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A DHEA um potente estimulador da libertao de IL-2 de linfcitos T helper e regula
negativamente a produo de citocinas Th2 como a IL-6 e IL-10 (20, 32). O tratamento de
linfcitos T CD4+ com DHEA in vitro restaura a sua capacidade de secretar IL-2 em
quantidades fisiolgicas (33). O efeito da DHEA na atividade do LES tem sido intensamente
estudado. Num estudo em 13 doentes do sexo feminino, a administrao de 200 mg de
DHEA no apresentou diferenas a nvel de atividade da doena, nveis de complemento,
anticorpos antidsDNA e concentraes sricas de marcadores de funo endotelial quando
comparada com a administrao de placebo (34). Foi interessante verificar, nesse mesmo
estudo, que os nveis de colesterol HDL decresceram siginificativamente no grupo tratado
com DHEA. Num outro ensaio clnico em 60 doentes do sexo feminino com LES quiescente,
a fadiga e o bem-estar geral melhoraram quer com a administrao de 200 mg de DHEA
quer de placebo (35). Apesar da existncia de relatos de sucesso da DHEA em reduzir as
manifestaes clnicas do LES (3, 32, 33), ainda no foram reportados efeitos consistentes
desta hormona na regulao da funo imune.
Foi recentemente demonstrado que um polimorfismo no gene da globulina transportadora
das hormonas sexuais se associa positivamente com a incidncia de LES. Este polimorfismo
responsvel por nveis sricos significativamente mais baixos de testosterona, mas no de
E2 (36). No entanto, no se observou associao entre a ocorrncia deste polimorfismo e
manifestaes clnicas do LES.
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Concluso
As doenas autoimunes tm na sua etiologia componentes maioritariamente genticos,
endcrinos e ambientais. O facto de ocorrerem com maior prevalncia no sexo feminino
dever-se-, em grande parte, ao papel dos estrognios. No LES, em particular, este vis
particularmente elevado, indiciando que fatores ligados ao sexo possam ser fundamentais
na patognese e desenvolvimento da doena. Estas observaes fazem com que a
influncia das hormonas sexuais na patognese e prognstico do LES sejam alvos
pertinentes no mbito investigacional.
Contudo, apesar dos mecanismos imunolgicos subjacentes ao desenvolvimento e
progresso da doena estarem hoje muito melhor elucidados, a investigao existente
relativa influncia dos estrognios e andrognios na sua etiopatognese ainda escassa.
Alm disso, um modelo baseado somente na diferena hormonal existente entre os dois
sexos no permite, por si s, explicar o facto da doena ocorrer tambm no sexo masculino,
na maioria das vezes de forma mais agressiva e comportando um pior prognstico vital. De
facto, outros fatores ligados ao sexo, que no as hormonas sexuais, podem tambm ser
importantes na patogenia da doena. Destes, destacam-se os mecanismos de inativao do
cromossoma X, a placenta e a sua capacidade de produzir IFN-, fenmenos epigenticos e
ambientais.
Em concluso, os estrognios e andrognios so potentes reguladores da funo imune,
nomeadamente a nvel da produo de citocinas e no balano entre respostas Th1/Th2
tendo implicaes no s como agentes etiolgicos e modificadores da atividade do LES,
mas tambm como possveis alvos teraputicos nesta doena. No entanto, parecem ter
apenas um papel secundrio num processo complexo e multifatorial, que provavelmente
ser iniciado por outros fatores. Ser necessria investigao adicional, no s a nvel
-
!19
molecular e clnico, como atravs do desenvolvimento e utilizao de frmacos direcionados
que permitam, de forma assertiva, clarificar o papel das hormonas sexuais no LES.
-
!20
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!25
Anexo
Tabela 1: Critrios de diagnstico de LES * segundo o ACR , modificados em 1997
1. Rash malar
2. Rash discoide
3. Fotossensibilidade
4. lceras orais
5. Artrite no erosiva envolvendo duas ou mais articulaes perifricas
6. Serosite: pleurite ou pericardite
7. Envolvimento renal:
proteinria persistente > 0,5g/dia ou > +++ em urina ocasional
cilindros celulares: de eritrcitos, hemoglobina, granulares, tubulares ou mistos
8. Envolvimento neurolgico
9. Envolvimento hematolgico:
anemia hemoltica com reticulocitose
leucopenia < 4.000/mm3 em duas ou mais ocasies
linfopenia < 1.500/mm3 em duas ou mais ocasies
trombocitopenia < 100.000/mm3 na ausncia de outra causa
10. Envolvimento imunolgico
anticorpos antidsDNA
anticorpos anti-Sm
anticorpos antifosfolipdeos
11. Anticorpos antinucleares
* LES - lpus eritematoso sistmico; ACR - American College of Rheumatology; antidsDNA - anticadeia dupla de DNA; anti-Sm - anti-Smith
(Adaptado de O'Neill S, Cervera R (1))
-
Anexo
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normas de publicao
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
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Estas instrues seguem os Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (disponvel em URL: www.icmje.org).
Os manuscritos so avaliados inicialmente por membros do corpo
dependente do parecer tcnico de pelo menos dois revisores externos. A reviso feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alteraes de contedo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicao do artigo sua efectivao.
Todos os artigos solicitados sero submetidos a avaliao externa e seguiro o mesmo processo editorial dos artigos de investigao original.
Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforos -
dos autores.Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUI-
VOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos no podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma lngua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA.
Apenas sero avaliados manuscritos contendo material original que no estejam ainda publicados, na ntegra ou em parte (incluindo
noutros locais. Esta restrio no se aplica a notas de imprensa ou a
publicaes semelhantes que submetida ou quando existirem dvidas relativamente ao cumprimento dos critrios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submisso.
Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores tm que assegurar todas as autorizaes necessrias para a publicao do material submetido.
De acordo com uma avaliao efectuada sobre o material apresen-tado revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% sero provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro ms aps a recepo sem avaliao externa.
TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDI-CINA
Artigos de investigao originalResultados de investigao original, qualitativa ou quantitativa.O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referncias e
tabelas, e organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso,
Todos os artigos de investigao original devem apresentar resu-mos estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.
Publicaes brevesResultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de
publicaes breves.O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referncias e
tabelas, e organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso,
As publicaes breves devem apresentar resumos estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.Artigos de reviso
Artigos de reviso sobre temas das diferentes reas da medicina e
sua prtica.
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de reviso solicitados pelos editores. Contudo, tambm sero avaliados artigos de reviso submetidos sem solicitao prvia, preferencialmente revises quantitativas (Meta-anlise).
O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referncias e
revises quantitativas devem ser organizadas em introduo, mtodos, resultados e discusso.
As revises devem apresentar resumos no estruturados em por-tugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revises quantitativas.
ComentriosComentrios, ensaios, anlises crticas ou declaraes de posio
acerca de tpicos de interesse na rea da sade, designadamente polti-cas de sade e educao mdica.
O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referncias e
Os comentrios no devem apresentar resumos.
Casos clnicosOs ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente
apresentados trimestralmente pelos mdicos do Hospital de S. Joo numa seleco acordada com o corpo editorial da revista. No entanto bem vinda a descrio de casos clnicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referncias e tabelas, com um mximo de 2 tabelas
Os casos clnicos devem apresentar resumos no estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 120 palavras cada.
Sries de casosDescries de sries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento
-nstico, tratamento ou prognstico.
O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referncias e tabelas, organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso,
As sries de casos devem apresentar resumos estruturados em por-tugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.
Cartas ao editorComentrios sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDI-
CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observao
elaborado.O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referncias e
As cartas ao editor no devem apresentar resumos.
Revises de livros ou softwareRevises crticas de livros, software ou stios da internet.
com um mximo de 3 referncias, incluindo a do objecto da reviso.As revises de livros ou software no devem apresentar resumos.
FORMATAO DOS MANUSCRITOS
A formatao dos artigos submetidos para publicao nos ARQUI-VOS DE MEDICINA deve seguir os Uniform Requirements for Manus-cripts Submitted to Biomedical Journals.
Todo o manuscrito, incluindo referncias, tabelas e legendas de -
Aconselha-se a utilizao das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.
Devem ser numeradas todas as pginas, incluindo a pgina do ttulo.
Instrues aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigao original nas diferentes reas da medicina, favorecendo investigao de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
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normas de publicao168
Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito.Devem ser inseridas quebras de pgina entre cada seco.No devem ser inseridos cabealhos nem rodaps.Deve ser evitada a utilizao no tcnica de termos estatsticos como
Apenas ser efectuada a reproduo de citaes, tabelas ou ilustra-es de fontes sujeitas a direitos de autor com citao completa da fonte e com autorizaes do detentor dos direitos de autor.
Unidades de medidaDevem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Interna-
cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentao de outras unidades no pertencentes ao SI.
AbreviaturasDevem ser evitados acrnimos e abreviaturas, especialmente no
ttulo e nos resumos. Quando for necessria a sua utilizao devem ser
medida.
Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designao Comum Internacional (DCI) de
frmacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigao, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratrio entre parntesis.
Pgina do ttuloNa primeira pgina do manuscrito deve constar:1) o ttulo (conciso e descritivo);2) um ttulo abreviado (com um mximo de 40 caracteres, incluindo
espaos);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (no incluir
-balho foi realizado;
5) o nome e contactos do autor que dever receber a correspondn-cia, incluindo endereo, telefone, fax e e-mail;
estudo e colaboradores que no cumpram critrios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos
AutoriaComo referido nos Uniform Requirements for Manuscripts Sub-
mitted to Biomedical Journals, a autoria requer uma contribuio substancial para:
1) concepo e desenho do estudo, ou obteno dos dados, ou anlise e interpretao dos dados;
2) redaco do manuscrito ou reviso crtica do seu contedo intelectual;
cada autor para o trabalho. Esta informao ser publicada.Exemplo: Jos Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os
aspectos da sua implementao. Antnio Silva colaborou na concepo do estudo e efectuou a anlise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua anlise. Todos os autores contribuiram para a interpretao dos resultados e reviso dos rascunhos do manuscrito.
Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razo de uma autoria to alargada.
necessria a aprovao de todos os autores, por escrito, de quais-
AgradecimentosDevem ser mencionados na seco de agradecimentos os colabora-
dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que no
ResumosOs resumos de artigos de investigao original, publicaes bre-
ves, revises quantitativas e sries de casos devem ser estruturados (introduo, mtodos, resultados e concluses) e apresentar contedo semelhante ao do manuscrito.
Os resumos de manuscritos no estruturados (revises no quanti-tativas e casos clnicos) tambm no devem ser estruturados.
Nos resumos no devem ser utilizadas referncias e as abreviaturas devem ser limitadas ao mnimo.
Palavras-chaveDevem ser indicadas at seis palavras-chave, em portugs e em
ingls, nas pginas dos resumos, preferencialmente em concordncia com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que no apresentam resumos as palavras-chave devem ser
Introduo
sua realizao.Nesta seco apenas devem ser efectuadas as referncias indispen-
MtodosNesta seco devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localizao do estudo no tempo e no espao;3) os mtodos de recolha de dados;4) anlise dos dados.
Anlise dos dados
para que possa ser possvel reproduzir os resultados apresentados.-
timativas apresentadas, designadamente atravs da apresentao de
de hipteses, com o uso de valores de p, que no fornecem informao quantitativa importante.
Deve ser mencionado o software utilizado na anlise dos dados.
Consideraes ticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigaes envolvendo
seres humanos foram aprovadas por comisses de tica das instituies em que a investigao tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-rao de Helsnquia da Associao Mdica Mundial (www.wma.net).
Na seco de mtodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovao e a obteno de consentimento informado, quando aplicvel.
Resultados
seguindo uma sequncia lgica.No deve ser fornecida informao em duplicado no texto e nas ta-
resultados.
Apresentao de dados nmericosA preciso numrica utilizada na apresentao dos resultados no
deve ser superior permitida pelos instrumentos de avaliao.Para variveis quantitativas as medidas apresentadas no devero
ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.As propores devem ser apresentadas com apenas uma casa
decimal e no caso de amostras pequenas no devem ser apresentadas casas decimais.
2 -relao devem ser apresentados com um mximo de duas casas decimais.
Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos
a informao contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
-
normas de publicao
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
169
que o valor de p muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar-
aps as tabelas.-
com a ordem em que so discutidas no texto.
-endidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.
os seguintes smbolos, nesta mesma sequncia:*, , , , ||, , **, , .
juntamente com o ttulo e as notas explicativas.Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.
outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas
Os smbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de foto-
-mente legveis aps reduo.
Na primeira submisso do manuscrito no devem ser enviados
-
manuscrito.
apenas sero aceites em situaes excepcionais.A resoluo de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos
1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.
autores.
formatos mais adequados para a produo da revista.
DiscussoNa discusso no deve ser repetida detalhadamente a informao
fornecida na seco dos resultados, mas devem ser discutidas as limi-taes do estudo, a relao dos resultados obtidos com o observado noutras investigaes e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as concluses que deles resultam.
importante que as concluses estejam de acordo com os objectivos -
jam completamente apoiadas pelos resultados da investigao em causa.
RefernciasAs referncias devem ser listadas aps o texto principal, numeradas
consecutivamente de acordo com a ordem da sua citao. Os nmeros das referncias devem ser apresentados entre parentesis. No deve ser utilizado software para numerao automtica das referncias.
Pode ser encontrada nos Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals uma descrio pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referncias, de que se acrescentam alguns exemplos:
1. Artigo
1996;124:980-3.
2. Artigo com Organizao como Autor
stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4.
3. Artigo publicado em Volume com Suplemento
and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82.
4. Artigo publicado em Nmero com Suplemento
to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97.
5. Livro
2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996.
6. Livro (Editor(s) como Autor(es))Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people.
7. Livro (Organizao como Autor e Editor)
8. Captulo de Livro
Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis,
Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponvel em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicaes, de acor-do com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicaes pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citao de resumos e comunicaes pessoais.
com os documentos originais.
AnexosMaterial muito extenso para a publicao com o manuscrito, desig-
nadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poder ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados.
Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no
a sua inexistncia.-
mas ser publicada se o artigo for aceite.
AutorizaesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os
autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que podero ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivduo presente em foto-
respectiva identidade;- transferncia de direitos de autor de imagens ou ilustraes;- autorizaes para utilizao de material previamente publicado;- autorizaes dos colaboradores mencionados na seco de agra-decimentos.
SUBMISSO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendaes acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentao.
-
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normas de publicao170
Carta de apresentaoDeve incluir a seguinte informao:1) Ttulo completo do manuscrito;
para o manuscrito;
MEDICINA;
7) Declarao de que o manuscrito no foi ainda publicado, na n-tegra ou em parte, e que nenhuma verso do manuscrito est a ser avaliada por outra revista;8) Declarao de que todos os autores aprovaram a verso do ma-nuscrito que est a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.
dada preferncia submisso dos manuscritos por e-mail ([email protected]).
O manuscrito e a carta de apresentao devem, neste caso, ser
por fax (225074374) uma cpia da carta de apresentao assinada por todos os autores.
Se no for possvel efectuar a submisso por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereo:
ARQUIVOS DE MEDICINA
Alameda Prof. Hernni Monteiro4200 319 Porto, Portugal
Os manuscritos devem, ento, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das pginas e 2 cpias com impresso frente e verso), acompanhados da carta de apresentao.
Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha no sero devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submisso.
CORRECO DOS MANUSCRITOS
A aceitao dos manuscritos relativamente aos quais forem solicita-
A verso corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alteraes
duma carta respondendo a cada um dos comentrios efectuados.-
o das alteraes solicitadas.
MANUSCRITOS ACEITES
Uma vez comunicada a aceitao dos manuscritos, deve ser enviada , formatada de acordo com as
instrues acima indicadas.No momento da aceitao os autores sero informados acerca do
A reviso das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os au-
que decorram da correco de gralhas.Deve ser enviada uma declarao de transferncia de direitos de
autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.
