Lurdes Santos [Modo de Compatibilidade] Sant… · Atitudes terapêuticas Só quem não possui...
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Introdução� Descrito em 1927 – Staphylococcal scarlet fever
� S. aureus produtor de toxina TSS-1
� 1978, EUA, ↑ casos em crianças e adolescentes (Todd J, 1978)
� 1980, EUA, associação com uso de tampões menstruais (812 casos)(812 casos)
� Menstrual : início 2 dias antes ou depois do PM
� Associação com uso de tampões
� Não Menstrual
� infecção cutânea, da ferida cirúgica ou outras, corpos estranhos (DIU, diafragmas, tampões nasais) queimaduras, osteomielite, artrite séptica, pós-parto, mastite
� Ambas as formas mais comuns na mulher jovem
Introdução
� 1979 a 1996 declarados 5296 casos (CDC)
� 1979-1980 TSS menstrual 91% (mortalidade 3%)
� 1987-95 : 58% (mortalidade 5%)
Casos pós cirurgia ↑ 14% - 27% (1979-1996)� Casos pós cirurgia ↑ 14% - 27% (1979-1996)
� 1990, Japão e França: Sínd. choque tóxico neonatal
� 2004 CDC ↑ 18% (CA-MRSA, menarca precoce, população susceptível)
Introdução
� Prodromo ≈ Síndrome gripal
▪ Bacteriemia em 5% dos casos
▪ Isolamento de Staph.aureus em 80% a 90% dos casos mas não necessário para Dxmas não necessário para Dx
▪ Serologia: ausência de anticorpo anti-toxina no início da doença associa-se a doença grave.
▪ Mortalidade 5%
Síndrome do choque tóxico
Etiologia� Staphylococcus aureus produtor de exotoxina (SA-TSS)
� Streptococcus ββββ hemolítico grupo A invasivo (GAS-TSS)
� Streptococcus ββββ hemolítico grupo C, G
� Streptococcus suis
� Streptococcus grupo B
� Clostridium sordellii
Choque tóxico estafilocócico
� Colonização mucosa ou de um epitélio / infecção da pele e tecidos moles
� 20% portadores crónicos� 60% portadores intermitentes� 60% portadores intermitentes
� Produção de toxinas: toxina-1 (Enterotoxina F). TSS1
� > 90% ChT-M e 50-60% ChT-nM� < Enterotoxina B� << Enterotoxina A, C, D, e E
� Toxina induz produção de TNF, IL1,IL2 e IF γ
Sindr. Choque Tóxico - Patogénese
� SIRS exagerado induzido por endotoxinas e exotoxinas (Superantigénios)
� S-atg fazem o bypass da normal apresentação antigénica ⇒ ligam-se a receptores do sistema HLA classe II das células apresentadoras de antigénio e à região variável da cadeia β do receptor do linfócito T ⇒ Hiperactivação dos linfócitos T
� Libertação maciça de citoquínas por todas as células imunes -TNFα, IL1, IL2, INFγ “cytokine storm”TNFα, IL1, IL2, INFγ “cytokine storm”
� Superantigénios condicionam disfunção do SRE, ↑ susceptibilidade à endotoxina
� Supressão das cel. T mediadoras da resposta humoral ⇒ ⇓produção Ig / anergia das cél. T ⇒ ↑ da apoptose
� Febre, alteração da microcirculação, vasodilatação, depressão miocárdica, hipotensão, eritrodermia, coagulopatia, IRA, DMO e morte
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
Vβ12 - Vβ14
Activ 30-40% LT
(SA)
Ligação do superantigénio (SA) ao receptor do siste ma HLA e ao receptor da célula T
São conhecidos pelo menos 24 S-Atg Staphylococcus e 12 de Streptococcus grupo A
Activ <0,01% LT
CID 2005:41 suppl 7
� Resposta aos múltiplos superantigénios pode depender do polimorfismo da classe II do sistema HLA
Limitaçõesa natureza fulminante pode fazer com que casos de
Patogénese
a natureza fulminante pode fazer com que casos de> gravidade nunca sejam avaliados nos estudosNa DI podem ser isoladas múltiplas estirpes de S.pyogenesA maioria dos S. pyogenes têm vários genes de superantigénios
Difícil correlacionar variação sist.HLA classe II e diferenças na susceptibilidade para o choque mediado por superant igénios
CID 2005:41 suppl 7
LAB
� Em pessoas saudáveis pode dosear-se o atc anti- toxina 1 (ELISA)
� Após sépsis pode dosear-se a subida do titulo � Após sépsis pode dosear-se a subida do titulo de atc de toxinas estafilocócicas
� Níveis baixos e que persistem após infecção por S aureus produtor de superantigénios ⇒aumenta risco de TSS e/ou de recorrência
Exantema macular difuso, atinge palmas e plantas e Exantema macular difuso, atinge palmas e plantas e envolve mucosasenvolve mucosas
Febre Febre ≥≥≥≥≥≥≥≥ 38.9ºC38.9ºC
Definição Definição
Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estafilocócicoestafilocócico
envolve mucosasenvolve mucosas
Descamação 1 a 2 semanas dp, em retalhos, atinge Descamação 1 a 2 semanas dp, em retalhos, atinge palmas e plantaspalmas e plantas
Hipotensão (TASHipotensão (TAS≤≤≤≤≤≤≤≤90 mmHg) ou hipotensão 90 mmHg) ou hipotensão ortostática com ortostática com ↓↓↓↓↓↓↓↓TAD ≥ 15 mmHgTAD ≥ 15 mmHg
Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos
++
CDC 1981/1990CDC 1981/1990
Definição (cont.)Definição (cont.)
Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos
SNC – desorientação e afundamento da consciência
Gastrointestinal – naúseas, vómitos, diarreia
Síndrome do choque tóxicoSíndrome do choque tóxico
Gastrointestinal – naúseas, vómitos, diarreia
Muscular – mialgias ou CPK ≥ 2x
Renal – ureia ≥ 2x ou piúria
Hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x
Plaquetas < 100.000/mmc
Hiperemia das mucosas
CDC 1981/1990CDC 1981/1990
Síndroma Choque Tóxico Estafilococico
From UpToDate
Exantema escarlatiniforme do ChT estafilocócico
Língua em framboesa no ChT estafilocócico
THE LANCET Infectious Diseases; March 2002
Bacteremic Nonmenstrual Staphylococcal Toxic Shock Syndrome Associated with Enterotoxins A and C
Clinical Infectious Diseases 2001;32
Síndrome do choque tóxico estafilocócico
Revisão do SDI33 22
DIU
Erisipela
1
1
Queimadura
Estenose uretra
Desconhecido
1
1
1
Síndrome do choque tóxico estafilocócico
Revisão do SDI
Febre
Arrepios
Cefaleias
5
5
5
Alt. consciência
Exantema escarlatiniforme
Enantema
5
5
5
33 22
Cefaleias
Mialgias
Diarreia
Vómitos
Odinofagia
5
5
4
2
2
Enantema
Hipotensão (TAS 52-82)
Insuf. renal aguda
Trombocitopenia
5
5
4
4
Todos tiveram descamação cutânea extensa de predomínio nas Todos tiveram descamação cutânea extensa de predomínio nas palmas e plantas entre o 6º e o 13º diapalmas e plantas entre o 6º e o 13º dia
1 óbito (recorrência) 1 óbito (recorrência)
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
TRATAMENTOTratamento de suporte
AntibióticosPode resolver sem antibiótico??
Poderão diminuir recorrência
Associação clindamicina (<toxina)Associação clindamicina (<toxina)
Antibióticos β lactâmicos ⇒ lise bacteriana ⇒ ↑ libertação de toxina
Estudo in vitro (2006)Linezolide+clindamicina > supressão
Vancomicina +nafcilina < supressão
EAMS ⇒⇒⇒⇒ Clindamicina + Flucloxacilina
EAMR ⇒⇒⇒⇒ Clindamicina + Vancomicina ou Linezolide
S. choque tóxico estafilocócico
Terapêutica
•Penicilina penicilinase R
•Flucloxacilina 2 g 4/4 h
++
•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev
±Vancomicina de acordo com contexto
10 a 14 dias
S. choque tóxico estafilocócico
Imunoglobulina ev
Ig endovenosa ???
Dose??
400 mg/Kg, 1 dose
S. choque tóxico estafilocócico
Portadores
Mupirocina nasal 2x/d-5 dias
Síndrome do choque tóxicoSíndrome do choque tóxico
A - Isolamento do Streptococcus grupo A1 - local estéril2 – local não estéril
B – Manifestações de gravidade clínica1 - Hipotensão (TAS< 90 mm Hg)2 – Envolvimento multissistémico (2 ou mais):
Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estreptocócicoestreptocócico
2 – Envolvimento multissistémico (2 ou mais):renal – creatinina ≥ 2 mg/ dl ou ≥ 2x o normal
plaquetas < 100.000/mmc ou CID
hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x
ARDS
eritrodermia ± descamação
necrose dos tecidos moles incluindo fasceite necrotizante,
miosite ou gangrena
Confirmado =A1 + B(1+2) Provável = A2 + B(1+2) CDC
Todas as idadesAmbos os sexosEUA 3.5/100.000 desde 1980Serótipos + comuns: M1, M3, M12 e M28
Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estreptocócicoestreptocócico
Serótipos + comuns: M1, M3, M12 e M28
Bacteriemia 30-60%Serologia: presença de atc anti-toxina, se ausente no início predispõe à ocorrência de ChTPresença de anti-ADNase B e TAOMortalidade 30-80%
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
� Sem identificação do ponto de partida em 50% dos casos
� Factores predisponentesPequenos traumatismos
Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estreptocócicoestreptocócico
� Pequenos traumatismos� diabetes, alcoolismo� varicela, outras inf.víricas� gravidez� AINS, imunodepressão� cirurgia recente, trauma não cirúrgico.
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
ATC opsonizantes para a proteína M protegem da infecção ⇒⇒⇒⇒ na sua ausência pode ocorrer infecção grave
Se, também não estiverem presentes os ATC neutralizantes para as exotoxinas pirogénicas
⇓⇓⇓⇓
Cohen & Powderly: Infectious Diseases
A afinidade das toxinas para as células apresentadoras de antigénio (ACP) do sistema HLA da classe II e para os receptores específicos Vβ dos linfócitos T (região variável cadeia β do receptor T) é determinante para o prognóstico
⇓⇓⇓⇓
as toxinas irão actuar como S-atg e levar a libertação maciça de citoquinas
Este processo é bloqueado na presença de anticorpos neutralizantes anti-toxina
Doença invasiva estreptocócica
DI
Em Inf Dis 1 (3) 1995
streptococcal pyrogenic exotoxin (SPE) ?
FaringiteErisipelaImpétigoCelulite
DI
1/3
Fasceíte necrotizante
Ponto de partida de uma celulite
Potencial gravidade e rapidez de evolução
necrose rapidamente progressiva envolvendo a pele,
tec. celular subcutâneo, fáscia e pv músculotec. celular subcutâneo, fáscia e pv músculo
Instabilidade hemodinâmica
Toxicidade sistémica
Fasceíte necrotizante
Diabetes
Doença vascular periférica
Uso de drogas ev Exame directo (m. Gram)
Factores predisponentes
Diagnóstico
Obesidade
Desnutrição
Insuf renal crónica
Imunodepressão
Cirúrgia ou trauma recente
Exame directo (m. Gram)
Hemoculturas
Creatinofosfoquínase
Ecografia ou TC ou RMN
Doente Idade Sexo Clínica naadmissão
Factores Predisponentes
Resultado SAPS II Identif
1 31 F Choque sépticoMeningite
- Falecida 34 LCR
sangue
2 32 F Choque sépticoArtrite coxofemoral
Trauma Falecida 50 sangue
3 5 F MeningoencefaliteAbcessos cerebrais
Trauma comlesão cutânea
Melhorada 26 sangue
4 28 M Choque /DMOPneumonia
Inf. VIHCelulite
Melhorado 40 sangue
5 2 M Sind. febril - Melhorado - sangue
Doença invasiva por S. pyogenes – UCIDI (1990-2009
5 2 M Sind. febril exantemático
- Melhorado - sangue
6 71 M Choque sépticoMeningite
DiabetesD cerebrovasc
Falecido 89 LCRsangue
7 60 F Choque sépticoPneumonia
Diabetes Falecido 82 sangue
8 78 F Choque sépticoPneumonia
Cardiopatia hipertensiva
Melhorado 66 empiema
9 29 F Choque sépticoFasceite
S Hiper Ig E Falecido 49 Exsudado
sangue
10 65 F Choque sépticoPneumonia
Diabetes Falecida 60 sangue
���� ChT – 8; Mortalidade - 60%
Choque tóxico estreptocócicoMeningite
Hemoculturas e LCR Hemoculturas e LCR StreptococcusStreptococcus grupo A Lancefieldgrupo A Lancefield
Choque tóxico estreptocócicoPneumonia com empiema
Empiema Empiema Streptococcus grupo A Lancefield
Choque tóxico estreptocócicoPneumonia com empiema
Empiema Empiema Streptococcus grupo A Lancefield
Atitudes terapêuticas� Só quem não possui anticorpos neutralizantes para
os factores de virulência major (proteína M eexotoxina pirogénica) pode desenvolver DIestreptocócica e Choque tóxico.
Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estreptocócicoestreptocócico
estreptocócica e Choque tóxico.
� Na sépsis pós-parto pode haver título elevado deanticorpos para a exotoxina mas não sãoanticorpos neutralizantes
MortalidadeMortalidade
3030--80%80%
Atitudes terapêuticas
� Tratar infecção
� Antibiótico(s) +
� Clindamicina
Controlo de foco� Controlo de foco
� Desbridamento tecidos, drenagem abcesso
� Minimizar efeitos / inibir produção toxina
� Imunização passiva ??
� Modular a resposta inflamatória
Atitudes terapêuticas Controlo do Foco
Fasceíte – após desbridamento cirurgico
THE LANCET Infectious Diseases; March 2002
Atitudes terapêuticas
� Erradicação de agente/s�Penicilina perde eficácia se instituida
tardiam/tardiam/
�Clindamicina não é afectada pelo nº Streptococcus A
Clindamicina+
ββββ lactâmico
Melhor prognóstico
(Est. retrospectivos)
Atitudes terapêuticas
� Associação de Clindamicina
� Inibe síntese de proteínas (toxinas) e proteína M
� Facilita a fagocitose do SA (inibe síntese de proteína M)proteína M)
� Potencial diminuição de gravidade (suprimir síntese de PBP)
� Efeito imunomodulador
� Efeito pós antibiótico
� Inibe produção TNF
S. choque tóxico estreptocócico
Terapêutica
Após confirmação diagnóstico
Penicilina 4 UM 4/4 h ev
++
•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev
14 dias
⊕⊕⊕⊕ 14 dias após última cultura +va
Atitudes terapêuticas
� Suporte hemodinâmico
� Necessidade de fluidoterapia para BH muito positivopositivo
� Vasopressores
Atitudes terapêuticas
� Em casos de doença invasiva por S. pyogenes foidocumentado que quer os anticorpos opsonizantesanti-proteína M quer os neutralizantes anti-Superantigénio estavam baixos.
� Com base nestes achados foi proposta aterapêutica adjuvante com IGIV.
Atitudes terapêuticas
� Administração de Imunoglobulina ev� É uma imunoglobulina inespecífica
� Tem anticorpos neutralizantes para as toxinas pirog énicas (SPEA, SPEB, SPEC e MF), estreptolisina O e DNAse B
� Inibe produção de TNF e IL1� Inibe ligação do fragmento-c3 à cél alvo� Bloqueio do receptor Fc com inibição da expressão
e afinidade� Inibe a interacção do superantigénio- receptor
celulas T- antigénios do sistema HLA classe II
Atitudes terapêuticas
� Administração de Imunoglobulina ev� Estudos mostram redução de mortalidade
� 67% ⇒⇒⇒⇒ 34% (Kaul R et al ICAAC 1995, LM68)
� Não randomizados� Não randomizados
� Diferenças entre várias IGIV comercializadas� Pouca eficácia no SChT estafilocócico� In vitro pode ser demonstrado uma inibição de 100% dos
SAtg estafilocócicos com doses mais elevadas de IGI V.
� Custo � Efeitos secundários
Em Med Clin N Am; 26 (2008)(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical Infectious Diseases 2004; 38:836–42
Atitudes terapêuticas
� Administração de Imunoglobulina ev� Precoce � Nº doses
Ig endovenosa
� Necessário estudo multicêntrico controlado
Ig endovenosa
• 2g/Kg dose única
• 1.0 g/Kg D1 e 0.5 g/Kg D2 e D3
(estudo europeu randomizado, 21 dts; stop)
CID 2003; 37
CID 2006; 43: 743
Tratamento com IGIVStrep TSS - 21 doentes
Penicilina+ClindamIGIV ou albumina
Strepto A Strepto A
29 meses
Strepto A(11) 7 IGIV
Strepto A10 albumina
< coagulopatia60%/ 82%
�ARDS40% / 18%
STOP pouco dts
CID 2003; 37Mortalidade 14% / 30% (2.1) - NS
TSS -GAS
� Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. The Canadian Streptococcal Study Group.Kaul, R, McGeer, A, Norrby-Teglund, A, et al. Clin Infect Dis 1999;28,800-807
� sobrevida foi melhor nos 21 dts que fizeram IGIV versus os 32 que � sobrevida foi melhor nos 21 dts que fizeram IGIV versus os 32 que
não receberam (67% vs 34%, p = 0.02)
Atitudes terapêuticas Different Preparations of Intravenous Immunoglobulin
Vary in Their Efficacy to Neutralize Streptococcal Superantigens: Implications for Treatment of
Streptococcal Toxic Shock Syndrome
Para fins terapêuticos quando se utiliza a IGIV no ChT seráaconselhável seleccionar as formulações comerciais comtitulo mais elevado de anticorpos neutralizantes e espectromais alargado
CID 2006; 43: 743
Imunoglobulina endovenosa
� Uso de Imunoglobulina é consensual� Pode minimizar a SIRS ??� Estudos são poucos e não randomizados� Tem efeitos adversos
� Necrose tubular aguda
� Meningite asséptica
� Oclusão veia central retina
� EAM
� Tromboembolismo
Atitudes terapêuticas
� Corticóides�Poderão diminuir duração e severidade�Efeito na mortalidade não avaliado�Efeito na mortalidade não avaliado�Sem estudos controlados���� Não recomendados
Em Med Clin N Am; 26 (2008)(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical Infectious Diseases 2004; 38:836–42
S. choque tóxico estreptocócico
Terapêutica
•Oxigénio hiperbárico
•Estudos não controlados•Estudos não controlados
•Eficácia por esclarecer
���� Não recomendado
•Anticorpo anti – TNF
•Investigação - Só estudos animais
Change in the treatment and mortality of invasive G AS infection over time
N= 62
Clin
dam
icin
a
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686IG
IV
Clin
dam
icin
a
Ciru
rgia
Morbidity and Mortality of Patients With Invasive G roup A Streptococcal Infections Admitted to the ICU
N = 62 Univariable Factors Associated With Mortality (40%)
Variables Survivors (n = 37) Nonsurvivors (n = 25) p Value Odds Ratio (95% C I)Odds Ratio (95% C I)
Age, yr 49 ± 20 60 ± 17 0.015 1.04 (1.071.04 (1.07––1.70)1.70)
APACHE II score 19 ± 8 30 ± 7 < 0.0001 1.2 (1.11.2 (1.1––1.4)1.4)
MODS 8.3 ± 3.2 11.7 ± 3.9 0.0001 4 (1.24 (1.2––1.7)1.7)
Bacteremia, % 62 78 0.250 2.2 (0.7–8.1)
STSS, No.(%)STSS, No.(%) 11 (30) 23 (92) < 0.0001 29.9 (7.129.9 (7.1––209.5)209.5)
Organs failing, No.Organs failing, No. 1.6 ± 1.2 3.1 ± 0.9 < 0.0001 3.3 (1.93.3 (1.9––6.6)6.6)
ARDS 27 44 0.184 2.1 (0.7–6.3)
CoagulopathyCoagulopathy 51 96 < 0.0001† 22.7 (4.122.7 (4.1––427.5)427.5)
Liver dysfunctioLiver dysfunctio nn 49 88 0.003‡ 7.7 (2.27.7 (2.2––36.8)36.8)
Renal dysfunction 35 84 0.0002 10.5 (3.210.5 (3.2––42.6)42.6)
Skin and soft tissue 26 (70) 14 (56) 0.288 1.9 (0.6–5.4)
Pneumonia 7 (19) 11 (44) 0.047 3.4 (1.13.4 (1.1––10.9)10.9)
Bacteremia 2 (5) 4 (16) 0.210 3.3 (0.6–25.6)
Surgery 67 52 0.294 0.5 (0.2–1.5)
IVIGIVIG 5757 5656 1.0001.000 1.0 (0.31.0 (0.3––2.8)2.8)
Renal replacement therapy 14 32 0.113 3.0 (0.9–11.4)
Vasopressors 27 100 < 0.0001 133.6 (7.4133.6 (7.4––2,398)2,398)
Mechanical ventilation 68 100 0.001 25.0 (1.425.0 (1.4––445.1)445.1)
Pulmonary artery catheter 24 64 0.003 5.5 (1.95.5 (1.9––17.6)17.6)
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686
Mortality correlated with the number of organ failu res in all patients with invasive GAS admitted to the ICU (p < 0.0001)
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686
Síndrome do choque tóxico
Quimioprofilaxia?
• Controversa
•Contacto intimo > 4 h/d ou 20h /sem
•Casos secundários: 200x ⊕⊕⊕⊕ que na população •Casos secundários: 200x ⊕⊕⊕⊕ que na população
•1998 – CDC recomenda caso a caso.
•Idem revisão CDC 2005
•Penicilina, cefalosp 1ªG, clindamicina, eritromicina, 10 dias (The Canadian Streptococcal Study Group.)
Conn’s Current Therapy 2008, 60th ed
Cirurgia /DesbridamentoCirurgia /Desbridamento
Suporte hemodinâmicoSuporte hemodinâmico
ClindamicinaClindamicina
Antibiótico Antibiótico ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕
Terapêutica dirigida contra toxinas bacterianas: é suficiente matar o agente?Anti-toxin therapy: is enough to kill the bug
Imunoglobulina IVImunoglobulina IV
Cirurgia /DesbridamentoCirurgia /Desbridamento
Não
Conclusões1. A doença invasiva por Str. grupo A tem mortalidade
elevada e pode ter evolução fulminante.
2. Mortalidade não se alterou nos últimos 10 anos
3. Tratamento suporte é fundamental
4. A IGIV é recomendada
5. O choque tóxico estafilocócico é muitas vezes um diagnóstico de exclusão
6. A terapêutica antibiótica deve associar clindamicina
7. O uso de IG está menos fundamentado no ChT estafilocócico
8. São necessários estudos randomizados