10/03/2015 1

Major Mouse Testing Program:

Longevity

Mapeando efeitos a longo prazo na saúde:

Teste em larga escala em camundongos idosos

usando terapias promissoras contra o

envelhecimento e doenças relacionadas

Longévité Santé

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 2

Dedicamos esta apresentação a L. Stephen Coles, M.D., Ph.D. (19/01/1941 – 03/12/2014) pioneiro na área de gerontologia e na pesquisa do envelhecimento. Stephen Coles colocou em contato especialistas americanos em camundongos com o grupo de voluntários desse projeto para terem discussões técnicas e ver o que poderia ser feito. Por anos, Dr. Coles administrou a lista de e-mail Gerontology Research Group, que serviu como grande fonte de inspiração para esse projeto.

Longevidade: A revolução

• Descoberta revolucionária em 1980: 8 maneiras de aumentar a longevidade [1] • 1993: Uma mutação dobra expectativa de vida e confere grande vitalidade [2] • 2003: Milhares de testes realizados; ~10% aumenta a longevidade [3] • 2008: Uma mutação aumentou a longevidade em quase 10 vezes !

10/03/2015 3

Revolução ocorreu em nematoides

( C. elegans )

Vermes e camundongos

envelhecem de forma diferente

• Vermes têm um nº fixo de células: manter a viabilidade celular é a chave • Camundongos são mamíferos e a regeneração tecidual é a chave

• A revolução está chegando em camundongos, mas poucos testes foram feitos • Tratamentos conhecidos que aumentam a longevidade de camundongos

tiveram efeitos benéficos em humanos (aspirina, metformina, metoprolol, rapamicina)

• Padrões genéticos de aumento de longevidade em camundongos foram encontrados em famílias humanas longevas (Larron-dwards, Foxo-3A, akt-1)

Ajude-nos a realizar múltiplos testes em camundongos, para que possam ser aplicados para humanos

futuramente

Major Mouse Testing Program

A revolução da longevidade está

ocorrendo em camundongos e

é promissora para humanos

PASSADO

PRESENTE

Resumo do programa

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 4

Pessoas envolvidas

Contactamos diferentes pesquisadores e identificamos grupos de laboratórios com forte experiência em animais, teste de longevidade e em medicina regenerativa

Aplicação em estudos de longevidade em humanos Iniciando o programa esse ano, esperamos resultados robustos

em menos de 10 anos.

Duração •1ª série de experimentos em animais adultos com duração de 18 meses

• Na outra série será preciso construir novas linhagens, demorando 38 meses

Resultados serão checados 3x para que possam ser testados em humanos. A maior parte dos resultados virá 5 anos após o início do programa.

Orçamento

Custo estimado para os 1000 diferentes testes é de €20M.

Há uma correlação direta entre o financiamento, o nº de testes e o cronograma do projeto.

Resultados esperados

D De 1000 testes esperamos 100 resultados positivos:

-Nematoides:10% de testes positivos (muitos testes já feitos)

- Em camundongos, ~10% (difícil de estimar: poucos testes feitos)

Benefícios esperados:

1. Mudar pensamento da sociedade em todos seus níveis

2. Resultados devem trazer uma visão global sobro que aumenta a longevidade

3. Esperamos atingir um robusto aumento da longevidade

4. Esperamos que alguns tratamentos sejam aplicáveis em humanos

O que testar: Intervenções por origem

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 5

Resultados parciais

Lifespan Observation Database 3359 intervenções que aumenta longevidade: em roedores (114; alguns indefinidos, mas com resultados promissores), nematoides (2400), outras especies

Confirmações futuras precisam ser feitas em camundongos: http://lifespandb.sageweb.org

Longevity DB: mais de 1000 intervenções

Banco de dados lista genes humanos estatisticamente correlacionados com longevidade.

Para muitos genes, a causalidade pode ser testada em camundongos: http://longevitydb.org/browse

Outras ideias

Outras fontes Outros bancos de dados parecidos foram encontrados. Fóruns e listas de e-mails foram analisados. Circulamos também em conferências da área um trabalho para listarmos ideias.

.

Grupo no Facebook:

“PotentialGerontodrugs”

Atualmente mais de 300 posts

Cada post contém uma intervenção em potencial para ser testada em camundongos https://www.facebook.com/groups/gerontodrugs

O número total de intervenções é grande. Análises para determinar prioridades está em andamento

O que testar: Intervenções por classe

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 6

Variações encontradas em populações humanas que acabam favorecendo uma vida saudável, podendo ser testadas através de terapia gênica em camundongos idosos. Conceito: Se camundongos viverem mais e melhor, é um forte argumento para que essa variação melhora a saúde humana de forma causal, e que futuramente terapia gênica pode ser efetiva também.

Variações genéticas em humanos

Normalmente resultados in vitro e in vivo de camundongos, ratos, nematoides, ou mosca-da-fruta, precisam de confirmações de aumento robusto da longevidade e saúde – para que possam ser extrapoladas para humanos

Resultados de pesquisas

Tratamentos já usados em humanos e que acabam favorecendo uma vida saudável. Conceito: Se camundongos viverem mais e melhor com certa droga, é um forte argumento para que esta esteja de forma causal melhorando a saúde de pessoas.

Tratamentos com drogas já usadas em humanos

Terapia gênica

em camundongos

Diversas terapias em

camundongos

Banco de dados

Cronograma geral

10/03/2015 7

Fase II 2 meses

Fase III 14 meses

Major Mouse Testing Program

2 m€ ≈100 terapias testadas ≈10 resultados positivos

20 m€ ≈1000 terapias testadas ≈100 resultados positivos A estimativa financeira encontra-se no slide 17. Contém também o

número de testes previstos dependendo do financiamento obtido.

Fase IV 18 meses

Preparação de

equipamentos Teste com 40 a

400 terapias

Confirmação e

otimização de

resultados

Início de

protocolos

em humanos

Fase V 18 meses

38 meses

Fase I 1 ano

Formação de times,

financimento e investigação de técnicas

Número de intervenções testadas depende do financiamento

TESTES INICIANDO COM CAMUNDONGOS IDOSOS

2 meses 18 meses 18 meses TESTES INICIANDO COM NOVA LINHAGEM DE CAMUNDONGO

Preparação de

equipamentos Teste com 60 a

600 terapias

Confirmação e

otimização de

resultados

Início de

protocolos

em humanos

O cronograma da Fase III está detalhado no

próximo slide

Fase III

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 8

6 meses

Nascimento 18 meses de idade:

Início do tratamento

32 meses de idade:

Houve aumento da

longevidade em relação ao

grupo controle?

Decisão para próximos

passos

14 meses

30 machos

30 fêmeas

Resultados positivos da Fase III levarão a Fase

IV, que é parecida com a Fase IIIb : validação

em roedores idosos de outros laboratórios + estudo dos diversos

efeitos na saúde

Fase IIIa: Inicia-se criando linhagens novas.

Maioria genética & muitas ‘outras’ terapias.

Fase IIIb: Teste Real!

Drogas, genética,

outros

18 meses

pre

par

ação

?

Organização Geral

9

Doadores

Grupo

Longévité Santé, ILA

Produtores de camundongos

Instalações/ Facilities

Financiamento

Camundongos

Resultados

Major Mouse Testing Program 10/03/2015

Lista: “Para-Fazer”

10/03/2015 Major Mouse Testing Program

10

Escolher intervenções em potencial Identificar fontes

de financiamento

Laboratórios necessários para realização do projeto e

fazer acordos com estes

Calcular custos dos experimentos (equipamentos

e mão-de-obra)

Contactar investidores em potencial

Fazer acordos gerais

Coletar o necessário para começo do programa

Refinar metodologia

Negociações financeiras mais detalhadas

Presente

Futuro

Em progresso…

Em progresso…

Em progresso…

Times e laboratórios

• Arlan Richardson – 40 anos de experiência em testes de longo prazo com

roedores (compostos e terapia gênica)

– Laboratory USA (Oklahoma)

• Alexandra Stolzing – Medicina regenerativa & células-tronco

– Translational Centre for Regenerative Medicine

Leipzig University (Leipzig)

• Jean-Marc Lemaitre – Medicina regenerativa em camundongos e células humanas

(células-tronco e terapia gênica)

– Inserm na França (Montpellier)

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 11

Laboratórios: 1. Equipados com estrutura de altíssima qualidade para animais (gaiolas com filtros individuais com ventilação) e 2. Especializados em medicina regenerativa, e em áreas relacionadas com o envelhecimento

Time de voluntários

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 12

Time principal:

Edouard Debonneuil, Rached Messaoudi, Valentin Socolov, Martin Dinov, Daniel

Krochmal, Maciej Michalak, Nicoleta Reinald

Assistência de: Steve Coles (finado), Johnny Adams, Daria Khaltourina, Matthew Scholz, Didier Coeurnelle, Anton Kulaga, Paul Spiegel, Liz Parrish, Alexandru Chircu, Alexandre Blanc,

Dmitri Borisoglebsky, Victor Björk,… e tantos outros pesquisadores e voluntários da internet.

Agradecimento especial ao time de voluntários:

▲Longévité & Santé: Encontros semanais

para organizar o projeto em La Paillasse,

Paris.

◄contribuidores de diferentes países em diferentes ocasiões

Obrigado por sua atenção!

Versões atualizadas dessa apresentação: http://longevityalliance.org/Projects/MajorMouseTestingProgram

Caso queira ajudar, • Doações via paypal em SLS_paypal@googlegroups.com

– De outras maneiras através do IBAN: FR7630003040400003726544034

• Contato mouseproject@longevityalliance.org para propor ajuda em pontos específicos

O que precisamos mais especificamente: – Se você tiver experiência em testes de longevidade em camundongos, ou terapia gênica in vivo, ou

incorporação de drogas na comida, ou se pude ajudar nos desenhos experimentais do projeto.

– Se você souber fontes de financiamento em potencial que possam ajudar, ou se você estiver interessando em escrever projetos de financiamento por favor, não hesite em nos contactar

– Apresentação do projeto em conferências ou tradução dos slides para outras línguas.

– Contatos para organizações registradas em seu país, sem fins-lucrativos, pró-longevidade com vantagens fiscais para seus doadores, que possam querer financiar o projeto.

P.S: Estamos cientes que alguns links e e-mails desse slide não essão homogêneos. Estamos melhorando isso para as futuras versões. Para esclarecimentos, SLS é Sceaux Longévité Santé, e ALA é o American Longevity Alliance, afiliações sem fins-lucrativos da International Longevity Alliance localizada na França e nos EUA, respectivamente.

3/10/2015 Major Mouse Testing Program 13

Apêndice

• Recapitulação em 3 slides

• Lista de terapias para testar em camundongos

• Técnicas de terapia gênica

• Outros

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Hoje existem menos de 10 estudos de longevidade em camundongos por ano. Objetivo: 1000 testes em menos

de 5 anos • Em nematoides, 10% dos milhares de testes foram positivos

• Em camundongos, também 10% [5/67 por Spindler. S e 5/15 por ITP, 1-2 em comum]:

• Outros resultados estão sendo checados em roedores (Fulereno)

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 15

Everolimo : em teste em idosos(resistência de vacina contra gripe)

Metformina: diminui a mortalidade em

humanos

Aspirina: baixa mortalidade em

humanos (80 mg/dia, ≥5 anos)

• Programa de intervenções, EUA: - NDGA (machos, +10%) - Rapamicina (machos, & fêmeas, +10-25%) - Acarbose (machos, +22%) - Aspirina (machos, +10%) - α-Estradiol (machos, +10%)

Resultados esperados

10/03/2015 Major Mouse Testing Program

16

Descobertas em camundongos têm grande potencial para avançar saúde humana a longo prazo

Alterar a forma que a sociedade pensa

“A biologia aplicada está emergindo” em relação as inúmeras terapias que previnem ou revertem/silenciam o envelhecimento. Podemos então, aumentar a longevidade do camundongo de forma robusta?

1

Nova área farmacêutica: “saúde a longo prazo”

Aplicação de drogas já existentes para o envelhecimento e doenças relacionadas

2

Quebra de paradigma na ciência da longevidade

Guiar pesquisas para o que realmente aumenta a longevidade. Destacar mecanismos envolvidos.

Em conjunto com estatísticas em humanos, esperamos que os resultados possam ser aplicáveis em até 5 anos

3

4

Grande aumento da longevidade

Dos muitos resultados, esperamos que alguns aumentem a longevidade de forma drástica

Financiamento e Orçamento

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 17

• Nota: Custos estão sendo recalculados. De qualquer maneira, o número de testes será ditado pela quantidade

de financiamento

Fase III • Consideremos que 400 terapias serão testadas em camundongos idosos e 600 terapias exijam novas

linhagens; sendo que cada terapia precisa de 60 animais (30 machos e 30 fêmeas) e cada um dos dois sistemas (animais envelhecimentos/linhagens novas) precisam de um controle de 1000 camundongos (desenho assimétrico; 50% macho-fêmea).

• Consideremos que o manuseamento custa ~1.5€ por animal/semana (dependendo das condições) e que cada animal viva em média 27 meses. Um cálculo rápido indica que o custo total do manuseamento é de 1.5*(27*(600*60+1000)+9*(400*60+1000))*(30.5/7) = 8 M€

• Consideremos que cada animal idoso custa 100€ e que cada animal transgênico custa 30€ para ser gerado. O custo inicial do camundongo é de (600*60+1000)*100+(400*60+1000)*30 = 4.5 M€

• Custo total para a Fase III é de 12.5 M€

Fase IV • Consideremos que 10% das terapias testadas na Fase III sigam para a Fase IV, e que em média, cada

terapia na Fase IV custará 6 vezes o custo da Fase III (esse aumento de longevidade precisa ser confirmado e refinado). O custo total da Fase IV é de 12.5*10%*6 = 7.5 M€

Total O custo total das 1000 terapias seria então 12.5+7.5 = 20 M€, com os cáculos acima. As principais fontes

de gastos foram detalhados acima.

Terapias para testar em camundongos

• Exemplos de terapias extraídas do grupo do Facebook – Controles de aumento da longevidade: aspirina, metformina, rapamicina, estatinas – Snell, Ames, mutações de IGF-1 em idade avançada – TA-65, ativador de telomerase, e variante humana de telomerase – TM5441(Aumenta 4x a longevidade em camundongos; reduz níveis de PAI, marcador de

senescência) – Centrofenoxino/Meclofenoxato: reduz níveis de lipofuscina e aumenta longevidade de ratos – Farmacoperonas (inverte a mutação em GNRHR) – Suplementação de Neuraminidase 1 (reduz parcialmente a doença de Alzheimer) – Injeções de GDF11 (reduz parcialmente envelhecimento no coração e cérebro de camundongos) – D-Glucosamina (mimético da restrição calórica, aumenta longevidade de camundongos idosos) – Dimetilaminoetanol (aumenta longevidade; falta testar doses mais baixas) – Trealose (induz autofagia; altera via de IGF-1; elimina proteínas neurodegenerativas) – Destruição de 7-cetoColesterol com LysoSENS’s (Em breve pronta pra testes) – Estabilização genética da estrutura da transtiretina – ... [MUITAS OUTRAS]

– Bifosfonatos (usados contra osteoporose, mas parece reduzir a longevidade por outras vias) – Suplementação de fulereno em ratos (90% de aumento da longevidade) – Tafamidis (tratamento de doença familiar de transtiretina) – Suplementação de NAD+ – ... [MUITAS OUTRAS]

3/10/2015 Major Mouse Testing Program 18

AL T A P R I O R I D A D E

MÉDIA

Outras intervenções promissoras

1. Variações genéticas humanas terapia gênica em camundongos. Variações encontradas em populações humanas que acabam favorecendo uma vida saudável, e que podem ser testadas através de terapia gênica em camundongos idosos. Conceito: Se camundongos viverem mais e melhor, é um forte argumento que essa variação melhore a saúde humana de forma causal, e que a terapia gênica possa ser efetiva também.

2. Tratamento com drogas já usadas em humanas tratamento de drogas em camundongos. Tratamentos usados em humanos e que acabam favorecendo uma vida saudável. Conceito: Se camundongos viverem mais e melhor com certa droga, é um forte argumento para que esta melhore de forma causal a saúde de pessoas.

3. Resultados de pesquisas diversas terapias em camundongos. Normalmente resultados in vitro e in vivo de camundongos, ratos, nematoides ou moscas-da-fruta, precisam de confirmações de aumento robusto da longevidade e saúde – para que possam ser extrapoladas para humanos

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 19

Exemplo: transpor rs9330200

rs9330200 é uma variação genética humana codifica para a proteína tubulina beta4b. A variante corresponde em ter um T no lugar de um C em algum ponto. Foi encontrado no estudo Framingham Heart Study. Cidadões americanos com duas cópias desta variante tiveram menor risco de doenças cardiovasculares, de câncer e de morte prematura de maneira bastante significativa (p_value = 6e-53) Referência: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3592948/

Camundongos têm o mesmo gene! ("ortólogo") indicando que tem a mesma função. Naturalmente, eles tem um "C", e não um "T". Por isso, queremos dá-los essa mesma variante: parte do gene do camundongo é: "GCCGCATGTCTATGAAGGAGGTGGACGAACAGATGCTTAATGTCCAAAACA« , e o objetivo é transformá-lo em "GCCGCATGTCTATGAAGGAGGTGGATGAACAGATGCTTAATGTCCAAAACA" usando técnicas de CRISPR. Se isso aumentar sua longevidade… (melhorar a saúde, etc) é uma confirmação de que funciona em humanos…

Objetivo é testar rs933020200 e também muitos outros candidatos (temos mais de 1400 candidatos!). O que vier de estudos em humanos e for confirmado em camundongos tem grandes chances de funcionar em nós

- Depois de 5 anos algumas pessoas (primeiramente talvez pacientes e idosos) começarão a fazer a terapia gênica e serem monitorados quanto sua saúde.

- Potencialmente em 10 anos será frequente usar terapia gênica para esses genes para melhora da saúde.

10/03/2015 Major Mouse Testing Program 20

Terapia Gênica em animais idosos: técnicas 1. Linhagens sensíveis a drogas

Por que usar linhagens específicas e não tratar linhagenes “normais”?

Especialistas nos disseram que técnicas existentes de terapia gênica afetam uma minoria do corpo: mesmo se o ‘gene da longevidade’ for introduzido, é incerto se terá efeito pronunciado; usando essas técnicas, há o risco de ‘desgastar’ o programa Eles sugeriram gerar linhagens sensíveis a drogas (http://www.clontech.com/US/Products/Inducible_Systems/Protein)

Técnica Passo 1 (6 meses): para cada variante genético a ser testado, uma linhagem

será contruída; embriões incorporaram a variação com um promotor ativado

por drogas usando a técnica de CRISPR e é implantado em fêmeas. A progenia

que tiver a mutação é testada; se estiver OK é cruzada para gerar 30 machos e 30 fêmeas para análise da sobrevida.

Passo 2 (18 meses): animais são mantidos e alimentados normalmente.

Devem se comportar que nem o controle porque a variação não está expressa. Passo 3 (14 meses): Após 18 meses, são alimentados com a droga que ativa o

gene. Curva de sobrevivência é comparada com o controle.

P.S: Não abandonamos o tratamento de animais idosos normais:

a) Após esses 38 meses, fase IV: para os casos (10%?) com aumento estatístico da longevidade, a variação é testada em animais idosos usando técnicas diferentes (próximos slides) b) Em paralelo nesses 38 meses, técnicas de terapia gênica (próximos slides) já são testadas para genes estabelecidos de longevidade, sendo uma forma de treinar para a)

3/10/2015 Major Mouse Testing Program 21

30 machos

30 fêmeas

0 18 32

?

Terapia Gênica em animais idosos: técnicas 2. Terapia gênica com 18 meses: Alteração genética

mediada por vírus Contexto Muitas técnicas podem alterar genes in vivo. Especialistas sugerem que usemos o “Adeno-Associated Virus” (AAV). Esses vírus incorporam parte de seu DNA no DNA do hospedeiro infectado. Nas últimas décadas, alguns desses foram selecionados para uso científico para serem aplicados em diferentes órgãos: AAV1,AAV2..AAV9. Ex: usaremos como padrão AAV9, por ter tropismo para tecido neural.

Técnica Passo 1 (2 meses): Para cada variação genética a ser testada, o AAV incorpora

o gene com a técnica de CRISPR sendo injetado em: 1.animais jovens para

testar se espalha-se e 2. em 30 machos e fêmeas de 18 meses Passo 2 (14 meses): Sobrevida dos camundongos envelhecidos é comparada

com o grupo controle.

Limitantes Baixa eficiência: Uma pequena fração de células recebe AAVs e uma menor

ainda tem o constructo no núcleo: a chance de agir de forma suficiente para aumentar a

longevidade é baixa. Ainda assim, terapia gênica de telomerase já foi descrita com esse método.

Aplicação terapêutica: Frequentemente, adultos são infectados por AAVs durante suas vidas. Para esses, a terapia poderia resultar em uma resposta imune que tornaria a terapia pouco eficaz. Pessoas saudáveis podem hesitar em usar essas terapias.

(*) Bernardes de Jesus B. et al. (2002) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201200245/full

3/10/2015 Major Mouse Testing Program 22

30 machos

30 fêmeas

18 32

?

teste

AAV

Terapia Gênica em animais idosos: técnicas 3. Expressão transiente após 18 meses: Minicírculos contendo vetor lipossomal

Contexto Minicírculos são círculos de DNA. Em camundongos, eles não afetam necessariamente um nº de células maior que AAVs, mas eles não geram respostas imunes – tornando-se uma abordagem translacional mais eficaz. Um problema é que em células em divisão o efeito é transiente, necessitando do uso de constantes tratamentos.

Técnica Passo 1 (2 meses): Para cada variação a ser testada minicirculos contendo o gene são produzidos em quantitade suficiente usando bactéria modificadas

(um plasmidio é criado em E. coli, suas partes procarioticas são removidas

= minicírculo: sem resposta imune); são então incorporados em vetores

lipossomais (que tem minicírculos) e injectados em animais jovens para testar

sua distribuição. Passo 2 (14 meses): Os minicírculos são injetados em 30 machos e 30 fêmeas, a cada duas semanas, iniciando aos 18 meses de idades. A sobrevida é

comparada com a do grupo controle

Nota Evoluções: A área está mudando rapidamente. Esses slides são, portanto, indicativos: nós podemos escolher melhores técnicas quando/se essas aparecerem e se tornarem robustas (microcírculos, elementos S/MAR…).

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30 machos

30 fêmeas

18 32

?

teste E. coli

Terapia Gênica em animais idosos: técnicas 4. Outros

Uma questão de tecido-específico

Para a maioria das variações genéticas que queremos testas, não sabemos à priori se afetar algum tecido em específico faria sentido. Ex: uma mutação familiar pode estar associada com aumento longevidade em diferentes população sem saber se esses efeitos são através de certos tecidos.

Por isso, os slides anteriores eram sobre técnicas gerais: Ex: que são expressas em todo o corpo. Nesses casos, a não ser que já tenha sido demonstrado que o gene aumenta a longevidade, iniciaremos com a técnica longa #1: gerar a linhagem e esperar por sua longevidade.

Para casos específicos que certo órgão deve ser afetado, a terapia gênica pode ser bem mais eficiente. Esse é o caso para célular do sangue e do fígado

Uma área que cresce rápido Como dito no último slide, técnicas de terapia gênica estão melhorando

Pode acontecer que após 6 meses do início dos experimentos, alguma técnica melhor apareça. Mas, seria muito pior esperar décadas para iniciar os experimentos. Pode acontecer também que a técnica #1 seja uma maneira artifical para modelar uma futura terapia gênica que estará disponível para idosos daqui cinco ou dez anos. Nessa perspectiva, essa técnica seria muito melhor que outras (AAVs, minicírculos, ou outras terapias pouco efetivas)

3/10/2015 Major Mouse Testing Program 24

Referências

10/03/2015 Major Mouse Testing Program

25

[1] Klass MR (1983). "A method for

the isolation of longevity mutants in the

nematode Caenorhabditis elegans and

initial results". MECHANISMS OF

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4): 279–286. PMID 6632998

[2] Kenyon C, Chang J, Gensch E,

Rudner A, Tabtiang R (1993). "A

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(journal) 366 (6454): 461–

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"Remarkable longevity and stress

resistance of nematode PI3K-null

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22. PMID 17996009

A “revolução da longevidade” em C elegans

A futura “revolução da longevidade” em camundongos

Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ,

Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M,

Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ,

Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker

KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf

NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R (2013).

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Spindler SR, Mote PL, Li R,

Dhahbi JM, Yamakawa A, Flegal

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blockade extends the life span of

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AGE. PMID 23314750

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Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K.,

Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K.,

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Bartke A, Brown-

Borg H (2004). Life

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[3] Lee SS, Lee RY, Fraser

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J, Ruvkun G (2003). A

systematic RNAi screen

identifies a critical role for

mitochondria in C. elegans

longevity. NAT GENET.

PMID 12447374

As seguintes referências correspondem ao slide nº3