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GILVANEIDE DINIZ ALEXANDRE MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS São Paulo 2007

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GILVANEIDE DINIZ ALEXANDRE

MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS

São Paulo 2007

CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS Gilvaneide Diniz Alexandre

MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA

PARASITÁRIA ÀS DROGAS

Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso do curso de Farmácia da FMU, sob orientação da Professora Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda.

São Paulo 2007

Gilvaneide Diniz Alexandre

MALÁRIA: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS E RESISTÊNCIA PARASITÁRIA ÀS DROGAS

Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso do curso de Farmácia da FMU, sob orientação da Professora Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda. Aprovado pela banca examinadora constituída pelos professores:

___________________________________________________________________

Profa. Dra. Gentilda Kazuko Funayama Takeda Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU

Orientador

___________________________________________________________________

Profa. Dra. Annette da Silva Foronda Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU

Membro da Banca Examinadora Instituição

___________________________________________________________________ Profa. Dra. Rogéria Maria Ventura

Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas - FMU Membro da Banca Examinadora

Instituição

São Paulo 2007

Dedicatória

Dedico este trabalho a meus pais: Genival e Carminha, meu filho Jonathan, minha paixão Fernando Toledo e aos amigos que direta ou indiretamente

contribuíram para sua realização.

As coisas da vida não são medidas pelo tempo que duram, mas pela intensidade com que acontecem. Por isso, existem momentos inesquecíveis,

coisas inexplicáveis e pessoas incomparáveis.

Agradecimentos

Agradeço primeiramente a Deus. Aos meus pais, irmãos e filho pela paciência e incentivo em cada momento de desânimo que sobre mim se abateu. Ao meu amor, pela paciência. Ao doutor Felicíssimo e sua equipe da Comercial Drogaria Prima’s: Amilton, Salete e Érika onde cumpri meu estágio em Drogaria. A equipe da Farmácia Escola: Farmacêutica Sheila e Jaqueline aos técnicos de laboratório Flávio e PC. Ao corpo docente da FMU em especial minha orientadora Drª Gentilda e minha banca examinadora Drª Annette e Drª Rogéria. Aos amigos: José Andrade, Rita, Natália, Alinne, Joana, Ivânia, Milena, Caroline, Carolina, Ana Carolina, Neuza, Cynthia, Alba e Odair que de alguma forma contribuíram.

ORAÇÃO DO FARMACÊUTICO

Senhor!

No silêncio do meu trabalho, na ciência.

Mantenha a retidão do meu caráter.

Envolva – me em Sua Paz quando estiver manipulando, a fim de que o

remédio cure o necessitado. Proteja – me com os Seus Olhos, quando nos

minúsculos campos da visão microscópica eu enxergue a sua divina criação.

Que a música suave das esferas que emanam do Seu Reino, alcance o meu ser

em meu trabalho e faça – me um agente da Paz e do bem estar.

Finalmente, em todas as ocasiões em que lidar com meu próximo, eu possa

levar – lhe não só o remédio, as análises, a pesquisa, mas profundamente meu

Senhor, muito, muito amor sentido maiúsculo da minha verdadeira missão.

RESUMO

A malária é uma infecção parasitária humana de importância mundial. Atualmente,

as zonas malarígenas estão distribuídas em 100 países do mundo, metade das

quais situadas na África, ao sul do deserto de Saara. Plasmodium falciparum é a

espécie que causa a maioria das infecções neste continente, é a responsável pelo

quadro clínico mais grave e pelo alto índice de mortalidade. A incidência da malária

no mundo é de 300 a 500 milhões a cada ano; estima-se que a malária falciparum

mate cerca de 1 milhão de indivíduos por ano ou 3.000 mortes ao dia e que a

maioria destas mortes ocorra em crianças africanas Os esforços para erradicar a

malária ou para controlar focos da doença, reduzindo-se a morbidade e a

mortalidade não foram bem sucedidos em muitas regiões do mundo devido,

principalmente, ao aparecimento de populações de espécies de Plasmodium

resistentes a antimaláricos. Neste trabalho foi feita revisão das principais

características da Malária humana, dando ênfase aos esquemas terapêuticos

utilizados, analisando a eficiência das drogas antimaláricas, seus mecanismos de

ação e a importância da malária resistente na saúde pública.

Palavras chaves: Malária, antimaláricos, esquemas terapêuticos, resistência.

ABSTRACT

The malaria is a human parasitic infection of global importance. Currently, the

malarial zones are distributed at 100 countries of the world half of them is located in

Africa to the south of the desert of Saara. P. falciparum is the species that causes

most of the infections in this continent and it is the responsible for the most serious

clinical picture and the highest mortality rate. The incidence of the malaria in the

world are about 300-500 million every year and the malaria falciparum kills 1 million

individuals a year or 3.000 deaths a day the most of these deaths happens in African

children. The efforts to eradicate malaria or to control foci of the disease, reducing

the morbidity the mortality have been unsuccessful in many areas in world mainly

due the emergence to drug-resistant strains of Plasmodium. In this work it was made

revision of the major characteristics of the human Malaria emphasizing the using of

guidelines of treatment, analyzing the efficiency of the malaria drugs and their action

and the importance of the resistant malaria.

Key words: Malaria, antimalarial drug, guidelines of treatment, resistance.

LISTA DE FIGURAS

Figura n. 1 - Ciclo de vida da Malária spp. ................................................................... 18

LISTA DE TABELAS

Tabela n. 1 - Tratamento da malária em populações adultas não imunes ................... 37

Tabela n. 2 - Prevenção da Malária em viajantes ........................................................ 38

Tabela n. 3 – Esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no

Brasil pelo Ministério da Saúde .................................................................................... 39

Tabela n. 4 – Impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde...... 44

SUMÁRIO 1. Introdução ................................................................................................................. 12

2. Objetivo ..................................................................................................................... 14

3. Material e método...................................................................................................... 15

4. Ciclo evolutivo do Plasmodium spp ........................................................................... 16

5. Espécies de Plasmodium que parasitam o homem................................................... 19

6. Características dos plasmódios................................................................................. 20

7. Fator de virulência de Plasmodium spp .................................................................... 22

8. Imunidade.................................................................................................................. 24

9. Patologia ................................................................................................................... 25

10. Diagnóstico da malária ........................................................................................... 26

11. Tratamento ............................................................................................................. 28

11.1 Drogas antimaláricas utilizadas no tratamento e na quimioprofilaxia .................... 28

11.2 Mecanismo de ação dos antimaláricos.................................................................. 40

11.3 Efeitos adversos dos antimaláricos ....................................................................... 41

12. Resistência.............................................................................................................. 42

12.1 Resistência a antifolatos........................................................................................ 44

13. A malária no mundo ................................................................................................ 46

13.1 A Malária na África ................................................................................................ 46

13.2 A Malária na Ásia .................................................................................................. 47

13.3 A Malária nas Américas......................................................................................... 47

14. Conclusão ............................................................................................................... 49

15. Referências ............................................................................................................. 50

12

1. INTRODUÇÃO

O parasita da malária, no sangue, descoberto em 1880, por Charles Louis

Alphonse Laveran, na Argélia, foi inicialmente denominado Oscillaria malariae. A

malária é uma doença relatada desde a antiguidade, na China desde 1700 a.C. no

Egito desde 1570 a.C. Hipócrates a descreveu como “febre dos pântanos” e

posteriormente como “febre do Nilo” (Di SANTI; BOULOS, 2002).

A malária ou paludismo apresenta várias denominações como impaludismo,

febre palustre, febre intermitente, febre terçã benigna, febre terçã maligna e febre

quartã. No Brasil é popularmente conhecida por maleita, sezão, tremedeira,

batedeira ou simplesmente febre (REY, 1991).

Esta protozoose é uma doença causada por parasitas do gênero Plasmodium,

da classe Sporozoa e do filo Apicomplexa; transmitida pela picada de fêmea do

mosquito Anopheles infectado, por transfusão sanguínea, por uso compartilhado de

agulhas contaminadas ou por via congênita no momento do parto (Di SANTI;

BOULOS, 2002).

As espécies de Plasmodium que parasitam o homem são quatro: Plamodium

falciparum, descrita por Welch em 1897, produz a febre terçã maligna que é

responsável pela maioria dos casos fatais, P. vivax, descrita por Grassi e Faletti em

1890, agente causal da febre terçã benigna, assim como P. ovale descrita por

Stephens em 1922, espécie limitada ao Continente Africano e a P. malariae, agente

da febre quartã descrita por Laveran em 1880 (FERREIRA; FORONDA;

SHUMAKER, 2003).

O Ministério da Saúde aponta a malária como uma doença infecciosa febril

aguda, causada por parasito unicelular, caracterizada por febre alta acompanhada

de calafrios, suores e cefaléia, com padrões cíclicos diferentes dependendo da

espécie do plasmódio infectante.

”O plasmódio humano está relacionado com as espécies de Plasmodium que

infectam certos primatas, pela semelhança existente entre os primeiros (Plasmodium

falciparum, Plasmodium vivax e Plasmodium malariae) e os últimos (Plasmodium

reichenowi, Plasmodium cynomolgi e Plasmodium brasilianum), respectivamente”.

(Di SANTI; BOULOS, 2002; REY, 1991).

Plasmodium vivax, P. falciparum e P. malariae são espécies encontradas no

Brasil, P. vivax é o responsável por 80% das infecções maláricas notificadas pelo

13

Ministério de Saúde. Nas áreas endêmicas da África a espécie predominante é P.

falciparum, em seqüência Plasmodium vivax e em raros casos Plasmodium ovale

(FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).

Apesar das tentativas de erradicação da malária nas décadas de 50 e 60 do

século passado, a malária ainda permanece como uma das principais doenças

tropicais da atualidade, com ocorrência de meio milhão de casos anuais, sendo 90%

dos casos na região da África equatorial (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER,

2003).

O tratamento medicamentoso e profilático da malária grave tornou-se cada

vez mais complexo e menos satisfatório em razão da seleção de populações de P.

falciparum resistentes aos antimaláricos. A falta de uma farmacoterapia racional

associada a problemas culturais, políticos, geográficos e econômicos são alguns dos

fatores que contribuem pela morosidade no processo de erradicação da malária

(TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).

Quarenta e um por cento da população mundial vive em áreas de foco de

transmissão da doença, como partes da África e da Ásia, todo o Oriente Médio,

Américas Central e do Sul, e a Oceania. Além disso, a cada ano entre 350 e 500

milhões de novos casos ocorrem pelo mundo e mais de um milhão de pessoas

morrem, a maioria crianças, em países da África sub-Saariana (GREEWOOD et al.,

2005).

Segundo o Ministério da Saúde todos os casos de malária no território

nacional deverão ser notificados através de Ficha de Notificação Compulsória

(Sivep-Malária). Em regiões fora do território amazônico é obrigatória tanto

notificação compulsória quanto sua investigação (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).

Os conceitos clássicos sobre a distribuição mundial dos plasmódios que

afetam o homem sofreram sensíveis modificações, graças ao uso de técnicas

imunológicas e moleculares para a determinação da espécie presente em infecções

humanas e em mosquitos (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).

14

2. OBJETIVOS

Abordar as principais características da Malária humana, dando ênfase aos

esquemas terapêuticos utilizados, analisando a eficiência das drogas antimaláricas,

seus os mecanismos de ação e a importância da malária resistente ao tratamento na

saúde pública.

15

3. MATERIAL E MÉTODO

Para a elaboração desse trabalho foi utilizada pesquisa bibliográfica de livros

e de artigos científicos. Pesquisa realizada de agosto a outubro de 2007.

16

4. CICLO EVOLUTIVO DE PLASMODIUM spp

Os parasitas da malária são intracelulares obrigatórios, invadem e se

reproduzem assexuadamente em células humanas como: hepatócitos e eritrócitos, e

de forma sexuada no vetor. O ciclo de vida dos plasmódios inicia-se com a picada

do mosquito Anopheles no hospedeiro vertebrado. A fêmea, ao picar inocula os

esporozoítas, forma infectante do parasita, que pela via circulatória chegam ao

fígado e invadem hepatócitos, nesta fase adquirem forma arredondada denominada

criptozoíta produzindo esquizontes hepáticos, processo assexuado de reprodução

denominado de esquizogonia hepática, fase tissular ou período pré-eritrocítico

(BRAGA; FONTES, 2000)

Rey (1991), um pouco mais cauteloso quanto ao ciclo de vida dos

plasmódios, complementa a assertiva acima reiterando que a fêmea ao lubrificar

com sua saliva o local que será picado inocula os esporozoítos encontrados nela e

estes são introduzidos no organismo do hospedeiro, caindo diretamente no sangue e

em minutos na corrente sanguínea. Não existe um consenso entre os autores,

quanto ao tempo real entre a inoculação dos esporozoítas na corrente sanguínea e a

invasão das células hepáticas que varia entre trinta minutos e uma hora. Os

esquizontes hepáticos dão origem aos merozoítas, sendo que cada esporozoíta

pode originar entre 10.000 e 30.000 merozoítas, que são liberados para a corrente

circulatória, iniciando o ciclo esquizogônico hemático ou eritrocítico. Estes penetram

nas hemácias e se armazenam em vacúolos digestivos, se multiplicam e hidrolisam

a hemoglobina produzindo hemozoína; após algumas replicações se formam formas

masculinas e femininas chamadas de gametócitos. Algumas populações

geneticamente distintas de esporozoítas permanecem latentes na fase hepática da

doença, sob a forma de hipnozoítas e desencadeiam as recaídas dentro de um

período que varia de 6 a 12 meses após a infecção primária ocorrendo nas espécies

de P. vivax e ovale. Após alguns ciclos eritrocíticos, uma parcela dos merozoítas

origina os estágios sexuados do parasitas dentro das hemácias, os gametócitos

masculinos e femininos (REY, 1991; Di SANTI; BOULOS, 2002; BRAGA; FONTES,

2000; FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).

Quando o gametóforo (paciente portador das formas sexuadas do parasito) é

picado pelo mosquito, este ingere as hemácias e os leucócitos juntamente com

todas as formas evolutivas da parasita que são digeridos no estômago do inseto,

17

exceto os dois tipos de gametócitos: o macrogametócito feminino e o

microgametócito masculino, formas que darão continuidade ao ciclo do plasmódio no

hospedeiro invertebrado. No interior do mosquito, as hemácias contendo

gametócitos se rompem e se diferenciam em gametas que, após fertilização, formam

os zigotos ou oocinetos, que migram através do estômago do mosquito e sofrem

maturação na cavidade corpórea do vetor, originando oocistos e depois os

esporozoítas. Estes migram para a glândula salivar do Anopheles sendo a forma

infectante ao homem. O processo de fecundação entre gametas masculinos e femininos

seguido de meiose é denominado esporogonia. O ciclo de vida dos parasitas da malária

é praticamente igual nas quatro espécies de Plasmodium que afetam o ser humano,

pois apresenta uma fase sexuada exógena com a multiplicação dos parasitas em

certos mosquitos do gênero Anopheles e uma fase assexuada endógena com a

multiplicação no hospedeiro humano. Esta última fase inclui o ciclo que ocorre nas

células do parênquima hepático e o ciclo que se desenvolve nos glóbulos vermelhos

(Di SANTI; BOULOS, 2002; REY, 1991; BRAGA; FONTES, 2000).

18

Figura 1 – Esquematização do ciclo da malária spp INSTITUTO BRASILEIRO DE INFORMAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA; [200 -].

19

5. ESPÉCIES DE PLASMODIUM QUE PARASITAM O HOMEM

Dezenas de espécies de Plasmodium causam doenças em espécies de

mamíferos, aves e répteis; no homem são quatro as espécies que causam a malária

humana. Plasmodium falciparum (febre terçã maligna), com quadros clínicos em que

os acessos febris se repetem em intervalos de 36 a 48 horas, responsável pela

maioria dos casos fatais; Plasmodium vivax (febre terçã benigna), com ciclos febris

repetitivos a cada 48 horas; Plasmodium ovale (febre terçã benigna), sua

distribuição é limitada ao Continente Africano com ciclo de 48 horas; Plasmodium

malariae (febre quartã), que se caracteriza pela ocorrência de acessos febris a cada

72 horas (REY, 1991).

20

6. CARACTERÍSTICAS DOS PLASMÓDIOS

O período de incubação e os sintomas são variáveis e dependentes da

espécie e da cepa do plasmódio. A duração do período pré-clínico é de 12 dias na

terçã maligna, 14 dias na benigna e 30 dias na febre quartã (MINISTÉRIO DA

SAÚDE, 2007).

A sintomatologia da malária está relacionada com o ciclo sanguíneo. O ciclo

esquizogônico repete-se em tempos bem definidos e é característico para cada

espécie. São apresentadas três fases no curso de um acesso malárico típico como:

calafrios, inicialmente o paciente sente muito frio devido à subida da temperatura;

com o desenvolvimento do quadro ocorre palidez, cianose, tremores intensos e

pulso rápido e fino; sensação de calor e uma cefaléia intensa começam aparecer

após meia hora da fase de calafrios, com febre alta, pulso cheio e amplo e este

quadro permanece por cerca de duas a quatro horas com sudorese. Este sinal

aparece com a queda da temperatura e com o desaparecimento da cefaléia. Após

esta síndrome o doente pode manifestar fadiga, mas com sensação de alívio (REY,

1991).

O intervalo sem acesso malárica dura até que se complete um ciclo

eritrocítico, deste modo o acesso febril ocorre a cada 48 horas no ciclo de

Plasmodium vivax, P. falciparum e P. ovale ou a cada 72 horas no de P. malariae.

Em ciclos assincrônicos a febre pode ocorrer diariamente. Populações

geneticamente diferenciadas de esporozoítas na fase hepática de Plasmodium vivax

podem permanecer na forma latente denominada hipnozoítas e desencadear as

recaídas dentro de um período que varia de 6 a 12 meses após a infecção primária;

o mesmo ocorre com o Plasmodium ovale. P. vivax invade preferencialmente os

reticulócitos, limitando assim, a parasitemia sanguínea, em função do número de

hemácias jovens que normalmente é em torno de 1%. P. falciparum, agente da

malária terçã maligna, possui a capacidade de invadir hemácias jovens e maduras

indiscriminadamente, desta forma, promove a ocorrência de altas parasitemias em

um curto período de tempo, principalmente em indivíduos não-imunizados, causando

a malária grave permanecendo em órgão internos, onde encontra concentração de

CO2 ideal para seu crescimento (Di SANTI; BOULOS, 2002).

Influenciada pela resistência de P. falciparum aos antimaláricos utilizados, os

indivíduos parasitados podem apresentar episódios de recrudescência, ou seja, a

21

capacidade que alguns parasitas possuem de sobreviver a doses de determinada

droga, em concentrações normais ou até mesmo tóxicas ao organismo humano

(BRAGA; FONTES, 2000).

As diferentes espécies de Plasmodium apresentam características

morfológicas quando observadas em um esfregaço sangüíneo. Em infecção por P.

falciparum encontram-se no sangue periférico apenas os trofozoítas jovens e os

gametócitos maduros; as demais formas do ciclo eritrocítico evoluem nas hemácias

que ficam aderidas às paredes endoteliais dos capilares das vísceras. Todas as

formas evolutivas do ciclo esquizogônico sangüíneo são observadas quando se

examinam esfregaços de sangue contendo P. vivax e P. malariae. A diferenciação

se faz pela observação de algumas particularidades apresentadas pelas espécies;

assim, eritrócitos parasitados por P. vivax apresentam-se aumentados em tamanho

e menos corados quando comparados com hemácias não parasitadas; a membrana

celular das hemácias se modifica e aparece no citoplasma uma fina granulação

conhecida como granulação de Schüffner; os esquizontes maduros são grandes e

contêm cerca de 16 merozoítos. O parasitismo por P. malariae se distingue de P.

vivax por invadir eritrócitos maduros, mantendo o diâmetro e colorações normais

destas células hospedeiras. Os trofozoítos médios de P. malariae se dispõem em

faixa transversal dentro da hemácia e podem apresentar granulações de Ziemann,

estas são maiores e mais grosseiras que as granulações de Schüffner e o merócito

forma de 8 a 10 merozoítos no interior da hemácia (REY, 1991).

22

7. FATOR DE VIRULÊNCIA DE PLASMODIUM spp

Na membrana de superfície dos parasitas são expressas variadas proteínas

altamente polimórficas e antigênicas que parecem estar associadas com a resposta

imune adquirida. No momento da ruptura dos esquizontes são liberados antígenos

internos parcialmente conservados entre as espécies de plasmódios e que estão

relacionados com os sintomas e a patologia da infecção. Inúmeras pesquisas

concentram-se nos estudos dos marcadores genéticos que caracterizam a virulência

dos parasitas. Destes, o mais estudado é o da família da proteína de membrana do

eritrócito produzida por P. falciparum (Pf EMP-1) que é responsável pela variação

antigênica e pela citoaderência dos eritrócitos parasitados às células endoteliais

(GREENWOOD et al., 2005).

Parasitas responsáveis pela malária grave, em indivíduos não imunes,

tendem a expressar um pequeno conjunto de proteínas que diferem daquelas

expressas pelo parasito que não causam malária complicada. A forma grave de

malária está relacionada com a capacidade de P. falciparum induzir a produção de

Tumoral Necrosis Factor-alpha (TNF-α). A ativação dos macrófagos com produção

de TNF-α, além de outros mediadores, é induzida por moléculas liberadas pela

ruptura dos esquizontes maduros no fim de cada esquizogonia. Assim, tem-se

encontrado relação entre concentração de TNF-α e os acessos febris, além da ação

das citocinas produzidas, agindo de forma direta e indireta sobre o endotélio e

promovendo manifestações de malária grave pulmonar e renal. (BRAGA; FONTES,

2000).

A malária cerebral é a forma mais conhecida da malária grave. Este quadro

consiste em uma síndrome heterogênea, na qual o seqüestro das hemácias é a

principal causa além do desarranjo metabólico, da hipoglicemia e das convulsões

(GREENWOOD et al., 2005).

A anóxia tecidual é a principal ação patogênica de P. falciparum, causada

pela reduzida capacidade de transporte de oxigênio pelo sangue, seja pela redução

do fluxo circulatório seja pelo aumento da glicólise anaeróbia dos tecidos. A anóxia,

também, é resultante da destruição intensa de hemácias intra e extravascular,

parasitadas ou não (REY, 1991).

A redução da taxa de hemoglobina se inicia já nos primeiros dias de febre e

se torna evidente ao fim de uma semana; os valores podem chegar a 4-5 % devido a

23

hemodiluição. A anemia observada é resultante de diversas causas, incluindo

destruição direta de hemácias parasitadas, destruição indireta de células vermelhas

não parasitadas por mecanismos imunes e pela supressão da medula óssea

associada com o desequilíbrio nas concentrações de citocinas (BRAGA; FONTES,

2000; REY, 1991).

As citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, óxido nítrico (NO), a acidose e os

vários produtos metabólicos são associados com mau prognóstico na malária grave,

como também a vasodilatação devida a hipertermia, anemia, hipóxia, acidose

fazendo a circulação cerebral aumentar e está quando associada à hipertensão

intracraniana, pode levar o paciente à morte (GREENWOOD et al., 2005).

24

8. IMUNIDADE

Embora muito complexos, os diferentes fatores envolvidos na proteção contra

a malária teoricamente podem ser divididos em dois tipos: resistência inata e

resistência adquirida. A inata é individual do hospedeiro onde não ocorre

necessidade de um contato anterior com o plasmódio que, por sua vez, pode ser

absoluta quando o indivíduo apresenta uma proteção total contra a doença ou

relativa, em que o paciente contrai a infecção, mas não há desenvolvimento do

parasita, este processo é denominado autolimitante. A imunidade adquirida contra a

malária deve ser específica tanto para os diferentes estágios do ciclo evolutivo,

quanto para as diferentes espécies do parasito. A imunidade adquirida eficiente

depende de inúmeros fatores como da espécie do parasita, da cepa e do número de

parasitas inoculados além das condições do paciente, do grau e da duração da

infecção. Em regiões onde a endemia é estável, a imunidade adquirida desenvolve-

se de forma lenta, após muitos acessos maláricos e vários anos de exposição à

doença. A resposta imune parcial não impede a infecção, mesmo em indivíduos

expostos por longo tempo à doença; em casos assim, ocorre uma infecção

assintomática com baixa parasitemia (REY, 1991).

Nas regiões hiperendêmicas e onde Plasmodium falciparum é predominante,

os neonatos são protegidos pela imunidade passiva da mãe, que por via placentária

os anticorpos da classe IgG lhes são transferidos. Outro fator importante na

imunidade é a presença de grandes quantidades de hemoglobina fetal (HbF)

presentes nas hemácias que confere um ambiente desfavorável para o

desenvolvimento do parasita além da própria dieta do bebê. A partir daí, as crianças

são extremamente suscetíveis à malária grave, e até os três anos são frequentes os

casos de óbito. Com o avançar da idade, ocorre uma progressiva redução das

infecções maláricas que, apesar da parasitemia presente, apresenta redução da

sintomatologia e da parasitemia sanguínea, processo este, denominado premunição

(BRAGA; FONTES, 2000).

25

9. PATOLOGIA

Conforme relatos de Martins et al., (2006), o desenvolvimento das

manifestações da malária, em geral, ocorre entre 9 e 40 dias (período de incubação)

após a picada do mosquito infectado, variando com a espécie de Plasmodium. No

entanto, podem surgir após meses ou até anos após a saída de uma região de

transmissão de malária. O quadro inicial é de febre, mal estar, cefaléia, dor

muscular, cansaço e calafrios; é comum, nesta fase, que a doença seja confundida

com uma virose respiratória ou com outras doenças infecciosas.

Rey (1991) descreve que a malária é uma doença que provoca várias

alterações sistêmicas, a gravidade varia desde quadros benignos, até os muito

graves e fatais. Distúrbios no sistema sanguíneos principalmente a destruição dos

eritrócitos é um dos aspectos mais preocupantes nos quadros de infecções

maláricas. Mesmo nas infecções benignas, o aumento do número de eritrócitos

destruídos, pode levar a um quadro de anemia grave; o baço apresenta-se dilatado,

congesto e com coloração escurecida, o órgão fica rígido, com o aparecimento de

possíveis lesões traumáticas; o fígado em quadros agudos apresenta-se congesto e

de tamanho alterado. Nos casos crônicos, a hepatomegalia aparece com

espessamento da cápsula e consistência firme do parênquima, de coloração

castanho-escuro; na medula óssea, a alta parasitemia e a intensa atividade das

células fagocitárias resultam em quadro de hiperplasia do sistema fagocitário

mononuclear. O cérebro apresenta-se congesto, edemaciado com presença de

exsudato nos sulcos e ocorrência de anóxia, microembolias ou tromboses em

pequenos vasos.

26

10. DIAGNÓSTICO DA MALÁRIA

No Brasil, o método de diagnóstico de rotina é a gota espessa que, apesar do

avanço de novas técnicas diagnósticas, ainda continua sendo de realização simples,

fácil, eficaz, de baixo custo. A técnica se baseia na visualização do parasito em

amostra de sangue periférico através da microscopia óptica, com objetiva de

imersão. A coloração com corantes derivados de Romanowsky (Giemsa ou o azul de

metileno) permitem a diferenciação do parasita pela análise morfológica de seus

diferentes estágios de desenvolvimento. Na avaliação diagnóstica é importante

determinar a densidade parasitária para auxílio no prognóstico do paciente, devendo

ser realizada em todo paciente com infecção, principalmente nos portadores de

malária grave (Di SANTI; BOULOS, 2002; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007; REY,

1991).

O esfregaço delgado possui baixa sensibilidade (estima-se que a gota espessa

seja 30 vezes mais eficiente), apesar disto, é um método seguro, que permite e

facilita a diferenciação específica dos parasitos (BRAGA; FONTES, 2002).

Rey, (1991) recomenda que a pesquisa deva ser feita em pacientes febris nas

áreas endêmicas da malária, pois é a única forma de prevenir quadro de malária mais

grave, causada por P. falciparum. Desta forma, recomenda-se preparar a lâmina com

gota espessa, esfregaço delgado ou utilizar ambas as técnicas.

O diagnóstico laboratorial é a única maneira de estabelecer o diagnóstico em

pacientes suspeitos, bem como para demonstrar a presença de Plasmodium no

sangue, sendo extremamente importante, pois a sintomatologia da malária é

confundida com outras doenças infecciosas. Um levantamento feito aponta que,

principalmente nas crianças, a malária confunde-se com doenças do sistema

respiratório, urinário e digestivo provocado por vírus ou bactéria. Na fase de febre

intermitente, a doença pode ser confundida com infecções urinárias, tuberculose

miliar, salmoneloses septicêmicas, calazar, endocardite bacteriana e leucoses. Todas

apresentam febre e, em geral, esplenomegalia. Algumas apresentam anemia e

hepatomegalia (REY, 1991; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007)

Os programas de controle da malária preconizam o seu tratamento com base no

diagnóstico clínico laboratorial, mesmo em locais onde os recursos para realização de

diagnóstico laboratorial sejam escassos. Deve-se ressaltar que os esquemas

terapêuticos diferem entre as espécies, o que torna fundamental a determinação da

27

espécie de Plasmodium através da realização de exame laboratorial para detecção

dos parasitas ou de seus antígenos no sangue periférico; somente a sintomatologia não

é suficiente para definir o agente causal. Os métodos sorológicos não são adequados ao

diagnóstico da doença, pois anticorpos podem ser detectados mesmo após a cura,

permanecendo até mesmo por anos (Di SANTI; BOULOS, 2002; BRAGA; FONTES,

2000).

Para a detecção de antígenos parasitários foram desenvolvidos testes rápidos

de confirmação diagnóstica. Embora alguns destes métodos sejam promissores,

nenhum deles aparece como uma boa alternativa de substituição do método

clássico, que confirma ou exclui o parasitismo de Plasmodium spp, pela baixa

sensibilidade e especificidade. Os novos métodos rápidos de diagnóstico da malária

são os testes imunocromatográficos realizados com fitas de nitrocelulose contendo

anticorpo monoclonal contra antígenos específicos do parasito; quando comparados

à gota espessa, com parasitemia superior a 100 parasitos/mL, apresentam

sensibilidade superior a 95%. No entanto, as testes hoje disponíveis não são capazes

de discriminar especificamente Plasmodium falciparum das demais espécies

simultaneamente e não diagnosticam a malária mista. São utilizados para a triagem e

até mesmo para confirmação diagnóstica, principalmente em ocasiões onde o

procedimento do exame de gota espessa é complicado, em áreas distantes de acesso

ao atendimento de saúde ou de baixa prevalência por serem métodos práticos e de fácil

de realização. Os testes sorológicos para detecção de anticorpos maláricos são

hemaglutinação, imunofluorescência indireta, enzime linked immuno sorbent assay

(ELISA), entre outros. A confirmação da etiologia malariana é realizada por métodos

tradicionais determinados (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).

28

11. TRATAMENTO

O objetivo imediato do tratamento da malária é abolir a esquizogonia do

parasita responsável pelas manifestações clínicas agudas da doença e pelas

eventuais complicações. Além disso, o tratamento visa impedir as recidivas da infecção

e também à interrupção da transmissão pelo uso de drogas que eliminam as formas

sexuadas dos parasitos (Di SANTI; BOULOS, 2002).

Ainda, devido à diversidade de formas do parasita no ciclo biológico da

malária, a terapêutica tem como objetivo proporcionar a eliminação de cada uma

destas formas utilizando vários tipos de medicamentos, pois as drogas antimaláricas

não têm atividade sobre todas, ou seja, uma única droga não tem efeito para as

diferentes espécies de parasitas e nos diferentes estágios do seu ciclo de vida

(GOLDSMITH, 2004).

Fatores como gravidade da infecção, estado de gestação, a via de

administração da droga, a idade do paciente e a espécie de Plasmodium devem ser

levadas em conta no tratamento da malária (REY, 1991).

Braga e Fontes (2000), que compartilham do mesmo entendimento acerca do

objetivo do tratamento da malária, apontam que as principais drogas antimaláricas

podem ser classificadas pelo grupo químico de atuação ou pelo alvo de ação no

ciclo biológico do parasita.

De acordo com os grupos químicos, as principais drogas antimaláricas

utilizadas são 4-aminoquinoleínas (cloroquina, hidroxicloroquina e amodiaquina);

diaminopirimidinas (pirimetamina, trimetoprim); biguanidas (proguanil, clorguanida,

clorproguanil); 8-aminoquinoleínas (primaquina); cinchona (quinina, quinidina);

sulfonamidas (sulfadoxina, sulfadiazina, sulfametoxazol); sulfonas (dapsona; 4-

quinoleínas-carbinolaminas (mefloquina); antibióticos (tetraciclina, doxicilina,

clindamicina); peróxido de lactona sesquiterpênica (artemisinina qinghaosu e seus

derivados); arylaminoálcoois (halofantrina) e naftoquinonas (atovaquona)

(GOLDSMITH, 2004).

As drogas também podem ser classificadas de acordo com sua ação sobre

as formas parasitárias, têm-se assim: os esquizonticidas teciduais ou

hipnozoiticidas, os esquizonticidas sangüíneos, os gametocitocidas e os

esporonticidas. Os esquizonticidas teciduais atuam sobre as formas do parasita

29

tecidual, os medicamentos dotados desta ação impedem o aparecimento de formas

sangüíneas, conseqüentemente o quadro clínico da malária. As drogas utilizadas na

fase tecidual são também denominadas de etioprofiláticas ou clinoprofiláticas e as

que impedem as recaídas de anti-recidivantes ou curativas radicais (REY, 1991).

Os medicamentos que atuam sobre os parasitas que estão em esquizogonia

eritrocítica são os esquizonticidas hemáticos ou sangüíneos, estes por suprimirem a

sintomatologia são chamados de supressivos, por exemplo, cloroquina,

amodiaquina, proguanil, pirimetamina, mefloquina, quinina, quinidina, halofantrina,

artemisinina e seus derivados, atovaquona (TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).

O tratamento das infecções causadas por todas as espécies de malária, para

eliminar as formas eritrocíticas assexuadas, geralmente, é feito com cloroquina oral.

As drogas alternativas, caso a cloroquina não seja tolerada ou se a cepa de P.

vivax for resistente à cloroquina são: a mefloquina, o sulfato de quinino e

doxiciclina, clindamicina ou Fansidar, atovaquona e doxiciclina ou proguanil,

halofantrina, artemisinina ou os seus derivados. Nas infecções por P. vivax e P.

ovale, um curso de primaquina deve ser administrado em seguida para eliminar os

estágios hepáticos (GOLDSMITH, 2004).

As drogas de ação contra os gametócitos são os gametocitocidas que

destroem as formas sexuadas encontradas no sangue, suprimindo a infecção nos

mosquitos. Estes medicamentos têm importância na medicina preventiva por

interromperem a cadeia de transmissão do parasito. Como exemplo pode-se citar a

primaquina para infecções por P. falciparum e a cloroquina para P. malariae e P.

ovale (REY, 2002).

Os esporonticidas (pirimetamina e proguanil) previnem a infecção atuando

sobre os gametócitos no mosquito, têm essa denominação por impedir a formação

de oocistos e esporozoítos (GOLDSMITH, 2004).

11.1 Drogas antimaláricas utilizadas no tratamento e na quimioprofilaxia

1. Fosfato de cloroquina: É uma amino-4-quinoleína, conhecida como:

Resoquina®, Nivaquina®, Aralém®; droga de escolha para quimioprofilaxia e

tratamento de todas as formas de malária, exceto para infecções por cepas

resistentes de P. falciparum e P.vivax. Como esquizonticida de ação rápida e

gametocitocida atuam nas infecções por P. falciparum, P.vivax e P. ovale; tem ação

30

sobre as formas imaturas de gametócitos de P. falciparum. A sua fórmula oral

geralmente é bem tolerada e praticamente sem contra indicações, pode ser utilizada

na gravidez, porém a cloroquina parenteral pode ser tóxica dependendo da dose;

sua absorção é rápida e completa e sua vida média é de 100 a 200 horas

(GOLDSMITH, 2004).

2. Fosfato de primaquina: É uma amino-8-quinoleína, eficiente como

esquizonticida hepático e gametocitocida e pouco ativa contra as formas

esquizogônicas sangüíneas. Deste modo, é utilizada para prevenir as recidivas por

meio da eliminação das formas hepáticas persistentes de P. vivax e P. ovale

(TRACY; WEBSTER JUNIOR, 1996).

Por ser eficaz nos estágios hepáticos de todas as espécies de Plasmodium, a

administração da primaquina foi, recentemente, reavaliada para uso

quimioprofilático. Sempre que possível, seu uso deve ser associado com cloroquina

para assegurar a cura radical e a prevenção de resistência (SILVA et al., 2004).

A primaquina tem seu uso limitado por sua elevada toxicidade. Pode provocar

distúrbios gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal), cefaléia,

tontura; não deve ser administrada na gravidez para evitar doença hemolítica fetal,

em doenças auto-imunes ou em associação com esquizonticida sanguíneo.

Indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) devem ser

acompanhados cuidadosamente durante o tratamento, pois a primaquina pode

causar hemólise autolimitada moderada, hemólise acentuada ou meta-

hemoglobinemia (REY, 1991).

A primaquina é uma droga de escolha na eliminação das formas hipnozoítas

na malária por P. vivax, tem demonstrado respostas variadas do parasito ao

tratamento, em virtude disto, alguns autores recomendam sua utilização acima das

doses usuais de 0,25mg/kg/dia. Droga de caráter oxidante, a primaquina tem

demonstrado ser capaz de induzir a anemia hemolítica em pacientes com deficiência

da (G6PD), o mesmo não ocorre em pacientes que não apresentam essa

deficiência. Existem algumas variantes de G6PD que podem apresentar ou não a

hemólise, ainda não está definido porque certos pacientes enzimopênicos não

apresentam a hemólise aguda. Os exames clínicos laboratoriais demonstraram

índices baixos de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, além da presença de

células indiferenciadas indicando a intensa eritropoese na tentativa de reposição.

Desta forma, nas áreas endêmicas de malária vivax é recomendado à investigação

31

da freqüência da deficiência da G6PD com um teste de triagem para definição de um

esquema terapêutico seguro (SILVA et al., 2004).

3. Quinino: O sulfato de quinino é a substância mais ativa da casca da quina

(Cinchona ledgeriana) que durante muitos anos foi o único medicamento contra a

malária. Com o advento dos antimaláricos sintéticos seu uso foi abandonado até o

aparecimento de resistência de P. falciparum, a partir de então a quinina voltou a

serem empregados em substituição aos demais medicamentos (BOULOS et al.,

1997).

Todas as formas esquizogônicas sangüíneas das quatro espécies de

plasmódios humanos são destruídas rapidamente pelo quinino, porém as formas

teciduais e os gametócitos não são sensíveis a ele. O princípio ativo da droga

interfere no metabolismo da glicose em diferentes pontos e em outras vias

metabólicas alternativas do parasita. O cloridrato ou o sulfato de quinina é

administrado por via oral, por ser irritante da mucosa gástrica deve ser administrado

com alimento. O cinchonismo, isto é, a toxicidade leve ou moderada provocada pela

droga, é manifestada por cefaléia, náuseas, distúrbios visuais discretos e tonturas,

devido a estes sintomas e ao tempo, de sete dias, a adesão ao esquema de

tratamento é difícil. O cinchonismo grave é raro e requer interrupção temporária ou

definitiva da medicação; seus efeitos colaterais incluem febre, erupções cutâneas,

surdez, alterações visuais graves, anormalidades do sistema nervoso central,

distúrbios do ritmo ou da condução cardíaca, hemólise intravascular maciça com

insuficiência renal, agranulocitose e trombocitopenia. O quinino parenteral é utilizado

no tratamento da malária grave causada por cepas de P. falciparum sensíveis ou

resistentes à cloroquina. A droga deve ser administrada lentamente apenas por

perfusão endovenosa, por 2 a 4 horas; deve ser utilizada com extrema cautela e

apenas em pacientes que não possam ingerir a medicação (GOLDSMITH, 2004).

O quinino foi o primeiro medicamento utilizado de forma racional no

tratamento da malária, tendo sido abandonado após o emprego da cloroquina. Após

1960 com o surgimento da resistência da malária por P. falciparum a cloroquina,

sulfadoxina e pirimetamina retomaram - se a utilização do quinino de forma isolado

ou associado a outras drogas. Sua utilização havia sido suspensa não só pelo

surgimento da pouca resistência, mas também, pela toxicidade e pouca viabilidade

quanto a sua posologia. Este estudo reconhece a viabilidade da associação do

quinino com a tetraciclina, onde foi associado um esquizonticida sanguíneo rápido

32

com um lento como a tetraciclina. Esta associação demonstrou ser eficaz em vários

locais contra P. falciparum. A associação do quinino com a sulfadoxina –

pirimetamina também foi avaliada, demonstrando a pior resposta nesta associação

em virtude da resistência adquirida por P. falciparum à associação sulfadoxina –

pirimetamina. Este estudo demonstra que a terapia utilizando o quinino pode ser

adequada para tratar a malária grave e apresentando bons resultados (BOULOS et

al., 1997).

Outro estudo comprova a eficácia da associação do quinino com a doxiciclina

para o tratamento de malária por Plasmodium falciparum não complicada. A

doxiciclina pertence ao grupo das tetraciclinas e vem sendo utilizada na

quimioprofilaxia da malária como substituto da tetraciclina em virtude de sua maior

comodidade terapêutica e redução dos efeitos colaterais gastrointestinais, sendo o

custo o único fator limitante da sua utilização (LEAL et al., 2003).

4. Hidrocloreto de mefloquina: A mefloquina, derivada do metanol

quinoleínico, é utilizada na profilaxia e no tratamento da malária por P. falciparum

resistente à cloroquina e às múltiplas drogas. Sua ação é semelhante à do quinino,

isto é, atua sobre as formas assexuadas sangüíneas de todas as espécies de

plasmódio humano. Doses terapêuticas de mefloquina podem provocar no paciente

sintoma gastrintestinal e fadiga, além de sintomas neuropsiquiátricos, cuja

freqüência é de 1:1. 200, como: tontura, cefaléia, alterações visuais, vertigem,

insônia, ansiedade, depressão, agitação psicomotora, confusão, desorientação,

psicose aguda ou convulsões. A mefloquina é contra indicada em casos de

comprometimento hepático, de anormalidades da condução cardíaca ou em

pacientes com antecedentes de distúrbios psiquiátricos ou neurológicos, inclusive

epilepsia. Não deve ser associada com quinina, quinidina ou halofantrina devido a

ocorrência de arritmias (REY, 1991).

5. Atovaquona/ proguanil (Malarone ®) – O Malarone é utilizado na profilaxia

e no tratamento de infecção por P. falciparum e de cepas resistentes a várias

drogas; trata-se de uma associação de atovaquona (dose fixa de 250 mg.) e

proguanil (100 mg) que apresenta uma sinergia na atividade contra os estágios

sangüíneos de P. falciparum, P. vivax e P.ovale e nos estágios teciduais de P.

falciparum. Não se sabe se é eficaz contra P. malariae; quando utilizadas em

separado, as drogas não têm atividade (GOLDSMITH, 2004).

33

A eficácia do Malarone ® contra P. falciparum é de 98% a 100% na profilaxia

e de 96% a 100% na cura; contra infecções de P. vivax, se associada à primaquina,

a eficiência obtida é de 86% e 100% na profilaxia e cura, respectivamente. Este

medicamento deve ser administrado por via oral, na mesma hora, todos os dias, com

alimento ou leite para aumentar a absorção da atovaquona. A meia vida é de 2 a 3

dias e é excretada nas fezes sem alteração de sua forma. Os efeitos colaterais são

pouco freqüentes, o paciente pode apresentar náuseas, vômitos, diarréia,

desconforto abdominal, cefaléia, erupções cutâneas e dosagem elevada de

aminotransferases hepáticas (GOLDSMITH, 2004).

6. Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar ®): O Fansidar é a associação de

pirimetamina (25 mg) com sulfadoxina (500 mg). Esta droga é indicada no

tratamento da malária aguda causada por P. falciparum resistente à cloroquina. È de

uso limitado devido à sua pouca eficácia contra P. vivax, P. ovale e P. malariae e às

cepas sensíveis de P. falciparum. Não deve ser indicado para indivíduos com

hipersensibilidade para as sulfonamidas e para mulheres no último mês de gravidez

devido à longa vida da sulfodoxina que pode causar icterícia no recém nascido

(REY, 1991).

7. Halofantrina: A halofantrina é um fenantreno-metanol que só age nas

formas esquizogônicas das quatro espécies de Plasmodium, inclusive nas cepas de

P. falciparum resistentes a várias drogas. Utilizada somente por via oral, 24 mg por

kg de peso, dividida em 3 doses com intervalos de 6 horas. A droga não deve ser

administrada uma hora antes e três horas após as refeições, pois os alimentos

gordurosos intensificam e tornam a absorção irregular; são poucos freqüentes os

efeitos colaterais. O halofantrina não é usado como droga profilática e é contra

indicado para indivíduos com doença cardíaca pré-existente e para aqueles que

tenham usado mefloquina nas 3 semanas anteriores (GOLDSMITH, 2004).

8. Tetraciclina e Doxiciclina: Antibióticos que atuam de modo lento sobre as

formas esquizogônicas de todos os plasmódios e agem, também, sobre as formas

hepáticas de P. falciparum. Devem ser associados a outros esquizonticidas de ação

mais rápida, como a quinino. A doxiciclina é eficaz contra cepas das espécies de

Plasmodium resistentes e sensíveis à cloroquina; é utilizada na profilaxia da malária

falciparum resistente a mefloquina e a cloroquina na Tailândia e nos pacientes com

intolerância a mefloquina. A tetraciclina é administrada longe das refeições, 250mg

4 vezes ao dia, durante 7 dias; tem vida média de 8 -10 horas, enquanto que a dose

34

prescrita da doxiciclina é de 200 mg/ dia, longe das refeições, durante 7 dias. Ambas

as drogas apresentam poucos efeitos colaterais e são de baixo custo (SALCEDO et

al.; 1997).

9. Clindamicina: É um antibiótico de largo espectro, tem atividade lenta sobre

as formas esquizogônicas dos plasmódios no sangue; é administrada em gestantes

e crianças de menos de 8 anos em substituição a tetraciclina e doxiciclina.

Geralmente, este antibiótico é associado com um esquizonticida de ação rápida; a

dosagem é de 20mg/ kg/ dia, do sal base, dividido em três tomadas (REY, 2002).

10. Derivados de artemisinina (qinghaosu) – A artemisinina e seus derivados

encontram-se disponíveis em alguns países, mas não nos Estados Unidos. O

princípio ativo é extraído da planta Artemisia annua e vem sendo utilizado há

séculos pelos chineses no tratamento de febres. O qinghaosu ou artemisinina tem

em sua estrutura um sesquiterpeno-lactona que é um potente esquizonticida de

ação rápida, ativo contra todas as espécies de Plasmodium, inclusive contra cepas

de P. falciparum multirresistentes (SALCEDO et al., 1997).

Artemisinina, artesunato, arteméter, arteéter, ácido artenílico e

diidroartemisinina são as fórmulas comerciais encontradas no mercado. O artemeter

deve ser administrado por via intramuscular (IM) e o artesunato pode ser

administrado por via oral (VO), por via intravenosa (IV) ou na forma de supositório.

Os derivados da artemisinina são utilizados para tratar apenas malária aguda, para a

qual apresenta a mais rápida ação entre todos os esquizonticidas e são as únicas

drogas confiáveis contra malária falciparum resistente ao quinino. Ainda não foram

relatados casos de resistência à droga, mas apenas redução da eficácia nos casos

resistentes a mefloquina (GOLDSMITH, 2004).

Essas drogas não são eficazes contra os hipnozoítos de P. vivax e P. ovale,

por esta razão são freqüentes as recaídas (50%) quando os derivados da droga são

administrados isoladamente; para evitar as recrudescências essas drogas são

associadas com aquelas de ação prolongada (mefloquina), além do mais por terem

meia-vida curta, não podem ser usadas na profilaxia. Os eventos adversos são os

mesmos que ocorrem na malária, isto é, cefaléia, febre, sintomas gastrintestinais,

prurido (SALCEDO et al., 1997).

A OMS recomenda que a utilização desta droga seja em áreas onde há

resistência a cloroquina, a quinina e a mefloquina. Estudos revelam que os

derivados da artemisinina (artesunato e artemeter) apresentam alta taxa de

35

recrudescência, podendo variar de 10 até 50%, parecendo ter relação com a dose e

o tempo de tratamento. Sendo assim, com o intuito de evitar a recrudescência tardia

da doença tem seu uso associado a outras drogas. No Brasil, o artesunato está

sendo administrado associado à tetraciclina, apresentando rápida negativação da

parasitemia com menos efeitos colaterais se comparado à associação quinino +

tetraciclina. A combinação da artemisinina com a sulfadoxina – pirimetamina não é

recomendada pelo seu alto índice de recrudescência (44,8%), enquanto outras

associações como artemisinina + mefloquina ou artemisinina + tetraciclina melhoram

a porcentagem de cura e apresenta sinergismo in vitro, ou ainda, artemisina +

clindamicina. (SALCEDO et al., 1997; BRAGA; FONTES, 2000).

Nas Tabelas 1, 2 páginas 37 e 38 estão sumariados os esquemas

terapêuticos utilizados no tratamento e na quimioprofilaxia da malária em

populações adultas não imunes e em viajantes, respectivamente.

O Ministério da Saúde através de uma política nacional de tratamento contra

a malária disponibiliza gratuitamente essas drogas em todo o território nacional,

através das unidades do Sistema Único de Saúde (SUS). O tratamento do paciente

com malária deve ser precedido de informações sobre: a gravidade da doença, a

espécie de Plasmodium, a idade do paciente, histórico de exposição anterior à

infecção e suscetibilidade dos parasitos aos antimaláricos tradicionais (MINISTÉRIO

DA SAÚDE, 2007).

Na Tabela 3 página 39 estão apresentados os esquemas de tratamento da

malária não complicada preconizados no Brasil, pelo Ministério da Saúde.

Rey, (1991) afirma que para se buscar o êxito no tratamento antimalárico,

deve-se definir o que pode ser feito em cada um dos casos e, após o tratamento,

deve-se impedir a proliferação da infecção nos vetores.

O uso de quimioprofilaxia não é geralmente indicado para indivíduos que vão

expor-se à malária por um curto período na Amazônia brasileira, devido à

inexistência de uma droga de alta eficácia e isenta de efeitos colaterais. No entanto,

os viajantes que se dirigem a áreas rurais da África e do Sudeste Asiático, por

exemplo, devem procurar orientação em serviços especializados, que levará em

conta o risco de adquirir malária de acordo com o estilo de viagem e ao destino

previsto, bem como o perfil de resistência dos parasitas locais a quimioprofilaxia

disponível. Entre as opções, encontram-se a cloroquina, mefloquina, doxiciclina,

36

primaquina e a combinação de atovaquone e proguanil na tabela 2 (GOLDSMIT,

2004).

37

Tabela 1. Tratamento da malária em populações adultas não imunes Tratamento de todas as formas de Malária (Exceto P. falciparum resistente à Cloroquina)

Tratamento de infecções por P. falciparum resistente à Cloroquina

Tratamento oral de infecções por P. falciparum ou P. malariae: Fosfato de cloroquina, 1g sal dose inicial e 0,5

g após 6, 24, e 48 horas.

Tratamento oral de infecções por P. vivax e P.

ovale:

cloroquina, conforme acima, seguida por 0,5 g nos

dias 10 e 17, mais fosfato de primaquina 26,3 g sal

diariamente, por 14 dias, indicando-se por volta do 4º

dia.

Tratamento parenteral dos paroxismos graves

Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina.

Iniciar com cloroquina oral tão logo quanto possível,

seguido de primaquina, caso se trate de infecção por

P. vivax ou P. ovale.

ou

Artemeter (preferencial), 3,2 mg/ kg IM seguidos de

1,6 mg/ kg ao dia ou hidrocloreto de cloroquina IM a

cada 6 horas. Para os dois tratamentos, iniciar a

cloroquina oral tão logo seja possível; continuar com

prima quina, caso se trate de infecção por P. vivax ou

P. ovale.

Tratamento oral:

Sulfato de quinino, 10 mg/ kg (sal) 3 vezes ao dia, por

3-7 dias, mais um dos seguintes:

(1) doxiciclina, 100mg duas vezes ao dia por 7 dias;

(2) clindamicina, 900mg três vezes ao dia por 5 dias;

(3) pirimetamina, 25mg duas vezes ao dia por 3 dias e

sulfadiazina, 500mg 4 vezes ao dia por 5 dias;

(4) tetraciclina, 250-500mg 4 vezes ao dia por 7 dias;

(5) dose única de pirimetamina e sulfadoxina, 1.500

mg (= 3 comprimidos de Fansidar).

ou

Mefloquina, 1.250 mg (sal) em uma dose ou 750 mg e,

após intervalo de 6-8 horas, 500 mg.

ou Malarone, dois comprimidos duas vezes ao dia com

alimento por 3 dias.

ou

Atavaquone/doxiciclina, 500 mg/ 100 mg, duas vezes

ao dia por 3 dias.

ou

Artesunato, 4 mg/ kg por 3 dias seguidos de

mefloquina, 1.250 mg (sal) administrado uma vez.

ou

Halofantine

Tratamento parenteral dos paroxismos graves

Diidrocloreto de quinino ou gluconato de quinidina

mais doxiciclina ou clindamicina IV. Iniciar terapia oral

com sulfato de quinino mais a segunda droga tão logo

quanto possível para completar 7 dias de tratamento.

ou

Artemeter 13, 3,2 mg/ kg IM seguidos de 1,6 mg/ kg

ao dia, seguidos de mefloquina (sal) administrado uma

vez.

Fonte: GOLDSMITH, 2004.

38

Tabela 2. Prevenção da Malária em viajantes

PARA PREVENIR OS PAROXISMOS DE TODAS AS FORMAS DE MALÁRIA E PARA ERRADICAR AS INFECÇÕES POR P. FALCIPARUM E P. MALARIAE.

Regiões com malária falciparum sensível à cloroquina: América Central, oeste do Canal do Panamá,

Caribe, Norte da África e partes do Oriente Médio.

Cloroquina

Dose: Fosfato de cloroquina, 500 mg do sal. Administrar dose única de cloroquina semanalmente, iniciando-

se 1 semana antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 semanas após a

saída da referida área.

Regiões com malária falciparum resistente à cloroquina: Todas as outras regiões do mundo. A freqüência e

a intensidade da resistência variam de acordo com a região.

Mefloquina (método preferencial)

Dose: 1 comp. De 250 mg do sal por semana. Administrar dose única de mefloquina semanalmente,

iniciando-se 1 semana antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar a permanência e por 4 semanas

após a saída da referida área.

Malarone (atavaquone [250 mg] em associação com proguanil [100 mg] método alternativo).

Dose: 1 comprimido ao dia. Administrar um comprimido 1 dia antes de se dirigir para área endêmica enquanto

durar a permanência e por 1 semana após a saída da referida área.

Doxiciclina (método alternativo) Dose: 100mg/ dia. Administrar a dose diária por 2 dias antes de se dirigir para área endêmica enquanto durar

a permanência e por 1 semana após a saída da referida área.

PARA ERRADICAR AS INFECÇÕES POR P.VIVAX E P. OVALE

Primaquina

Iniciar a primaquina apenas após o retorno para casa, durante as últimas 2 semanas de quimioprofilaxia.

Dose: 26,3 mg do sal diariamente por 14 dias. Um esquema alternativo nas regiões em que a cloroquina é

eficaz na profilaxia é o fosfato de cloroquina 50 mg mais fosfato de primaquina, 78,9 mg do sal, semanalmente

por 8 semanas.

Fonte: GOLDSMITH, 2004.

39

Tabela 3. Esquemas de tratamento da malária não complicada preconizados no

Brasil pelo Ministério da Saúde.

Espécie de Plasmodium/ Droga

Dose

Observações

P. vivax e P. ovale Cloroquina (comprimidos de 150 mg

base)

Primaquina (comprimidos de 5 e 15 mg)

25 mg base/ kg de dose total em 3 dias,

sendo 10 mg/ kg no 1º dia, 7,5 mg/ kg

no 2º e 3º dias.

Um esquema prático para adultos: 600

mg/ kg da base no 1º dia e 450 mg/ kg

nos 2º e 3º dias.

0,25 mg/ kg/ dia, durante 14 dias ou

0,50 mg/ kg/ dia, durante 7 dias.

Tomar os comprimidos junto às

refeições.

Não deve ser usada para gestantes ou

menores de 6 meses de idade.

P. malariae Cloroquina

Semelhante à descrita acima para P.

vivax.

P. falciparum Quinina + doxiciclina

Primaquina

Mefloquina (comprimidos de 250 mg)

Primaquina

Quinina (monoterapia)

30mh/ kg/ dia de quinina, 2x ao dia,

durante 4 dias e 3,3 mg/ kg/ dia de

doxiciclina em duas tomadas ao dia,

durante 5 dias.

0,75 mg/ kg em dose única no 2º dia.

15-2 mg/ kg em dose única

0,75 mg/ kg em dose única no 2º dia.

25 mg/ kg/ dia durante 7 dias.

A doxiciclina não deve ser usada por

gestantes e menores de 8 anos.

Contra indicada para gestantes e

menores de 6 meses.

Pode ser administrada em 2 tomadas

com intervalo de 12 horas. Não usar em

gestantes ou para quem usou quinina

nas últimas 24 horas.

Contra indicada para gestantes e

menores de 6 meses.

Opção de escolha para gestantes e

crianças menores de 8 anos.

P. falciparum e P. vivax (mista) Mefloquina

Primaquina

15-20 mg/ kg em dose única

0,25 mg/ kg/ dia, durante 14 dias ou

0,50 mg/ kg/ dia, durante 7 dias.

Ver acima

Ver acima

Fonte: BRAGA; FONTES, 2002.

40

11.2 Mecanismos de ação dos antimaláricos

A identificação e o desenvolvimento de antifolatos como agentes terapêuticos

derivou do entendimento do papel dos derivados do folato no homem. Na década de

30, foi demonstrado que algumas formas de anemia podiam ser revertidas pela

adição de levedura ou extrato de fígado; este fato levou à hipótese de que um fator

específico podia estar associado com a anemia. O fator, nomeado de ácido fólico, foi

isolado de folhas de espinafre. A palavra folato é derivada de “folium” que significa

folha, em Latim.

O fato de indivíduos com leucemia aguda apresentarem deficiência de folato

no soro levou alguns pesquisadores a postularem que a doença poderia ser

resultado desta deficiência. No entanto, a administração desta substância nestes

pacientes não só foi ineficiente como acelerou o curso da doença. Este dado

mostrou que o ácido fólico era um fator essencial para propagar a leucema.

Assim, a inibição da disponibilidade deste fator poderia levar a uma

propriedade antiproliferativa pela deficiência de folato. Esta hipótese levou à síntese

do primeiro análogo do folato, a aminoptiridina ou ácido 4-amino-pteroyl-glucâmico.

O sucesso dos antifolatos no tratamento de tumores fez com que estas

drogas fossem utilizadas no tratamento de células que se reproduzissem

rapidamente como as bactérias e os parasitas.

Os antifolatos usados no tratamento de infecções maláricas são subdivididos

em duas classes: os inibidores de Dihidropteroato Sintase (DHPS), conhecidos

como antifolatos classe I e os inibidores da Dihidrofolato Redutase (DHFR) ou

antifolatos classe II. A combinação de DHFR e DHPS é sinérgica, por isso seu uso

combinado no tratamento da malária. Os inibidores de DHFR são proguanil,

clorproguanil e pirimetamina. A descoberta de que as sulfas bloqueiam a síntese de

novo do folato levou esta classe de compostos a ser usada como agente

antimalárico porque os parasitas podem sintetizar o folato pela síntese de novo.

Estas drogas pertencem a duas famílias: a da sulfonamida e a da sulfona; dentre

estas drogas anti-DHPS a dapsone é a mais potente (NZILA, 2006).

A estrutura da artemisinina é diferente de quaisquer dos antimaláricos

conhecidos e, por isso apresenta um mecanismo de ação diferente. A primeira pista

de seu mecânismo apareceu da síntese química que demonstrou que ponte

endoperóxido era necessária para atividade antimalárica. Os peróxidos são

41

conhecidos como fonte de espécies de oxigênio reativo como: radicais hidroxilas e

superóxido, este fato sugeriu que os radicais livres poderiam estar envolvidos no

mecanismo de ação. Mostraram que a artemisinina interage com o grupamento

heme intraparasita e sugeriram que este ou o íon ferro tem a função de ativar a

artemisinina dentro do parasita produzindo radicais livres tóxicos. O parasita da

malária é rico em heme e ferro, derivado da proteólise da hemoglobina do

hospedeiro, este fato poderia explicar porque a artemisinina é seletivamente tóxica

para os parasitas. Uma vez formados, os radicais livres derivados da artemisinina

danificam alvos específicos intracelulares, possivelmente via alquilação.

Recentemente, tem sido mostrado, in vivo, que a artemisinina realmente mata os

parasitas de dentro da hemácia do hospedeiro e que os parasitas mortos são

removidos pelo baço, mas não está claro se os estágios assexuados são os mais

sensíveis aos derivados da artemisinina (MESHNICK, 2002).

11.3 Efeitos adversos dos antimaláricos

Os efeitos colaterais da farmacoterapia antimalárica a curto período de tempo

são leves e geralmente raros. Apesar de rara, hemólise aguda em indivíduos com

deficiência da G6PD pode ser desencadeada com a administração da primaquina ou

das sulfonamidas. Pacientes de pele escura podem apresentar prurido variando de

leve a intenso, com a administração de cloroquina. Nas terapias de longo prazo com

cloroquina podem ocorrer retinopatias relacionadas à dose e ao tempo de

administração, uma opção para sua substituição é o proguanil. Nos tratamentos por

P. falciparum, a quinina atua sobre os canais de potássio, induzindo a liberação de

insulina através das células beta do pâncreas podendo causar quadros

hipoglicêmicos, principalmente em gestantes; embora a mefloquina seja muito eficaz

contra malária resistente deve ser avaliado o risco-benefício em virtude de reações

neuropsiquiátricas. Por esta razão, no Reino Unido, profilaxias com a mefloquina

estão restritas às áreas onde o risco de malária é elevado e onde exista a ocorrência

de resistência a cloroquina (GRAHAME-SMITH; ARONSON, 2004).

42

12. RESISTÊNCIA

O termo resistência do parasita da malária tem sido usado com diferentes

significados. Foi definido como “a habilidade que uma população de parasita tem de

sobreviver e/ ou multiplicar apesar da administração e da absorção de uma droga de

doses iguais ou mais altas que aquelas normalmente recomendadas, mas dentro

dos limites de tolerância do tratamento”. Esta definição foi, depois, modificada para

especificar que “a droga deve ter acesso ao parasita ou à hemácia infectada por

tempo necessário para que atue normalmente”. A resistência tem sido usada para

referir falha terapêutica após administração de dose padrão de uma droga; esta

definição é usada no protocolo padrão de teste in vivo pela Organização Mundial de

Saúde. Embora a definição de resistência in vitro reflita de modo mais preciso a

resistência biológica à droga, a verdadeira resistência do parasito requer a

demonstração de sua habilidade em sobreviver in vivo na presença de uma

concentração terapêutica adequada da droga no soro (TALISUNA et al.; 2004).

Sabe-se há muito tempo que as espécies e cepas de plasmódio não são

igualmente sensíveis aos quimioterápicos. A resistência a todas as drogas

antimaláricas, com exceção dos derivados da artemisinina, foi desenvolvida em

vários graus em diversos países. O primeiro relato de resistência de plasmódio ao

tratamento foi feito no Brasil em 1910. Na década de 40, foram descritos os

primeiros casos de resistência a algumas drogas sintéticas assim, resistência contra

o proguanil foi detectada na Malásia, Indonésia, Nova Guiné, seguida da

pirimetamina, na África. A partir de 1961, casos de resistência de P. falciparum à

cloroquina foram constatados no Brasil, na Colômbia, Venezuela, Panamá, Peru e

no Sudeste da Ásia. Após o ano de 1970, a resistência foi detectada no Sul da Ásia

e, recentemente na África (REY, 1991).

Atualmente, cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina foram

confirmadas ou estão provavelmente presentes em todas as áreas de malária, com

exceção do Haiti, República Dominicana, áreas rurais do México, América Central,

norte e oeste do Canal do Panamá, norte da África e na maior parte do Oriente

Médio. A resistência de P. falciparum a pirimetamina-sulfadoxina ou Fansidar ocorre

em níveis elevados no sudeste da Ásia, parte do subcontinente Indiano, na Bacia

Amazônica, em regiões do sub Saara e na Oceania. P. falciparum, também, é

resistente à mefloquina e, atinge 30% a 60% dos casos nas fronteiras da Tailândia-

43

Birmânia e da Tailândia-Cambodja; é descrita como esporádica e de incidência

baixa no sudeste e sul da Ásia, em algumas regiões da África, América do Sul,

Oriente Médio e Oceania. O quinino e a quinidina têm apresentado vários graus de

redução de resposta, embora raramente no sudeste da Ásia e Oceania, regiões do

sub Saara, na África e no Brasil. Um alto grau de resistência foi encontrado, no leste

da Tailândia, pela halofantrina. Geralmente, cepas resistentes o halofantrina são,

também, resistentes a mefloquina. Foram raros, os casos de resistência de P.

falciparum ao malarone, porém foram relatados em todo o mundo. Por enquanto,

não existem cepas de P. falciparum conhecidas resistentes aos derivados de

artemisinina (GOLDSMITH, 2004).

Cepas de P. vivax, também, apresentam resistência a algumas drogas como

a antifolatos, primaquina e cloroquina. Antifolatos como a pirimetamina, Fansidar,

Maloprim e proguanil se mostram pouco ativos contra os esquizontes de P. vivax em

muitas partes do mundo, particularmente no sudeste asiático. Foi constatada

resistência parcial de esquizontes hepáticos de cepas deste plasmódio a primaquina

em áreas do sudeste da Ásia (17% de falha terapêutica na Tailândia), Papua Nova

Guiné (30%), Bacia Amazônica, América Central e Somália (43% em militares

americanos). O tratamento é bem sucedido com doses mais elevadas do

medicamento (30 mg da base por dia, durante 14 dias) ou com uma terapia mais

longa (15 mg de base ao dia por 28 dias). P. vivax tem-se mostrado resistente à

cloroquina em áreas da Indonésia e de Papua Nova Guiné. Verifica-se resistência

parcial nas Ilhas Solomon, em Myanmar, Índia, Tailândia, Guiana, Brasil e Peru. A

associação de mefloquina, halofantrina ou quinina com doxiciclina parece dar bons

resultados. A resistência a antimaláricos resulta em uma pesada carga na saúde

pública devido ao prolongamento ou recorrência da doença e à progressão para a

malária grave associada com hospitalização e morte. Os níveis de resistência às

drogas malarígenas mais baixos, que podem levar à recrudescência da infecção,

também estão associados com o retorno da doença, piora do quadro de anemia e

aumento do número de gametóforos (carreadores de gametócitos) (KSHIRSAGAR,

2006).

Na Tabela 4 estão relacionados os fatores de impacto da resistência aos

antimaláricos sobre o sistema de saúde.

44

Tabela 4: Impacto da resistência aos antimaláricos sobre o sistema de saúde

• Doença prolongada ou recorrente

• Aumento de casos ambulatoriais

• Progressão para malária grave

• Aumento de seqüelas neurológicas

• Prolongamento ou piora da anemia ou dos efeitos da anemia

• Aumento de internações hospitalares e de mortes

• Aumento do número de gametóforos

• Aumento da demanda diagnóstico

• Custos mais altos devidos à associação de medicamentos no tratamento.

Fonte: KSHIRSAGAR, 2006.

12.1 Resistências a antimaláricos antifolatos A resistência dos parasitos contra as drogas parece ocorrer devida a

mutações espontâneas por pressão seletiva e, não há nada que demonstre que os

antifolatos exerçam efeitos mutagênicos sobre os plasmódios (REY, 2002).

Estudos sobre isolados de plasmódios, realizados em laboratórios de

referência, demonstraram que a resistência a pirimetamina está associada com

pontos de mutação no domínio DHFR do gene DHFR - TS. Os resultados in vitro

têm sido apoiados pelos ensaios de enzimas purificados e pela análise da

associação entre pontos de mutações e a suscetibilidade de cepas de P. falciparum

coletadas em diferentes áreas endêmicas. O gene DHPS tem sido menos estudado

que o DHFR, mas a resistência da sulfadoxina parece ter pontos de mutações no

domínio DHPS do gene DHPS - PPPK. Muitas pesquisas têm sido feitas para

determinar se os genótipos DHFR e DHPS poderiam predizer resistência contra

pirimetamina/ sulfadoxina (Fansidar). As análises dos resultados demonstram que a

resistência dos parasitas contra o Fansidar é atribuída aos próprios parasitas que

carregam pontos de mutações nos códons 108, 51 e 59 do gene DHFR. Novos

métodos para estudar o mecanismo da resistência ao antifolato na malária vêm

sendo desenvolvidos. Os métodos atuais de genotipagem de DHFR de Plasmodium

spp baseiam-se no seqüenciamento do gene ou na detecção de ponto de mutações

45

por PCR-RFLP, PCR-oligonucleotídeo alelo específico ou técnicas de

seqüenciamento (NZILA, 2006).

Outro mecanismo possível para explicar o aparecimento de resistência se

refere à adaptação aos medicamentos desenvolvida pelos parasitas para compensar

as carências metabólicas provocadas pelas drogas (REY, 2002).

46

13. A MALÁRIA NO MUNDO

A malária continua sendo a doença parasitária mais importante e prevalente no

mundo, porém, em virtude de novas técnicas moleculares e imunológicas capazes de

determinar a espécie de Plasmodium presente em infecções humanas, os conceitos

clássicos sobre a distribuição mundial das espécies têm sido alterados, de qualquer

forma a malária é uma doença que ocorre nas áreas tropicais e subtropicais do

mundo, sendo sua distribuição, nessas regiões, heterogênea (Di SANTI; BOULOS,

2002; FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003; BRAGA; FONTES, 2000).

A malária pode ser classificada, em termos epidemiológicos, de acordo com o

índice esplênico (hipoendêmica, mesoendêmica, hiperendêmica, holoendêmica) ou

pelo perfil de incidência no decorrer do tempo (BRAGA; FONTES, 2000).

Atualmente, as zonas malarígenas estão distribuídas em 100 países do

mundo, metade dos quais situados na África, ao sul do deserto de Saara. P.

falciparum é a espécie que causa a maioria das infecções neste continente e é a

responsável pelo quadro clínico mais grave e pelo alto índice de mortalidade. A

incidência da malária no mundo é de 300 a 500 milhões a cada ano; estima-se que a

malária falciparum mate cerca de 1 milhão de indivíduos por ano ou 3.000 mortes

ao dia e, que a maioria destas mortes ocorra em crianças africanas (GREEWOOD et

al., 2005).

Todavia, segundo os dados da Organização Mundial de Saúde, há áreas

críticas de transmissão de malária cujos países se localizam principalmente na África e

Ásia sendo que, nos países africanos ocorrem aproximadamente 90% do total de casos

de malária registradas no mundo. Excetuando-se os países pertencentes ao continente

africano, os demais países, onde há grande manifestação de malária, são: a Índia,

Brasil, Sri-Lanka, Vietnã, Colômbia e Ilhas Salomão (REY, 1991; FERREIRA;

FORONDA; SHUMAKER; 2003; Di SANTI; BOULOS, 2002).

13.1 A Malária na África

O continente africano registra anualmente cerca de 480 milhões de casos de

malária, sendo que aproximadamente 50% deles registrados em crianças, onde há

um grande número de óbitos em virtude da dificuldade de acesso aos serviços de

saúde (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003; BRAGA; FONTES, 2005).

47

Plasmodium falciparum predomina nas áreas endêmicas da África, sendo

encontrada em aproximadamente 90% das infecções registradas; Plasmodium

malariae é a segunda espécie mais prevalente e Plasmodium ovale é relativamente

incomum, já Plasmodium vivax inexiste na África Ocidental e é raro na África

Oriental (FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003).

13.2 A Malária na Ásia

Diversos países da região asiática têm uma alta incidência de malária, em

virtude da situação precária e falta de infra-estrutura decorrentes da guerra, como, por

exemplo: o Afeganistão, país com o maior número de casos notificados; Paquistão e

Irã, com 93.000 e 65.000 casos, respectivamente; Iraque, com sensível aumento dos

casos positivos. Já na Arábia Saudita, encontramos uma situação estável de casos

registrados anualmente, porém, na Índia, estima-se que ocorram anualmente cerca de

18 milhões de casos (BRAGA; FONTES, 2000; REY,1991).

Na India, os números mostram uma ocorrência de 2,2 milhões de casos em

1993, o que representa 40% dos casos notificados fora dos países africanos, sendo

P. falciparum o maior responsável pelos casos (Di SANTI; BOULOS, 2002; BRAGA;

FONTES, 2000).

Quanto à espécie de malária predominante na região asiática, encontramos

P. falciparum com grande destaque sobre as demais espécies, principalmente sobre

P. vivax. Já P. malariae e P. ovale são espécies minoritárias, porém muito mais

prevalentes e disseminadas do que se imaginava (FERREIRA; FORONDA;

SHUMAKER, 2003).

13.3 A Malária nas Américas

A maior região endêmica registrada nas Américas Central e do Sul está

localizada na extensão da floresta Amazônica, sendo que dos países

compreendidos entre ela, o Brasil é o que registra o maior número de infectados,

seguidos da Bolívia, Colômbia, Equador, Peru e Venezuela (Di SANTI; BOULOS,

2002; FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003; BRAGA; FONTES, 2000; REY,

2002).

48

As Américas do Norte, Central e do Sul foram divididas em três regiões de

acordo com a distribuição das espécies transmissoras da malária. Assim, tem-se a

região do Planalto Mexicano cujos principais vetores são Anopheles

quadrimaculatus e A. pseudopunctipennis; região que abrange toda a América

Central e Antilhas, tendo como principal espécie A. albimanus e a terceira região

compreendendo grande parte do continente Sul Americano, onde a transmissão

ocorre por A. darlingi. A doença, nestes continentes, apresenta distribuição

heterogênea e é relacionada com atividades de trabalho que proporcionam maior

exposição dos indivíduos à picada do mosquito transmissor (BRAGA; FONTES,

2000).

Ao contrário das demais regiões endêmicas, nas Américas P. vivax é a

espécie predominante. No Brasil, onde se registra cerca da metade dos casos de

malária das Américas, a malária vivax está presente em 80% das infecções

notificadas ao Ministério da Saúde, em anos recentes. As demais espécies

encontradas no Brasil são P. falciparum e P. malariae (FERREIRA; FORONDA;

SHUMAKER, 2003).

No Brasil são notificados anualmente cerca de 500 mil casos, porém, devido

a grande dificuldade de acesso a determinadas regiões ribeirinhas da Amazônia e

do Pantanal, estima-se que o número real esteja em torno de um milhão ao ano.

Sendo assim, em números absolutos, o Brasil é o responsável pela notificação do

maior número de casos de malária nas Américas Central e do Sul, com destaque

aos estados do Acre, Amazonas, Pará, Rondônia e Mato Grosso os mais atingidos (Di

SANTI; BOULOS, 2002; FERREIRA; FORONDA; SHUMAKER, 2003; BRAGA;

FONTES, 2000; REY, 2002).

49

14. CONCLUSÃO

A Malária é um dos mais sérios desafios do mundo, pois, anualmente a

malária causa doença clínica em cerca de 350 a 500 milhões de pessoas no mundo

inteiro e é responsável por 1,5 a 2,7 milhões de mortes, com maior impacto nas

crianças da África do Sub Saara.

Muitos esforços têm sido empregados no sentido de controlar esta importante

doença. Os métodos de controle que começaram no início do século passado

baseavam-se na luta contra as formas larvárias, contra os adultos do mosquito

anofelino e contra a eliminação dos focos de reprodução dos insetos com obras de

saneamento básico como construção de aterros e drenagem de terrenos.

Com o aparecimento de medicamentos sintéticos e o êxito obtido com eles, o

tratamento através da quimioterapia em massa passou a ser utilizado como método

de controle com bastante eficiência. Deste modo, as estratégias adotadas passaram

a consistir no controle integrado do vetor, na prevenção da malária na gravidez, no

rápido acesso ao diagnóstico e no tratamento efetivo dos parasitados.

Os atuais esforços para controlar os focos da doença reduzindo a morbidade

e a mortalidade foram comprometidos com o aparecimento da resistência dos

parasitas aos medicamentos antimaláricos disponíveis, principalmente a resistência

de P. falciparum a cloroquina e a pirimetamina e de P. vivax a cloroquina, mais

recentemente. Deste modo, a principal causa do agravamento do quadro mundial da

malária tem sido a dispersão dos parasitas resistentes às drogas, responsável pelo

aumento do índice de mortalidade, especialmente na África oriental.

Novas tentativas de prevenção devem ser abordadas, além de aperfeiçoar as

já existentes. Em adição aos vários programas de controle tem-se o projeto do

genoma da malária que tem como objetivo seqüenciar todo o genoma de P.

falciparum, cujo conhecimento poderia auxiliar na identificação de alvos que

melhorem o diagnóstico e no desenvolvimento de novos antimaláricos e vacinas.

Outra ferramenta a ser utilizada consiste na manipulação molecular do genoma do

mosquito para criar insetos incapazes de se infectar e de transmitir malária

(mosquito transgênico).

50

15. REFERÊNCIAS BRAGA, M. E.; FONTES, F. C. J.; Plasmodium – malária. In: NEVES, P. D.; et al. Parasitologia humana. 10. ed. São Paulo: Atheneu, 2000, p. 128-146. BOULOS, M., et al. Avaliação clínica do quinino para o tratamento de malária por Plasmodium falciparum. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. São Paulo, v. 30. n. 3, mai. / jun., 1997. p. 211 - 213 DI SANTI, M. S.; BOULOS, M. Protozoário – malária. In: CIMERMAN, B.; CIMERMAN, S. Parasitologia humana. 2. ed. São Paulo: Atheneu, 2002, p. 137-150. FERREIRA, M. S.; ALVARADO, C. A. Malária. In: VERONESI, R. Doenças infecciosas e parasitárias. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991, p. 763-784. FERREIRA, U. M. FORONDA, A. S; SCHUMAKER, S. T.T. Plasmodium-Malária In: ______. Fundamentos da parasitologia humana. São Paulo: Manole, 2003, p. 5-14. GOLDSMITH, R. S. Doenças infecciosas: protozoários e helmintos. In: THIERNEY JUNIOR.; MCPHEE, S.J.; PAPADAKIS, M.A. (Eds.) Diagnóstico e Tratamento. São Paulo, Atheneu, 2004. cap 35. GRAHAME SMITH, D.G.; ARONSON, J. K. A farmacoterapia das doenças infecciosas. In:______. Tratado de farmacologia clínica e farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara – Koogan, 2004, p. 200 – 202. GREENWOOD, B. M., et al. Malaria. Lancet 365: 1497-98, 2005. INSTITUTO BRASILEIRO DE INFORMAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA. Pesquisadores investigam plantas tradicionais da amazônia em busca de novos medicamentos contra a malária [200- ]. 1 ilustração, color. Disponível em: <http// www.canalciencia.ibicit.br/pesquisas/pesquisa.php?_pesquisa=205>. Acesso em: 25/10/07. KSHIRSAGAR, N. A. Malaria: antimalarial resistance and policy ramifications and challenges. J. Postgrad. Med. [Sl], 54: 291-294, 2006. LEAL, O., et al. Resposta clínica – Parasitológica ao tratamento com quinino associado à doxiciclina em casos de malária faciparum não complicada. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Acre, v. 36. n. 6, nov. / dez., 2003. p 751 – 754. MESHNICK, S. R. Artemisinin: mechanism of action, resistance and toxicity. Int. J. Parasitol. [Sl],32: 1655-1660, 2002. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia de Vigilância Epidemiológica / Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde,

51

Departamento de Vigilância epidemiológica. 6 ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2007. p 520 – 540. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Doenças infecciosas e parasitárias. Guia de bolso. 4. ed. Brasil, 2005. Disponível em: <www.pdamed.com.br/doeinfpar/pdamed_0001_0047_01300.php> Acesso em: 15 out. 2007. NZILA, A. The past, present and future of antifolates in the treatment of Plasmodium falciparum infection. J. Antimicrobiol. Chemother. Oxford, 57: 1043-1054, 2006. REY, L. Parasitologia: parasitos e doenças parasitárias do homem na Américas e na África. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991. REY, L. Bases da parasitologia médica. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. cap. 12-14. p. 115 – 136. SALCEDO, J. M. V., et al. Avaliação da eficácia do artesunato associado à tetraciclina na terapêutica da malária falciparum. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Rondônia, v. 30. n. 3, mai. / jun., 1997. p. 215-222. SILVA, M. C. M.; et al. Alterações clínicolaboratoriais em pacientes com malária por Plasmodium vivax e deficiência de glicose – 6 - fosfato desidrogenase tratados com 0,50 mg/kg/dia de primaquina. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Belém, v. 37. n. 3. mai. / jun., 2004. p 215 – 217. TALISUNA, A. O; BLOLAND, P.; D’ALESSANDRO, U. History, dynamics and public health importance of Malaria parasite resistance. Clin. Microbiol. [Sl] ,Rev. 17: 235-254, 2004. TRACY, W. J.; WEBSTER JUNIOR, T. L. Fármacos usados no tratamento da protozoonoses. In: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed. Rio de Janeiro: McGrawn – Hill, 1996. cap. 40 . p. 708 – 722.