MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, CLASSIFICAÇÃO DA LESÃO … · “Feliz daquele que transfere o que...
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0 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS GERALDO BEZERRA DA SILVA JUNIOR MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, CLASSIFICAÇÃO DA LESÃO RENAL AGUDA E FATORES DE RISCO PARA ÓBITO EM PACIENTES COM A FORMA GRAVE DE LEPTOSPIROSE Fortaleza 2010
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
GERALDO BEZERRA DA SILVA JUNIOR
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, CLASSIFICAÇÃO DA LESÃO
RENAL AGUDA E FATORES DE RISCO PARA ÓBITO EM
PACIENTES COM A FORMA GRAVE DE LEPTOSPIROSE
Fortaleza
2010
1
GERALDO BEZERRA DA SILVA JUNIOR
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, CLASSIFICAÇÃO DA LESÃO
RENAL AGUDA E FATORES DE RISCO PARA ÓBITO EM
PACIENTES COM A FORMA GRAVE DE LEPTOSPIROSE
Dissertação apresentada à Coordenação do Curso de Mestrado em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para obtenção do título de Mestre. Área de concentração: Medicina Orientadora: Prof.ª Dr.ª Elizabeth De Francesco Daher
Fortaleza
2010
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S58m Silva Junior, Geraldo Bezerra da Manifestações clínicas, classificação da lesão renal
aguda e fatores de risco para óbito em pacientes com a forma grave de leptospirose / Geraldo Bezerra da Silva Junior. – Fortaleza, 2010.
124 f.: il. Orientadora: Prof.ª Dr.ª Elizabeth De Francesco Daher
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Mestrado em Ciências Médicas.
1. Leptospirose. 2.Falência Renal Aguda. 3. Classificação. 4. Fatores de Risco. I. Daher, Elizabeth De Francesco (orient.). II. Título.
CDD: 616.9
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Ceará
©reprodução autorizada pelo autor
3
4
AGRADECIMENTOS
À professora doutora Elizabeth De Francesco Daher, pela sua orientação
nesse projeto e em toda a minha carreira, sempre disposta e entusiasmada com a
pesquisa clínica. Por sua amizade e pela honra de trabalharmos juntos.
À professora Rosa Maria Salani Mota, do Departamento de Estatística e
Matemática Aplicada da Universidade Federal do Ceará, pela ajuda deveras
fundamental na análise dos dados desta pesquisa e de várias outras que temos feito
nestes anos de investigação.
Aos acadêmicos de Medicina da Universidade Federal do Ceará,
integrantes da Liga de Nefrologia, pela dedicação na coleta de dados.
À professora doutora Geanne Matos de Andrade (Coordenadora do
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas), e às secretárias do Mestrado
em Ciências Médicas, Ivone Mary Fontenele de Sousa e Rita de Cássia de Almeida
Antunes, pela ajuda, carinho e atenção no cumprimento dos créditos e assuntos
burocráticos relacionados ao curso de Mestrado.
À direção geral do Hospital São José de Doenças Infecciosas e ao Comitê
de Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (CEP), que autorizaram a
realização de nosso projeto neste importante centro de diagnóstico e terapêutica do
Estado do Ceará.
Aos funcionários do Hospital São José de Doenças Infecciosas,
especialmente àqueles que fazem parte do Centro de Estudos e do Setor de
Arquivos Médicos (SAME), pela cooperação indispensável para realização deste
projeto nessa instituição hospitalar.
Aos membros da minha família, pelo apoio de sempre em tudo e durante
toda a minha vida.
À Ana Paula Buosi, que me mostra a cada dia o sentido da vida e o
significado do verdadeiro amor.
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“Feliz daquele que transfere o que sabe e
aprende o que ensina”
(Cora Coralina)
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RESUMO
SILVA JR, G.B. Manifestações clínicas, classificação da lesão rena l aguda e fatores de risco para óbito em pacientes com a form a grave de leptospirose . Fortaleza, 2010. Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará. Introdução. A leptospirose é uma doença endêmica no Nordeste, sendo caracterizada por complicações potencialmente fatais como a lesão renal aguda (LRA). O objetivo deste estudo foi avaliar as manifestações clínicas, a classificação da LRA e os fatores de risco para óbito em pacientes com a forma grave de leptospirose. Métodos. Foi realizado estudo retrospectivo em pacientes com a forma grave de leptospirose internados em hospitais terciários na cidade de Fortaleza, nordeste do Brasil. Foram avaliadas as manifestações clínicas, os exames laboratoriais na admissão e durante a internação e o tratamento instituído. LRA foi definida de acordo com as classificações RIFLE e AKIN, sendo comparados os pacientes nas diferentes classes. Foram comparados os pacientes que usaram com aqueles que não usaram penicilina, assim como os pacientes que sobreviveram com os que foram a óbito. Análises univariada e multivariada foram usadas para a investigação dos fatores de risco para óbito. A análise estatística foi feita pelo programa SPSS versão 10.0. Resultados. Foram incluídos 287 pacientes, com média de idade de 36,8±15,6 anos, sendo 80,8% do sexo masculino. Os principais sinais e sintomas apresentados foram febre (96,2%), mialgia (90,6%), icterícia (85,7%), cefaleia (74,2%), vômitos (70,7%), desidratação (54%) e calafrios (53,7%). LRA foi observada em 237 pacientes (82%) pelo critério RIFLE e 242 (84%) pelo AKIN. A mortalidade geral foi de 13%. A mortalidade foi semelhante nos pacientes que usaram e que não usaram penicilina (11,6% vs. 13,7%, p=0,60). Aumento da mortalidade foi observado de acordo com as piores classificações: RIFLE-R (2%), RIFLE-I (8%) e RIFLE-F (23%), assim como AKIN 1 (2%), AKIN 2 (8%) e AKIN 3 (23%), p < 0,0001. Os pacientes com oligúria tiveram maior mortalidade (20%), em comparação com os pacientes sem oligúria (5%), p=0,02. Os fatores de risco independentes para óbito foram: RIFLE-F (OR=10,5, IC 95%=1,3-80,8, p<0,001), AKIN 3 (OR=7,5, IC 95%=2,2-25,2 p<0,001) e necessidade de diálise (OR=3,5, IC 95%=1,1-11,01, p=0,01). Conclusões. A LRA é uma complicação frequente na leptospirose, com mortalidade significativa. Houve associação entre as classificações RIFLE e AKIN com a mortalidade na leptospirose. Os fatores de risco independentes para óbito são classificação RIFLE-F, AKIN 3 e necessidade de diálise. Palavras-chave: Leptospirose. Doença de Weil. Lesão Renal Aguda. Penicilina. Mortalidade. Fatores de Risco. RIFLE. AKIN.
7
ABSTRACT
SILVA JR, G.B. Manifestações clínicas, classificação da lesão rena l aguda e fatores de risco para óbito em pacientes com a form a grave de leptospirose . Fortaleza, 2010. Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará. Introduction. Leptospirosis is en endemic disease in Northeast of Brazil, which is characterized by potential fatal complications such as acute kidney injury (AKI). The aim of this study was to evaluate the clinical manifestations, the AKI classification and the risk factors for death in patients with the severe form of leptospirosis. Methods. A retrospective study was conducted in patients with severe form of leptospirosis admitted to tertiary hospitals in Fortaleza city, Northeast of Brazil. The clinical manifestations, laboratory tests at admission and during hospital stay, as well as treatment, were evaluated. AKI was defined according to the RIFLE and AKIN classifications, and the patients in each category were compared. Patients who used and who did not use penicillin, as well as survivors and non-survivors, were compared. Univariate and multivariate analysis were performed to investigate the risk factors for death. Statistical analysis was done with SPSS program version 10.0. Results. A total of 287 patients were included, with a mean age of 36.8±15.6 years, and 80.8% were male. The main signs and symptoms at admission were fever (96.2%), myalgia (90.6%), jaundice (85.7%), headache (74.2%), vomiting (70.7%), dehydration (54%) and chills (53.7%). AKI was observed in 237 patients (82%) according to the RIFLE criteria and 242 (84%) according to AKIN. General mortality was 13%. Mortality was similar in patients who used and who did not use penicillin (11.6% vs. 13.7%, p=0.60). An increase in mortality was observed according to the worst classifications of RIFLE and AKIN: RIFLE-R (2%), RIFLE-I (8%) e RIFLE-F (23%), AKIN 1 (2%), AKIN 2 (8%) e AKIN 3 (23%), p<0.0001. Patients with oliguria had a higher mortality (20%), when compared to those without oliguria (5%), p=0.02. Independent risk factors for death were: RIFLE-F (OR=10.5, 95% CI=1.3-80.8, p<0.001), AKIN 3 (OR=7.5, 95% CI=2.2-25.2 p<0.001) and need of dialysis (OR=3.5, 95% CI=1.1-11.01, p=0.01). Conclusions. AKI is a frequent complication in leptospirosis, with significant mortality. There was association between RIFLE and AKIN classifications with mortality. Independent risk factors for death were RIFLE-F, AKIN 3 and need of dialysis. Key words: Leptospirosis. Weil`s disease. Acute kidney injury. Penicillin. Mortality. Risk factors. RIFLE. AKIN.
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ADM Admissão
AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
AKI Acute Kidney Injury
AKIN Acute Kidney Injury Network
ALT Alanina aminotransferase
ANOVA Analysis of variance
AST Aspartato aminotransferase
AQP1 Aquaporina 1
AQP2 Aquaporina 2
BD Bilirrubina direta
BI Bilirrubina indireta
BPM Batimentos por minuto
CCL2 Chemokine (C-C motif) ligand 2
CD14 Cluster of Differentiation 14
CK Creatinoquinase
Cr Creatinina
DNA Ácido desoxirribonucléico
DP Desvio-padrão
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
ENaC Canal epitelial de sódio
FC Frequência cardíaca
FR Frequência respiratória
Hb Hemoglobina
HCO3 Bicarbonato
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
9
Ht Hematócrito
IL-10 Interleucina 10
iNOS Óxido nítrico sintetase induzível
JH Jarisch-Herxheimer
K Potássio
LDH Desidrogenase láctica
LipL32 Lipoproteína L32
LPS Lipopolissacaride
LRA Lesão renal aguda
MAT Macroagglutination test
MÁX Máximo (a)
MCP-1 Monocyte chemotactic protein-1
MÍN Mínimo (a)
Na Sódio
NF-kβ Fator nuclear capa beta
NHE3 Trocador sódio/hidrogênio
NIA Nefrite Intersticial aguda
NKCC2 Co-transportador sódio/potássio/2 cloro
NTA Necrose tubular aguda
OMP Outer Membrane Protein
OR Odds ratio
PAD Pressão arterial diastólica
PAM Pressão arterial média
PAS Pressão arterial sistólica
PBP Proteínas ligadoras de penicilina
PCO2 Pressão parcial de gás carbônico
PCR Polymerase chain reaction
10
PEEP Pressão positiva expiratória final
RANTES Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and presumably Secreted
RIFLE Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage renal disease
RPM Respirações por minute
RR Risco relative
SatO2 Saturação parcial de oxigênio
TAP Tempo de ativação da protrombina
TBARS Ácido tiobarbitúrico
TFG Taxa de filtração glomerular
TLR2 Toll-like Receptor 2
TNF-α Fator de necrose tumoral alfa
Ur Ureia
UTI Unidade de Terapia Intensiva
VU Volume urinário
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LISTA DE FIGURAS
1 Fisiopatologia da lesão renal aguda na leptospirose............................... 30
2 Distribuição de acordo com as classificações RIFLE e AKIN em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008....................................
56
3 Distribuição de acordo com a necessidade de diálise, uso de penicilina e óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008..............
66
4 Distribuição de acordo com a classificação RIFLE, realização de diálise e ocorrência de óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008....................................................................................
72
5 Distribuição de acordo com a classificação AKIN, realização de diálise e ocorrência de óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008................................................................................................
73
6 Sensibilidade das classificações RIFLE e AKIN na determinação da mortalidade em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008...............................................................................................
76
12
LISTA DE TABELAS
1 Casos confirmados de leptospirose na cidade de Fortaleza, Ceará, Brasil, de 2001 a 2008.............................................................................
24
2 Classificação RIFLE para Lesão Renal Aguda........................................ 48
3 Classificação AKIN para Lesão Renal Aguda.......................................... 49
4 Características gerais dos 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008..............
53
5 Sinais e sintomas apresentados à admissão hospitalar em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008........................................................
54
6 Exames laboratoriais à admissão hospitalar em 287 pacientes com à leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008.....................................................................................
55
7 Comparação das características clínicas entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação RIFLE........................
57
8 Comparação das características clínicas entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação AKIN.........................
58
9 Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação RIFLE........................
60
10 Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação AKIN.........................
61
11 Comparação dos dados clínicos com relação ao uso da penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008........................................................
62
12 Comparação dos sinais e sintomas com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008...................................................
63
13
13 Comparação da evolução com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008........................................................
64
14 Comparação dos exames laboratoriais com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008....................................
65
15 Comparação dos exames laboratoriais na alta hospitalar com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008....................
67
16 Comparação das características clínicas de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, entre os sobreviventes e os que foram a óbito..........
68
17 Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, entre os sobreviventes e os que foram a óbito..........
69
18 Fatores de risco para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, segundo análise univariada, utilizando o critério RIFLE.......
70
19 Fatores de risco para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, segundo análise univariada, utilizando o critério AKIN.........
71
20 Fatores de risco independentes para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, utilizando o critério RIFLE..........................................
74
21 Fatores de risco independentes para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, utilizando o critério AKIN............................................
74
22 Associação entre volume urinário e mortalidade em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008.....................................................................................
75
14
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................... 17
2 REVISÃO DE LITERATURA ..................................................................... 20
2.1 Histórico ................................................................................................... 20
2.2 Etiologia ................................................................................................... 21
2.3 Epidemiologia .......................................................................................... 21
2.4 Patogenia ................................................................................................. 25
2.5 Quadro Clínico ......................................................................................... 26
2.6 Nefropatia na Leptospirose .................................................................... 28
2.6.1 Ação nefrotóxica direta da Leptospira....................................................... 30
2.6.2 Alterações hemodinâmicas na LRA da Leptospirose................................ 32
2.6.3 Icterícia e a LRA da Leptospirose.............................................................. 32
2.6.4 Rabdomiólise e a LRA da Leptospirose..................................................... 33
2.6.5 Características clínicas e laboratoriais da LRA da Leptospirose............... 33
2.7 Diagnóstico .............................................................................................. 35
2.8 Tratamento ............................................................................................... 36
2.8.1 Tratamento Intensivo................................................................................. 38
2.9 Prognóstico e Mortalidade da LRA da Leptospiros e........................... 39
2.10 Genoma e Perspectivas .......................................................................... 40
2.11 Conceitos de Lesão Renal Aguda, RIFLE e AKIN ................................. 40
3 OBJETIVOS .............................................................................................. 44
3.1 Objetivo Geral ......................................................................................... 44
3.2 Objetivos Específicos ............................................................................. 44
4 METODOLOGIA....................................................................................... 46
4.1 Tipo de Estudo ........................................................................................ 46
4.2 Local do Estudo ...................................................................................... 46
4.3 Definição da População do Estudo ........................................................ 46
4.3.1 Critério de inclusão.................................................................................... 46
15
4.3.2 Critério de exclusão................................................................................... 46
4.3.3 Aspectos éticos.......................................................................................... 47
4.4 Métodos .................................................................................................... 47
4.5 Análise Estatística ................................................................................... 50
5 RESULTADOS .......................................................................................... 52
5.1 Características Epidemiológicas da População Estuda da e Mani -festações Clínicas à Admissão Hospitalar ...........................................
52
5.2 Exames Laboratoriais à Admissão Hospitalar ..................................... 55
5.3 Distribuição dos Pacientes de acordo com as Classif icações RIFLE e AKIN .......................................................................................................
56
5.4 Comparação das Características Clínicas de acordo c om as Classificações RIFLE e AKIN ..................................................................
57
5.5 Comparação dos Exames Laboratoriais de acordo com a s Classificações RIFLE e AKIN .................................................................
59
5.6 Avaliação do Uso de Penicilina .............................................................. 62
5.7 Fatores de Risco para Óbito ................................................................... 67
5.8 Associação entre as Classificações RIFLE e AKIN com a Mortalidade ...............................................................................................
75
6 DISCUSSÃO.............................................................................................. 78
6.1 Características Epidemiológicas ............................................................ 79
6.2 Manifestações Clínicas ........................................................................... 79
6.3 Alterações Laboratoriais ......................................................................... 80
6.4 Lesão Renal Aguda e as Classificações RIFLE e AKIN ........................ 81
6.5 Uso de Penicilina ..................................................................................... 84
6.6 Mortalidade .............................................................................................. 88
6.7 Fatores de Risco para Óbito ................................................................... 90
7 CONCLUSÕES.......................................................................................... 93
REFERÊNCIAS..................................................................................................... 95
ANEXOS............................................................................................................... 116
16
IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO
17
1 INTRODUÇÃO
A leptospirose é a zoonose mais importante do mundo em razão da sua
distribuição geográfica e da alta prevalência (BHARTI et al., 2003; PAPPAS et al.,
2008; ADLER; MOCTEZUMA, 2010; SLACK, 2010). O agente causal é um
microorganismo do gênero Leptospira, com duas espécies: L. interrogans,
patogênica, e L. biflexa, não patogênica e saprófitica (LOMAR et al., 2002).
A incidência anual varia de 0,1 a 432,1 casos por milhões de habitantes
(PAPPAS et al., 2008). O Brasil é o 17º país com maior número de casos, com
incidência estimada em 12,8/milhão de habitantes (PAPPAS et al., 2008). Em estudo
realizado em São Paulo, entre 1969 e 1997, a incidência anual de leptospirose foi de
0,53 por 100.000 habitantes (ROMERO; BERNARDO; YASUDA, 2003). Entre 2001
e 2008, foram registrados 584 casos na cidade de Fortaleza, com a confirmação de
311 (53,3%), com taxas de 13,3/100.000 habitantes na faixa etária de 20-34 e de
12/100.000 habitantes na faixa de 35-49 anos (PINHEIRO et al., 2008).
O quadro clínico é variável, indo de doença febril oligossintomática até as
formas graves com acometimento multissistêmico (LOMAR et al., 2002; LEVETT;
HAAKE, 2009). As manifestações clínicas podem ser agrupadas em doença febril
anictérica autolimitada, Síndrome de Weil, caracterizada por icterícia, insuficiência
renal, hemorragia e miocardite com arritmias, meningite/meningoencefalite e
hemorragia pulmonar com insuficiência respiratória (FARR, 1995; ADLER;
MOCTEZUMA, 2010). O curso clínico da doença pode ser dividido em duas fases - a
inicial tem duração de 3 a 7 dias, em que os indivíduos apresentam febre alta,
calafrios, cefaleia intensa e, posteriormente, anorexia, diarreia, náuseas, vômitos e
mal-estar, bem como mialgia mais pronunciada na região da panturrilha. A forma
severa (Síndrome de Weil) é caracterizada por insuficiência respiratória, icterícia e
lesão renal aguda (LRA), sendo associada com altas taxas de mortalidade (BHARTI
et al., 2003; ADLER; MOCTEZUMA, 2010).
A incidência de LRA na leptospirose varia de 40 a 60%, dependendo da
definição utilizada, e a oligúria é um conhecido fator de mau prognóstico (DUPONT
et al., 1997; DAHER et al., 2009; DAHER et al., 2010). Até há pouco tempo não
havia uma definição universalmente aceita de LRA e isto levava a diferentes
18
resultados em diversos estudos com relação à incidência e evolução dos pacientes
com esta complicação. Novas definições e classificações de LRA foram propostas
recentemente e testadas em alguns grupos populacionais. As classificações RIFLE e
AKIN foram criadas em consensos de sociedades médicas internacionais, com o
objetivo de melhor definir e classificar os pacientes com LRA e para facilitar a
comparação de resultados de variados estudos (BELLOMO et al., 2004; MEHTA
et al., 2007; RICCI; CRUZ; RONCO, 2008; BAGSHAW; GEORGE; BELLOMO, 2008;
KELLUM; BELLOMO; RONCO, 2008; CRUZ; RICCI; RONCO, 2009). Estas
classificações ainda não haviam sido testadas na leptospirose até a realização deste
estudo.
O diagnóstico e a instituição de terapia adequada precocemente são os
pontos mais importantes no tratamento da leptospirose. Não há consenso quanto ao
uso de antibióticos (GUIDUGLI et al., 2010). Vários antibióticos são eficazes contra a
leptospira, incluindo penicilinas, cefalosporinas e, mais recentemente, até
azitromicina mostrou-se eficaz (DAHER; NOGUEIRA, 2000; PANAPHUT et al., 2003;
GHOUSE et al., 2006; CHAKRABORTY et al., 2010). Estudos clínicos demonstram
que a antibioticoterapia é eficiente nas fases inicial e tardia da doença
(JAYAKUMAR et al., 2006). A Síndrome de Weil requer cuidados intensivos,
sobretudo com relação à função renal, incluindo a possibilidade de diálise. Estudos
recentes mostram o benefício da diálise precoce na leptospirose, com redução das
taxas de mortalidade (ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007).
Existem poucos estudos investigando os fatores associados ao óbito na
leptospirose, já tendo sido observada associação entre complicações pulmonares,
oligúria e arritmias com o óbito (DUPONT et al., 1997; TANTITANAWAT;
TANJATHAM, 2003; ESEN et al., 2004).
Este estudo foi realizado para avaliação das manifestações clínicas, da
classificação da LRA e dos fatores de risco para óbito em pacientes com a forma
grave de leptospirose.
19
RREEVVIISSÃÃOO DDEE LLIITTEERRAATTUURRAA
20
2 REVISÃO DE LITERATURA
A leptospirose é uma zoonose de ampla distribuição mundial, causada por
espiroquetas do gênero Leptospira, ainda subdiagnosticada em muitos locais
(LOMAR et al., 2002; BHARTI et al., 2003; LEVETT; HAAKE, 2009; SLACK, 2010).
Pode causar no homem manifestações clínicas variadas, desde infecções
inaparentes, oligossintomáticas, até a forma grave, ictero-hemorrágica, denominada
Síndrome de Weil (LOMAR et al., 2002). O acometimento renal é um dos principais
componentes das formas graves, caracterizando-se por lesão renal aguda (LRA) e
sendo associado à maior mortalidade (DAHER; SILVA JÚNIOR; LIBÓRIO, 2010).
2.1 Histórico
A leptospirose foi descrita pela primeira vez em 1886, por Weil, em
Heidelberg, Alemanha, em pacientes com quadro de icterícia, insuficiência renal e
fenômenos hemorrágicos (LOMAR et al., 2002; LEVETT; HAAKE, 2009). Existem
vários relatos do século XIX de febres hemorrágicas associadas à icterícia, podendo
ter sido leptospirose (TERPSTRA, 2006). Surtos de leptospirose também foram
descritos em soldados durante a Primeira Guerra Mundial (BAKER, 1948). O relato
mais antigo de que se tem notícia da provável ocorrência de leptospirose foi durante
um surto de febre hemorrágica observado entre norte-americanos nativos que viviam
na região de New England no século XVII (MARR; CATHEY, 2010). Estes pacientes
apresentavam febre, cefaleia, epistaxe, icterícia e lesões cutâneas e havia contato
com roedores provenientes dos navios vindos da Europa. De acordo com as
análises clínicas e epidemiológicas do surto, o diagnóstico mais provável seria
leptospirose (MARR; CATHEY, 2010). As leptospiras foram vistas pela primeira vez
através da autópsia de pacientes com diagnóstico suspeito de febre amarela
(LEVETT; HAAKE, 2009).
O agente foi isolado pela primeira vez em 1915, por pesquisadores
japoneses e alemães, sendo denominado Spirocheta icterohaemorrhagiae (LOMAR
et al., 2002; TERPSTRA, 2006). Na época, muitos casos de leptospirose eram
confundidos com febre amarela e dengue, acreditando-se que a leptospirose poderia
21
ser transmitida por mosquitos. Posteriormente foi observado que as leptospiras
poderiam ser encontradas na água e no solo, sendo transmitidas por contato com
pele e mucosas. O isolamento das leptospiras de roedores evidenciou o fato destes
animais poderem ser reservatórios da doença, tendo papel importante na
transmissão da doença, mediante a eliminação das leptospiras pela urina
(TERPSTRA, 2006). Após a descrição da doença por Weil no final do século XIX,
foram descobertas inúmeras variantes de leptospira, em diferentes partes do mundo,
causando enorme espectro de manifestações clínicas, sendo a Doença de Weil mais
apropriadamente denominada Síndrome de Weil (TERPSTRA, 2006).
2.2 Etiologia
A leptospirose é causada por microorganismo do gênero Leptospira, um
espiroqueta aeróbico obrigatório de ampla distribuição mundial, com duas espécies:
L. interrogans, patogênica, e L. biflexa, não patogênica e saprófitica (LOMAR et al.,
2002). O termo “Leptospira” vem do grego, significando “fino” (leptos) e “enrolado”
(spira), denotando a morfologia da bactéria, que tem formato fino em espiral
(LEVETT; HAAKE, 2009). O complexo L. interrogans é composto por 23 sorogrupos
e mais de 250 sorovariantes (KO et al., 1999; PLANK et al., 2000;
BHARTI et al., 2003; LEVETT; HAAKE, 2009; ADLER; MOCTEZUMA, 2010).
A mesma sorovariante pode induzir diferentes apresentações clínicas
(NATARAJASEENIVASAN et al., 2005). Os sorotipos de cada espécie são
determinados pela reação de aglutinação de anticorpos diferentes. A especificidade
de cada sorotipo é conferida pela lipopolissacáride (LPS). As espécies de leptospira
são determinadas pelo grau de relação genética, determinado pela reassociação de
DNA. Existem atualmente 14 espécies identificadas, com o sequenciamento
genético tendo sido descrito para várias delas (LEVETT; HAAKE, 2009).
2.3 Epidemiologia
A leptospirose representa a zoonose de maior importância mundial, pela
sua ampla distribuição e frequência (LOMAR et al., 2002; BHARTI et al., 2003), com
22
pico de incidência nas estações chuvosas nos países tropicais e no período entre o
verão e outono na regiões de clima temperado (LEVETT; HAAKE, 2009). Em estudo
realizado no Brasil, verificou-se associação significativa entre a incidência de
leptospirose e a variação pluviométrica, sendo a maior incidência observada no
período chuvoso (VEDOR DE PAULA, 2005).
SOARES et al. (2010), em estudo realizado em São Paulo, evidenciaram
que o número de casos registrados no período chuvoso (n=1.717), entre 1998 e
2006, foi mais do que o dobro dos casos observados na estação seca (n=773). As
mudanças climáticas que vêm ocorrendo no mundo todo, sobretudo em razão do
aquecimento global, ocasionam ciclones, tempestades e inundações em diversas
regiões do mundo, trazendo um potencial risco para a transmissão da leptospirose,
cuja incidência pode aumentar nos próximos anos (LAU; SMYTHE; WEINSTEIN,
2010). A incidência anual, provavelmente subestimada, é estimada em 0,1 a 1 caso
por 100.000 habitantes em regiões de clima temperado e em 10 a 100 casos por
100.000 habitantes em regiões tropicais (VICTORIANO et al., 2009). É uma infecção
rara nos países desenvolvidos, sendo importante principalmente como diagnóstico
diferencial de doença febril em indivíduos no retorno de viagens a regiões
endêmicas (TIBERIO et al., 2001; MENÉNDEZ CALDERÓN et al., 2005; LEGGAT,
2007; INOUE et al., 2010; LAU; SMYTHE; WEINSTEIN, 2010) e endêmica nos
países tropicais, onde é associada a epidemias em episódios de inundações em
grandes cidades (KO et al., 1999; MOHAN et al., 2009; DAHER; SILVA JÚNIOR;
LIBÓRIO, 2010).
As regiões mais afetadas são: Caribe, América Latina, subcontinente
indiano, sudeste asiático, Oceania e, em menor extensão, leste europeu (PAPPAS
et al. 2008; LAU; SMYTHE; WEINSTEIN, 2010). Em países desenvolvidos, a doença
apresentou uma redução importante de sua prevalência. A urbanização reduziu o
contato com o ambiente rural contaminado e a vacina de animais domésticos
contribuiu para reduzir a transmissão (LEVETT, 2004). Em alguns países em
desenvolvimento a incidência de leptospirose vem aumentando.
A leptospirose foi diagnosticada em 2 a 8% dos casos de doença febril
aguda entre 878 pacientes ambulatoriais em Bangladesh (KENDALL et al., 2010) e
em 3% de 398 pacientes com doença febril aguda na Índia (CHRISPAL et al., 2010).
23
Em estudo realizado no Nepal, a leptospirose foi diagnosticada em 8% dos casos de
doença febril e 9% dos casos suspeitos de hepatite, entre 271 pacientes (MYINT
et al., 2010). Na Tailândia, a incidência aumentou 30 vezes entre 1995 e 2000,
sendo estimada em mais de 10 casos por 100.000 habitantes (SEJVAR et al., 2005;
VICTORIANO et al., 2009).
Estudos soroepidemiológicos no México encontraram prevalência de
anticorpos antileptospira variando de 4 a 37% da população, variando com a região
do País (LEAL-CASTELLANOS et al., 2003; NAVARRETE-ESPINOSA et al., 2006).
Em um estudo realizado no Peru, foi evidenciada leptospirúria assintomática em
4,1% dos 314 participantes do estudo, mas a importância epidemiológica deste
achado ainda necessita de maiores estudos (GANOZA et al., 2010). Em Trinidad e
Tobago, a incidência de leptospirose entre 1996 e 2007 foi de 1,84 por 100.000
habitantes (MOHAN et al., 2009).
O Brasil é o 17º país com maior número de casos de leptospirose, com
incidência estimada em 12,8/milhão de habitantes (PAPPAS et al., 2008), sendo um
dos países de maior risco de contrair a doença, juntamente com Índia, Sri Lanka,
Tailândia, Vietnã, Malaísia, China, Seychelles, Caribe e ilhas do Pacífico (LAU;
SMYTHE; WEINSTEIN, 2010). Em estudo realizado no Mato Grosso do Sul,
sorologia para leptospirose foi positiva em 15% dos casos suspeitos de dengue e em
9% dos casos suspeitos de hepatite viral (SOUZA; NOGUEIRA; PEREIRA, 2007).
Dados do Ministério da Saúde do Brasil mostram que entre 1996 e 2005 foram
notificados 33.174 casos de leptospirose, e em 2008 foram notificados 3.306 casos,
sendo a maioria na região sul (42,8%) (DATASUS, 2008 http://www.datasus.gov.br).
Em estudo realizado em São Paulo, entre 1969 e 1997, a incidência anual de
leptospirose foi de 0,53 por 100.000 habitantes (ROMERO; BERNARDO; YASUDA,
2003). Ainda em São Paulo, 7.374 casos foram notificados nos últimos 10 anos,
correspondendo a 22,3% de todos os casos no Brasil (SÃO PAULO, 2008
http://www.cve.saude.sp.gov.br, acesso janeiro/10/2008). Em Salvador, a incidência
de leptospirose foi estimada em 0,43 por 100.000 habitantes entre 2003 e 2005
(GOUVEIA et al., 2008), e a soroprevalência da doença nesta mesma cidade foi de
12,4% em um estudo com 1.390 indivíduos (DIAS et al., 2007). Entre 2001 e 2008,
foram registrados 584 casos na cidade de Fortaleza, com a confirmação de 311
(53,3%), com taxas de 13,3/100.000 habitantes na faixa etária de 20-34 e de
24
12/100.000 habitantes na faixa de 35-49 anos (PINHEIRO et al., 2008), conforme
pode ser observado na Tabela 1.
Tabela 1. Casos confirmados de leptospirose na cidade de Fortaleza, Ceará, Brasil, de 2001 a 2008
Faixa etária 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Total
<1 ano 0 0 1 0 0 0 1 0 2
1-4 anos 0 0 0 0 1 0 0 0 1
5-9 anos 1 0 0 2 0 1 2 0 6
10-14 anos 2 0 1 2 1 6 1 1 14
15-19 anos 2 3 4 5 2 6 5 3 30
20-34 anos 6 8 22 20 8 28 13 1 106
35-49 anos 10 9 20 21 10 13 8 5 96
50-64 anos 3 7 7 7 4 6 5 4 40
65-79 anos 0 0 0 4 1 4 2 0 14
>80 anos 0 0 0 1 0 1 0 0 2
Total 24 27 55 62 27 65 37 14 311
Fonte: FORTALEZA. Secretaria Municipal da Saúde, 2008.
As leptospiras patogênicas são capazes de afetar animais domésticos e
selvagens, determinando quadro clínico variável, resultando frequentemente em
estado de portador renal crônico e leptospirúria por meses a anos, sendo este o
principal fator responsável pela transmissão da doença ao homem (LOMAR et al.,
2002). O principal reservatório da leptospira é o rato, principalmente nas áreas
urbanas. Estes animais apresentam infecção crônica, excretando as leptospiras na
urina por longos períodos (LEVETT; HAAKE, 2009). O controle da leptospirose pela
redução da população de roedores já foi tentado em algumas regiões da Europa,
sendo sugerido em ocasiões de realização de construções ou atividades recreativas
25
no campo (BAKOSS; JAREKOVÁ; LABUDA, 2007). A transmissão para o homem
ocorre pelo contato direto com sangue, tecidos, órgãos ou urina de animais
infectados, ou por meio do contato indireto, quando a mucosa ou pele lesada entra
em contato com água contaminada (VINETZ, 2001; BHARTI et al., 2003; MCBRIDE
et al., 2005; ADLER; MOCTEZUMA, 2010). Em um estudo durante um surto de
leptospirose entre atletas de um triatlon, o único fator de risco identificado foi a
ingestão de água contaminada (MORGAN et al., 1998). A presença de lesões
cutâneas abertas foi o principal fator de risco para leptospirose encontrada entre
maratonistas na Alemanha (BROOCKMANN et al., 2010). Em um estudo durante um
surto de leptospirose na Índia, foram identificados como fatores de risco a presença
de gado em casa, o ato de beber água corrente, contato com lixo, andar descalço e
trabalhar em contato com água (SUGUNAN et al., 2009). Sorologia positiva para
leptospirose foi encontrada em 4% de 150 trabalhadores rurais no Estado do
Paraná, Brasil (GONÇALVES et al., 2006). Outros fatores de risco incluem
atividades ocupacionais (indústrias, agricultura, trabalho com saneamento e esgotos,
veterinários), contato com animais e viagens a regiões endêmicas (PERRET et al.,
2005; COLAVITA; PAOLETTI, 2007; PAVLI; MALTEZOU, 2008; SLACK, 2010).
2.4 Patogenia
As leptospiras entram no organismo por meio de lesões cutâneas,
membranas mucosas ou conjuntivas ou pela inalação de partículas microscópicas
(LEVETT; HAAKE, 2009). Após atingir a corrente sanguínea, as leptospiras podem
atingir todos os órgãos, acometendo preferencialmente fígado, rins, coração e
músculo esquelético (LOMAR et al., 2002). Fatores de virulência incluem
mecanismos imunes, produção de toxinas, adesinas e outras proteínas de
superfície. A infecção causa leptospiremia prolongada até que o hospedeiro ative a
resposta imune, que ocorre após uma ou duas semanas da exposição (KO;
GOARANT; PICARDEAU, 2009).
Dano tecidual direto ocorre em virtude da produção de toxinas
hemolíticas, que agem como esfingomielinases, fosfolipases ou proteínas
formadoras de poros (LEVETT; HAAKE, 2009). As Leptospiras isoladas dos rins de
26
animais infectados cronicamente mostram uma quantidade aumentada de
lipopolissacaride (LPS), sugerindo que a expressão da LPS facilita a permanência
da bactéria no tecido renal. As Leptospiras que são eliminadas na urina causam uma
“downregulation” da expressão de proteínas envolvidas na resposta imune do
hospedeiro (KO; GOARANT; PICARDEAU, 2009).
Os mecanismos patogênicos da leptospirose podem ser divididos em
efeitos diretos causados pela Leptospira e os efeitos da resposta imune do
hospedeiro. Um mecanismo de virulência importante é a motilidade da bactéria e
sua habilidade de locomoção em meio viscoso, sendo este o principal determinante
na fase inicial da infecção.
Estudos experimentais mostram uma variedade de manifestações
clínicas, dependendo da idade e da espécie animal, da virulência e da dose das
cepas utilizadas. O exame histológico dos rins de animais infectados mostra nefrite
intersticial, que pode ser resultado de dano direto causado pela presença de
Leptospiras no tecido. Em animais infectados cronicamente, os achados
histopatológicos dos rins e do fígado parecem estar relacionados com a presença da
Leptospira nos tecidos acometidos. Nestes mesmos estudos experimentais, foram
encontradas poucas Leptospiras no tecido renal, sendo as alterações neste órgão
decorrentes de toxinas liberadas em outros tecidos e levadas até os pulmões pela
corrente sanguínea (BHARTI et al., 2003).
Ainda se conhece pouco sobre a patogenia da leptospirose. Não se sabe
ao certo se a evolução da doença (leve ou severa) é determinada pelos efeitos
diretos da Leptospira ou pela resposta imune do hospedeiro. A variedade de
manifestações clínicas sugere que diversos fatores contribuem para o processo
infeccioso agudo e crônico (BHARTI et al., 2003).
2.5 Quadro Clínico
O período de incubação até o aparecimento dos sintomas varia de cinco a
14 dias, com média de dez dias (BHARTI et al., 2003; LEVETT; HAAKE, 2009). O
quadro clínico da leptospirose é variável de acordo com a região geográfica e com o
27
sorogrupo predominante, indo de doença febril oligossintomática até as formas
graves com acometimento multissistêmico (LOMAR et al., 2002; LEVETT; HAAKE,
2009). As manifestações clínicas podem ser agrupadas da seguinte forma: (i)
doença febril anictérica autolimitada (85-90% dos casos), (ii) Síndrome de Weil
caracterizada por icterícia, insuficiência renal, hemorragia e miocardite com arritmias
(5-10% dos casos), (iii) meningite/meningoencefalite e (iv) hemorragia pulmonar com
insuficiência respiratória (FARR, 1995; ADLER; MOCTEZUMA, 2010). O curso
clínico da doença pode ser divido em duas fases. A fase inicial tem duração de três
a sete dias, os indivíduos apresentam febre alta, calafrios cefaleia intensa e,
posteriormente, anorexia, diarreia, náuseas, vômitos e mal-estar, bem como mialgia
mais pronunciada na região da panturrilha.
Em um estudo realizado na França com 34 pacientes com leptospirose
foram encontradas as seguintes manifestações clínicas na admissão hospitalar:
febre (100%), cefaleia (75%), mialgia (55%), artralgia (45%) e vômitos (39%). Os
achados laboratoriais revelaram linfopenia (85%), plaquetopenia (75%), aumento de
enzimas hepáticas (87%) e alterações renais (proteinúria, 77%; hematúria, 58% e
elevação da creatinina, 53%) (JAURÉGUIBERRY et al., 2005). A febre é de 38°C a
39°C e remite após quatro a sete dias do início dos sintomas. Nessa fase é possível
isolar a leptospira no sangue. Em alguns casos (cerca de 20%), apresentam retorno
dos sintomas após um período de um a três dias, iniciando a fase imune da doença,
que tem duração de quatro a 30 dias. Nesta fase, sintomas mais graves, como
meningite e uveíte, podem ocorrer. Anticorpos IgM são comumente encontrados
nessa fase, e a gravidade da leptospirose está associada à intensidade da resposta
imune humoral do hospedeiro (DAHER et al., 1999; BHARTI et al., 2003). A
leptospirose é uma vasculite infecciosa. Estudos experimentais demonstram que há
uma produção aumentada de interferon-gama nas formas graves da doença
(CHAGAS JÚNIOR et al., 2010).
Na forma grave, os pacientes podem desenvolver alterações
hemodinâmicas secundárias à hipovolemia em virtude da desidratação e dos efeitos
diretos das toxinas que lesam o endotélio vascular e aumentam a permeabilidade
(DAHER et al., 1999). Síndrome hemorrágica pulmonar é uma manifestação severa
da leptospirose, podendo ocorrer mesmo na ausência de insuficiência renal, estando
frequentemente associada com necessidade de ventilação mecânica e mortalidade
28
elevada (ZAKI et al., 1995; SPICHLER et al., 2005; MÁRQUEZ-MARTÍN et al.,
2006). Recentemente foi proposto que a patogênese da hemorragia pulmonar na
leptospirose é multifatorial, envolvendo um processo difuso de inflamação endotelial,
semelhante ao observado na sepse, associado a fenômenos autoimunes e ativação
plaquetária (MEDEIROS; SPICHLER; ATHANAZIO, 2010). Alterações cardíacas
podem ocorrer, incluindo miocardite e arritmias cardíacas, como a fibrilação atrial
(SACRAMENTO et al., 2002; ASSIMAKOPOULOS et al., 2007), e já foram
encontradas em mais de 90% dos casos em estudos de autópsia (CHAKURKAR
et al., 2008). Outras complicações menos frequentes incluem pancreatite (DAHER
et al., 2003) e pancitopenia (STEFOS et al., 2005). A mortalidade varia de 5 a 40%,
sendo os fatores de risco para óbito idade avançada, alteração do estado mental,
insuficiência renal, oligúria, hipercalemia, insuficiência respiratória, hipotensão e
arritmias (LEVETT; HAAKE, 2009).
2.6 Nefropatia na Leptospirose
Nos países desenvolvidos, a leptospirose é uma causa incomum de LRA
(KOKUDO et al., 2009; INOUE et al., 2010). Em países tropicais, no entanto, onde é
endêmica, a leptospirose é uma importante causa de LRA. A incidência de LRA varia
de 40% a 60%, dependendo da gravidade da doença, idade e definição de LRA
(SITPRIJA; LOSUWANRAK; KANJANABUCH, 2003). Em alguns países, como
Tailândia e Singapura, a leptospirose é responsável por mais de 20% dos casos de
LRA (SITPRIJA; RASTEGARA; ROCHA, 1997).
O envolvimento renal na leptospirose pode variar de um curso subclínico,
com leve proteinúria e alterações do sedimento urinário, a um quadro de LRA grave.
Leucócitos e eritrócitos são vistos no sedimento urinário. Proteinúria, quando
presente, geralmente é menor do que 1g/24h. Pigmentos biliares e cilindros
granulares também podem ser vistos (SITPRIJA; LOSUWANRAK; KANJANABUCH,
2003). O comprometimento renal é uma complicação frequente nos pacientes com a
forma grave da leptospirose, caracterizado principalmente por uma associação de
dano intersticial e tubular (CERQUEIRA et al., 2008).
29
LRA apresenta-se frequentemente com rápida elevação da ureia e
creatinina séricas e podem estar associadas com icterícia. Insuficiência renal nos
pacientes hiperbilirrubinêmicos representa uma forma grave, muitas vezes com
oligo-anúria (SITPRIJA; LOSUWANRAK; KANJANABUCH, 2003).
A LRA em razão da leptospirose geralmente se apresenta de forma
não-oligúrica e com hipocalemia, que pode ser detectada em 41 a 45% dos
pacientes com leptospirose associada à LRA (SEGURO; LOMAR; ROCHA, 1990).
Em um estudo incluindo 58 pacientes com leptospirose e LRA
apresentaram diátese hemorrágica (80%), insuficiência hepática (72%), insuficiência
respiratória (38%), insuficiência circulatória (33%), pancreatite (25%) e rabdomiólise
(5%) (VIRIYAKOSOL et al., 2006). Hipotensão arterial é comum (YANG et al., 2000;
YANG et al., 2002). O estado hemodinâmico e as alterações na maioria dos
pacientes com quadro grave de leptospirose são semelhantes ao que se observa
nos pacientes com sepse. Em virtude da vasodilatação sistêmica, níveis de
aldosterona e hormônio antidiurético estão elevados no plasma. Ocorrem
vasoconstricção renal e diminuição da diurese (SIRIWANIJ et al., 2005). Disfunções
tubulares, principalmente do túbulo proximal, são muito comuns, mesmo na
ausência de LRA (SEGURO; LOMAR; ROCHA, 1990).
Outra característica precoce da lesão renal são os achados
ultrassonográficos, que mostram rins aumentados de tamanho com ecogenicidade
do parênquima relativamente normal, indicando nefrite tubulointersticial (YANG; WU;
PAN, 2001). Os rins voltam ao seu tamanho normal após tratamento eficaz da
leptospirose (YANG et al., 2005).
Os principais fatores envolvidos na patogênese da LRA na leptospirose
são ação nefrotóxica direta da leptospira e ação das toxinas com indução da
resposta imune. Alterações hemodinâmicas, icterícia e rabdomiólise também estão
associados à gênese da LRA na leptospirose (Figura 1).
30
Figura 1 . Fisiopatologia da lesão renal aguda na leptospirose. Fonte: adaptado de DAHER; SILVA JÚNIOR; LIBÓRIO, 2010.
2.6.1 Ação nefrotóxica direta da Leptospira
Estudos experimentais têm mostrado que a LRA está associada à
presença da leptospira no tecido renal, desencadeando um processo de nefrite
intersticial aguda (NIA), que é o principal mecanismo causador de LRA nesta doença
(CERQUEIRA et al., 2008). A presença da bactéria no mesângio e no interstício
renal já foi observada em estudos experimentais, de três a seis horas após a
inoculação de L. icterohaemorrhagiae. A passagem da leptospira por meio do capilar
glomerular causa uma proliferação discreta e transitória do mesângio. Alterações
glomerulares são muito discretas, com proliferação mesangial leve (CERQUEIRA
et al., 2008).
Estudo do tecido renal após a inoculação de leptospiras em ratos
demonstrou que a rota de entrada dá-se por penetração da luz capilar no segundo
dia, e que a sua entrada no tecido intersticial causando a edema e infiltração celular
ocorre do quarto ao oitavo dia. Pode-se identificar a leptospira aderida à superfície
epitelial dos túbulos renais após a primeira semana e no lúmen tubular na segunda
31
semana (MARSHALL, 1976). O exame histopatológico renal na leptospirose
demonstra rins de tamanho aumentado, com focos de nefrite tubulointersticial e
infiltrado de macrófagos, linfócitos, plasmócitos e eosinófilos (ARAÚJO et al., 2010).
Necrose tubular e edema intersticial também podem ser observados. Antígenos da
leptospira são encontrados nas células do túbulo proximal e na forma de grandes
aglomerados extracelulares no interstício (MORRISON e WRIGHT, 1976).
A membrana externa da leptospira contém componentes antigênicos,
incluindo lipoproteínas, lipopolissacárides e peptidoglicanos, endotoxinas que podem
ser responsáveis pela lesão renal, levando à disfunção tubular e inflamação. Várias
proteínas da membrana externa (OMPs) de espécies patogênicas foram
identificadas e localizadas nos túbulos proximais e interstício de animais infectados
(BARNETT et al., 1999).
A proteína de membrana externa mais importante expressa durante a
infecção é a LipL32, que afeta diretamente as células tubulares proximais,
aumentando consideravelmente a expressão de genes e proteínas pró-inflamatórias,
como a óxido nítrico sintetase induzível (iNOS), a proteína quimiotática de
monócitos-1 (CCL2/MCP-1), as células T (RANTES) e o fator de necrose tumoral
(TNF-α). A quimiocina CCL2/MCP-1 é um dos fatores mais importantes no início da
infiltração de células monocíticas na nefrite intersticial, enquanto o TNF-α, uma
citocina inflamatória, é uma mediadora de endotoxemia.
Para que ocorra a estimulação de iNOS, CCL2/MCP-1 pela OMP, LipL32
em particular, deve haver nas células dos túbulos proximais a presença de
receptores “Toll-like”, proteína específica que reconhece padrões moleculares de
patógenos atuando como a primeira linha de defesa da imunidade inata, gerando
resposta inflamatória inicial, neste caso, especificamente, o TLR2 (YANG et al.,
2006). A OMP liga-se ao TLR2 nas células do túbulo proximal que levam à ativação
do fator nuclear NF-kβ, que estimula a produção de CCL2/MCP-1 para recrutamento
de células inflamatórias. O NF-kβ também está associado ao aumento da iNOS e do
TNF-α nas células do túbulo proximal (BLASI et al., 2007).
32
2.6.2 Alterações hemodinâmicas na LRA da Leptospirose
A LRA na leptospirose também pode ter um componente pré-renal. Pode
ser observada hipotensão, em virtude da redução da resistência vascular sistêmica e
da desidratação (SIRIWANIJ et al., 2005). A desidratação é um achado frequente,
sendo secundária à ocorrência de febre, vômitos e diarreia (NICHOLSON et al.,
1989; SEGURO; LOMAR; ROCHA, 1990; EDWARDS et al., 1990). A hipotensão
pode ser exacerbada pelo déficit na reabsorção de sódio no túbulo proximal,
característico da leptospirose. Após reposição volêmica, há uma melhora do quadro
clínico.
A hipovolemia pode induzir um aumento da aldosterona e do cortisol,
apesar da hipocalemia (ABDULKADER et al., 1996). Fenômenos hemorrágicos
atribuídos, sobretudo à lesão endotelial, também contribuem para a ocorrência de
hipovolemia. A trombocitopenia pode exacerbar a tendência a sangramento
(WAGENAAR et al., 2007).
Em estudo realizado na Tailândia, com pacientes com a forma grave de
leptospirose, foram evidenciados três padrões de alterações hemodinâmicas
(SIRIWANIJ et al., 2005). O primeiro era caracterizado por aumento do débito
cardíaco e redução da resistência vascular sistêmica, resultando em hipotensão. O
segundo era caracterizado por débito cardíaco, resistência vascular sistêmica e
pressão arterial normais, mas com resistência vascular pulmonar aumentada. A
elevação da resistência vascular pulmonar pode ser causada por vários fatores,
incluindo edema perivascular e fatores humorais, como leucotrienos e tromboxane
A2 (SIRIWANIJ et al., 2005). O terceiro padrão era caracterizado por aumento da
resistência vascular sistêmica, resistência vascular pulmonar normal e débito
cardíaco relativamente diminuído, quando comparado a outros pacientes
(SIRIWANIJ et al., 2005).
2.6.3 Icterícia e a LRA da Leptospirose
A icterícia está presente em praticamente todos os casos de leptospirose
grave, também contribuindo para a ocorrência de LRA. Níveis elevados de
bilirrubinas levam a alterações da função renal. Sitprija et al. (1990), analisando
pacientes com icterícia obstrutiva por colangiocarcinoma, observaram que aqueles
33
com bilirrubina sérica total maior que 26 mg/dL apresentavam diminuição da filtração
glomerular e da capacidade de concentração urinária. Níveis elevados de bilirrubina
são comuns na forma grave da leptospirose e estão associados à presença e
gravidade da LRA. Em estudo recente realizado em Fortaleza, Ceará, observou-se
que os níveis de bilirrubina direta estavam associados com a ocorrência de oligúria,
mostrando que as alterações colestáticas estão associadas com o desenvolvimento
de LRA (DAHER et al., 2009).
2.6.4 Rabdomiólise e a LRA da Leptospirose
Mialgia tem sido observada em quase todos os casos de leptospirose,
mas rabdomiólise, detectada pela elevação dos níveis de creatinoquinase (CK) tem
sido descrita em 45 a 62% dos casos (LECOUR et al., 1989; DAHER et al., 1999;
DAHER; ZANETTA; ABDULKADER, 2004). A associação de rabdomiólise e LRA
está bem estabelecida (VANHOLDER et al., 2000; LIMA et al., 2008). Os principais
mecanismos de lesão renal secundária à rabdomiólise são vasoconstrição renal,
obstrução tubular e toxicidade direta da mioglobina (LIMA et al., 2008). O papel da
rabdomiólise na gênese da LRA da leptospirose não é tão evidente. Níveis elevados
de CK são encontrados mais frequentemente nos pacientes com LRA grave do que
naqueles com LRA leve, sugerindo que a rabdomiólise pode contribuir para a
gravidade da LRA (DAHER; ZANETTA; ABDULKADER, 2004; DROULIAS et al.,
2007).
2.6.5 Características clínicas e laboratoriais da LRA da Leptospirose
A LRA da leptospirose caracteriza-se por ser não oligúrica, com níveis
séricos de potássio normais ou diminuídos, em contraste com a LRA de outras
causas infecciosas, como malária, difteria e meningococcemia (SAMPAIO; SANTOS;
SEGURO, 1987; MAROTTO et al., 1997; BULBOL et al., 1998). Estudos
experimentais e clínicos mostram que esses achados são decorrentes da lesão do
túbulo proximal e da resistência do ducto coletor medular à vasopressina. A lesão do
túbulo proximal leva à diminuição na reabsorção proximal de sódio. A resistência do
ducto coletor medular à vasopressina leva a defeito de concentração urinária,
causando poliúria (SEGURO; LOMAR; ROCHA, 1990; MAGALDI et al., 1992;
ABDULKADER et al., 1996).
34
Estudos experimentais mostram que, mesmo na ausência de redução da
filtração glomerular pode haver disfunção tubular na leptospirose. Em estudo com
porcos-da-Índia infectados com leptospira foram demonstradas fração de excreção
de potássio elevada e baixa osmolaridade urinária. Os ductos coletores destes
animais mostravam-se resistentes à ação da vasopressina (MAGALDI et al., 1992).
Recentemente foi demonstrada, em estudo clínico com 20 pacientes infectados por
leptospirose, a presença de proteinúria em todos os casos, hipermagnesiúria em
75% e reabsorção tubular de fosfato reduzida em 50% dos casos (KHOSITSETH
et al., 2008).
O aumento da secreção de potássio no túbulo distal parece ser
determinado pelo aumento do fluxo urinário e pelo elevado aporte de sódio ao túbulo
distal, e ser potencializado por níveis elevados de aldosterona e cortisol
(ABDULKADER et al., 1996). As proteínas da membrana externa da leptospira,
como a LipL32, ativam cascatas dependentes de receptores “Toll-like”, que levam à
ativação do fator de transcrição NF-kβ, quinases ativadas e citocinas, com
subseqüente dano tubular. A ativação desses mecanismos explica a desregulação
dos transportadores de sódio nos rins de pacientes infectados pela Leptospira
(WU et al., 2004; ANDRADE et al., 2007).
Em estudo experimental recente, foram investigadas as alterações nos
transportadores de sódio no rim e no pulmão de ratos com leptospirose. Foi
evidenciado que os animais infectados apresentavam significativa redução da
expressão da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) no túbulo proximal, aumento
da expressão do cotransportador Na+K+2Cl (NKCC2) e redução da expressão de
aquaporina 2 (AQP2) na medula dos animais infectados (ANDRADE et al., 2007). No
pulmão destes mesmos animais, foi observada redução significativa da expressão
da subunidade alfa dos canais epiteliais de sódio (α-ENaC), o que sugere um papel
central desta alteração no edema pulmonar observado na leptospirose, uma vez que
o transporte de sódio exerce papel central no controle do edema alveolar
(ANDRADE et al., 2007). Clinicamente estas alterações são traduzidas pelas
manifestações de lesão renal não oligúrica, com aumento da fração de excreção de
sódio e potássio, associados a congestão pulmonar.
35
Araújo et al. (2010), em estudo recente em tecido renal obtido de autópsia
de pacientes com leptospirose, observaram, através de imuno-histoquímica, uma
redução na expressão de NHE3, AQP1 e Na+K+ATPase nas células do túbulo
contorcido proximal. A expressão de AQP1 na alça de Henle descendente estava
preservada, bem como a de Na+K+ATPase nos túbulos distais. A expressão de
AQP2 estava aumentada, em comparação com os pacientes sem leptospirose, e o
cotransportador NKCC2 apresentava expressão na alça ascendente espessa de
Henle.
Na forma anictérica, ocorre recuperação da função renal
espontaneamente dentro de alguns dias ou uma semana. Normalização dos níveis
de ureia e creatinina plasmática geralmente ocorrem na segunda semana da doença
concomitante ao crescimento do número de plaquetas e queda dos níveis de
bilirrubina (BHARTI et al., 2003). Estudo prospectivo avaliando função renal a longo
prazo de 35 pacientes com LRA e leptospirose demonstrou que o clearance de
creatinina, reabsorção proximal de sódio, acidificação urinária e proteinúria
normalizaram no terceiro mês após a doença, mas o déficit de concentração urinária
permaneceu prejudicada no sexto mês, final do período de acompanhamento
(DAHER; ZANETTA; ABDULKADER, 2004).
2.7 Diagnóstico
O diagnóstico é baseado no quadro clínico e nos dados epidemiológicos,
sendo confirmado por testes laboratoriais. O diagnóstico clínico pode ser difícil,
podendo ser confundida com dengue, febre hemorrágica por hantavírus, meningite
viral ou bacteriana, malária ou hepatites virais. A presença de hipocalemia, um
achado inicial e característico de leptospirose, pode apontar o diagnóstico. O
diagnóstico definitivo é dado pelo isolamento da leptospira, porém esse é um
método difícil devido à necessidade de um longo período de cultura, permitindo,
muitas vezes, apenas um diagnóstico retrospectivo.
As leptospiras podem ser isoladas do sangue, do líquido cefalorraquidiano
e de fluido de dialisato peritoneal durante os dez primeiros dias de doença. Urina
36
pode ser enviada para cultura na primeira semana da doença (LEVETT; HAAKE,
2009). A visualização direta das leptospiras no sangue ou na urina pode ser usada
para o diagnóstico, mas alguns artefatos podem ser confundidos com a bactéria,
sendo a sensibilidade de 40,2% e especificidade de 61,5% (VIJAYACHARI et al.,
2001).
Vários testes para identificação de leptospiras mediante a reação em
cadeia da polimerase (PCR, do inglês “polymerase chain reaction”) já foram
desenvolvidos e testados em estudos clínicos, mas ainda são pouco utilizados na
prática (ROMERO; YASUDA, 2006; LEVETT; HAAKE, 2009). A PCR é precoce e
sensível, mas seu custo elevado e a necessidade do controle de alta qualidade são
as principais dificuldades para a sua aplicação. A detecção de anticorpos IgM por
imunoensaio-enzimático (ELISA) é muito sensível e específico (aproximadamente
90% para ambos), embora apresente sensibilidade menor (39-72%) durante a fase
aguda.
O método laboratorial mais usado para o diagnóstico da leptospirose é o
teste de aglutinação microscópica (MAT), que é realizado preferencialmente com
duas amostras de sangue coletadas com duas semanas de intervalo, com o objetivo
de aumentar a sensibilidade. Os resultados são considerados positivos quando os
títulos de anticorpos são quatro vezes superiores ao valor de referência. Sua eficácia
foi recentemente investigada pela Sociedade Internacional de Leptospirose, e a taxa
de resultados falso-negativos encontrados foi de 13% (BHARTI et al., 2003). Em
estudo recente realizado no Sri Lanka, foi evidenciada sensibilidade de 91% e
especificidade de 73% para o MAT, considerando-se positivo quando > 1:800
(DASSANAYAKE et al., 2009).
2.8 Tratamento
O diagnóstico e a instituição de terapia adequada precoce são os pontos
mais importantes na abordagem do paciente com leptospirose. Não há consenso
quanto ao uso de antibióticos para tratamento da leptospirose (WATT et al., 1988;
EDWARDS et al., 1988; DAHER; NOGUEIRA, 2000; COSTA et al., 2003; GUIDUGLI
37
et al., 2010). Vários antibióticos são eficazes contra a leptospira, incluindo
penicilinas, cefalosporinas e, mais recentemente, até azitromicina mostrou-se eficaz
(DAHER; NOGUEIRA, 2000; PANAPHUT et al., 2003; GHOUSE et al., 2006;
CHAKRABORTY et al., 2010).
Meta-análise recente não encontrou evidência suficiente para indicar o
uso de antibióticos na leptospirose, concluindo, entretanto, que a antibioticoterapia
nesta doença parece ter mais benefício do que prejuízo (GUIDUGLI et al., 2010). Em
estudo experimental recente foi avaliada a expressão do trocador Na+/H+ do túbulo
proximal (NHE3) e do cotransportador Na+K+2Cl (NKCC2) em hamsters com
leptospirose tratados e não tratados com ampicilina. Os antígenos da leptospira
e a expressão dos transportadores renais foram avaliados por meio de
imuno-histoquímica e da quantificação do ácido tiobarbitúrico (TBARS). O
tratamento antibiótico esteve associado com redução significativa dos antígenos da
leptospira, expressão normal dos transportadores NHE3 e NKCC2 e níveis
reduzidos de TBARS (SPICHLER et al., 2007).
Estudos clínicos demonstram que a antibioticoterapia é eficiente nas
fases inicial e tardia da doença (JAYAKUMAR et al., 2006). A partir da
recomendação da Organização Mundial da Saúde de 2003, a leptospirose grave
deve ser tratada com penicilina endovenosa (1.500.000 U a cada 6h), ceftriaxone
(1g uma vez ao dia) ou cefotaxime (1g a cada 6h), todos apresentando eficácia
equivalente (PANAPHUT et al., 2003; PAPPAS et al., 2006). A antibioticoterapia
deve ser mantida por sete dias. Antibióticos de uso oral, como doxiciclina,
amoxicilina, ampicilina, eritromicina ou azitromicina são efetivos nos casos menos
graves de leptospirose como opção para pacientes que não possuem envolvimento
de órgãos vitais e possam ser tratados ambulatorialmente (PAPPAS et al., 2006;
GRIFFITH; HOSPENTHAL; MURRAY, 2006). A doxiclina tem sido utilizada
principalmente como profilaxia em seres humanos (PAPPAS et al., 2006).
Reação de Jarisch-Herxheimer (JH) pode ocorrer em decorrencia do uso
de penicilinas, bem como o surgimento de febre e hipotensão. Toxinas liberadas na
lise das leptospiras pelo antibiótico podem induzir a produção e liberação de
citocinas. O surgimento da síndrome JH não contraindica a antibioticoterapia (WATT
et al., 1990; FRIEDLAND; WARRELL, 1991).
38
2.8.1 Tratamento intensivo
A forma grave da leptospirose (Síndrome de Weil) requer cuidados
intensivos, sobretudo com relação à função renal, incluindo a possibilidade da
diálise. Hipotensão e hipovolemia são fatores importantes que levam a LRA e estão
presentes na maioria dos pacientes. Estas condições precisam ser imediatamente
revertidas. Hidratação oral é a primeira escolha. Administração de solução salina
endovenosa, nos casos mais graves, deve ser feita de forma cuidadosa para evitar
hipervolemia e complicações pulmonares.
Pacientes com suspeita de hemorragia pulmonar devem ser admitidos a
unidade de terapia intensiva (UTI) e colocados em ventilação mecânica com baixos
volumes correntes e alta pressão positiva expiratória final (PEEP) após manobras de
recrutamento. Recentemente foi proposto o uso de ciclofosfamida, associada a
corticosteróides, para o tratamento das formas graves de leptospirose associadas à
hemorragia pulmonar, com evolução favorável nos casos em que foi utilizada
(TRIVEDI et al., 2009), mas estudos randomizados necessitam ser realizados para
comprovar a eficácia dessa terapia. Em outro estudo, foi utilizado esquema de
desmopressina com dexametasona para o tratamento de pacientes com leptospirose
e envolvimento pulmonar grave, mas não houve impacto significativo na mortalidade,
não se recomendando ainda seu uso na prática clínica (NIWATTAYAKUL et al.,
2010).
Estudos recentes mostram o benefício da diálise precoce na leptospirose,
com redução das taxas de mortalidade (ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007). Em
estudo realizado em São Paulo com 33 pacientes com leptospirose internados em
uma UTI, foi observada redução significativa da mortalidade no grupo de pacientes
que fizeram diálise precoce (na admissão) e diária, em comparação com o grupo
que recebeu diálise em dias alternados de início tardia - 16,7% vs. 66,7%
(ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007). Neste mesmo estudo a hemodiálise lenta e
prolongada (“sustained low-efficiency dialysis” – SLED) foi utilizada nos pacientes
graves com instabilidade hemodinâmica e mostrou-se tão eficaz quanto a
hemodiálise intermitente (ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007).
39
Não existe consenso sobre a melhor modalidade dialítica na leptospirose,
e todas as modalidades já foram utilizadas, incluindo hemodiálise, diálise peritoneal
e hemoperfusão (ABDULKADER; SILVA, 2008). Uma revisão de casos de
leptospirose associada à LRA realizada na Tailândia mostrou que terapias como
hemodiálise e hemofiltração, quando comparadas à diálise peritoneal padrão, estão
associadas a menor mortalidade, menor tempo de recuperação e mais rápida
redução dos níveis séricos de bilirrubina, ureia, creatinina (WIWANITKIT, 2006).
Plasmaferese já foi utilizada com sucesso em alguns casos de leptospirose grave,
com envolvimento renal e pulmonar (HOMS et al., 2003).
2.9 Prognóstico e Mortalidade da LRA da Leptospiro se
O prognóstico da LRA na leptospirose é geralmente favorável, a menos
que complicado pelo envolvimento de múltiplos órgãos. Complicações pulmonares,
hiperbilirrubinemia, oligoanúria, diarreia, hipercalemia, idade avançada e infecção
associada ou doenças subjacentes pioram o prognóstico, com mortalidade variando
de 12% a 36% (PERROCHEAU; PEROLAT, 1997; TREVEJO et al., 1998; DAHER
et al., 1999; MAROTTO et al., 1999).
Uma revisão de estudos em diferentes países (Brasil, Tailândia, Turquia e
Antilhas Francesas), utilizando regressão logística para identificar os fatores
prognósticos para óbito na leptospirose, mostrou mortalidade entre 15% e 18%
(DUPONT et al., 1997; TANTITANAWAT; TANJATHAM, 2003; ESEN et al., 2004).
Óbito é incomum nas formas de leptospirose sem LRA. Os fatores independentes
foram associados principalmente a complicações pulmonares e renais. Outros
fatores, como estado mental alterado, contagem de leucócitos, trombocitopenia e
anormalidades no eletrocardiograma também foram relatados como associados com
maior mortalidade (DUPONT et al., 1997; TANTITANAWAT; TANJATHAM, 2003;
ESEN et al., 2004). A idade não tem sido relatada como fator prognóstico
independente. No Brasil, a análise de 47 pacientes com a forma pulmonar
hemorrágica de leptospirose evidenciou mortalidade de 74% (GOUVEIA et al.,
2008). Em outro estudo realizado no Brasil, com a análise retrospectiva de 110
40
pacientes com leptospirose, foram encontrados como fatores de risco para óbito:
oligúria, arritmia cardíaca, dispneia e acometimento pulmonar (DAHER et al., 1999).
2.10 Genoma e Perspectivas
No Brasil, já foi realizado o sequenciamento genético da Leptospira
interrogans sorotipo Copenhageni (NASCIMENTO et al., 2004), sendo importante
para possível elaboração de vacina e ferramentas diagnósticas (FOURNIER;
DRACOURT; RAOULT, 2007). O genoma da Leptospira consiste de dois
cromossomos circulares e é conservado entre os dois sorogrupos. A descoberta do
genoma bacteriano é um dos aspectos mais importantes no campo das doenças
infecciosas, pois fornece informações fundamentais para o desenvolvimento de
meios de cultura específicos, identificação de mecanismos de resistência
antimicrobiana, de fatores de virulência e para o esclarecimento dos mecanismos de
interação patógeno-hospedeiro, bem como para o desenvolvimento de vacinas
(FOURNIER; DRACOURT; RAOULT, 2007; NEVES et al., 2007). Vários estudos
estão sendo realizados para o desenvolvimento de uma vacina para leptospirose
(FENG et al., 2009; SUEPAUL et al., 2010).
2.11 Conceitos de Lesão Renal Aguda, RIFLE e AKIN
As definições de LRA na literatura variam em diversos graus, podendo ser
alterações discretas até severas da função renal, inclusive com necessidade de
terapia hemodialítica (LAMEIRE; BIESEN; VANHOLDER, 2005).
A creatinina sérica é a medida indireta da taxa de filtração glomerular
(TFG) mais largamente utilizada, em razão do seu baixo custo, bem como da
conveniência. Apesar de não haver uma definição universal de LRA, pode-se
considerar como um aumento agudo e sustentado da creatinina sérica de 0,5mg/dL
ou superior a 25% em pacientes com função renal normal (SCHRIER et al., 2004).
Recentemente, foi proposta outra classificação de insuficiência renal
aguda, renomeada como lesão renal aguda - LRA (AKI, do inglês “acute kidney
41
injury”), baseada no chamado escore RIFLE, acrônimo que significa “Risk”, “Injury”,
“Failure”, “Loss”, “End-stage renal disease” (KELLUM; BELLOMO; RONCO, 2007;
BELLOMO et al., 2007). Esse sistema de classificação inclui critérios separados para
creatinina sérica e volume urinário, podendo o paciente preencher os critérios de
acordo com um parâmetro, ou pelos dois, nesse último caso, levando em conta a
classificação de maior gravidade (LOPES et al., 2008).
A classificação RIFLE define três graus de severidade de LRA: “Risk”
(classe R), “Injury” (classe I) e “Failure” (classe F), e dois graus de prognóstico:
“Loss” e “End-stage renal disease”, vindo daí o acrônimo do inglês para “RIFLE”. A
expressao “lesão renal aguda” (LRA) foi proposta em substituição à dicção
“insuficiência renal aguda”, para incluir todo o espectro da injúria renal, indo desde a
existência de risco aumentado para a perda de função renal (“Risk”) até a doença
renal terminal (“End-stage kidney disease”), com necessidade de tratamento dialítico
(KELLUM; BELLOMO; RONCO, 2008). A classificação RIFLE já foi testada em
vários estudos, com diferentes grupos de pacientes, tendo apresentado na maioria
deles associação significativa com a mortalidade. Em um estudo recente incluindo
147 pacientes de uma UTI de doenças infecciosas com LRA no Nordeste do Brasil,
dos quais 11,6% tinham leptospirose, a classificação RIFLE mostrou associação
significativa com a mortalidade (DAHER et al., 2008). Em meta-análise recente de 24
estudos, foi evidenciada associação significativa da classificação RIFLE com a
mortalidade: houve um aumento progressivo do risco relativo (RR) para óbito de
acordo com a classificação desde o grupo na classe R (RR=2,40), à classe I
(RR=4,15) e classe F (6,37), p<0,0001 (RICCI; CRUZ; RONCO, 2008). Outros
autores, entretanto, encontraram inconsistência entre os resultados dos estudos que
utilizaram a classificação RIFLE, em razão de definições diferentes de desfecho
utilizadas para a análise, sendo necessárias investigações mais aprofundadas da
associação desta classificação com o prognóstico de vários grupos de pacientes
(ENDRE; PICKERING, 2010). O critério RIFLE já foi testado em outras doenças
infecciosas, como a leishmaniose visceral e a AIDS, também mostrando associação
significativa com a mortalidade (OLIVEIRA et al., 2010; SILVA JÚNIOR et al., 2010).
Mais recentemente a sociedade internacional para o estudo da LRA,
“Acute Kidney Injury Network” (AKIN), propôs uma nova classificação derivada do
42
RIFLE, chamada de classificação AKIN (MEHTA et al., 2007). O principal objetivo da
nova classificação foi aumentar a sensibilidade do RIFLE, recomendando a inclusão
de pacientes com alterações mais discretas da creatinina plasmática (aumento
≥ 0.3mg/dL do valor basal), que já seriam considerados como tendo LRA (estágio
AKIN 1). Uma avaliação desta alteração na creatinina seria feita em um período de
48h para se diagnosticar LRA. Outra modificação proposta pelo grupo AKIN foi a
inclusão de todos os pacientes com necessidade de diálise no estágio 3 (AKIN 3) ou
RIFLE F. Foi ainda proposta a eliminação das duas últimas categorias - RIFLE L e E
(MEHTA et al., 2007). Alguns estudos também evidenciaram associação significativa
da classificação AKIN com a mortalidade (OSTERMANN et al., 2008), mas nenhum
estudo utilizou esta nova classificação na leptospirose.
PERGUNTA DE PARTIDA
Quais as manifestações clínicas, qual o impacto do uso das classificações
RIFLE e AKIN da LRA e quais os fatores de risco para óbito em pacientes com a
forma grave de leptospirose?
HIPÓTESES
1 Pode haver associação das classificações RIFLE e AKIN com a mortalidade.
2 O tratamento com penicilina pode reduzir a mortalidade na leptospirose.
3 O tratamento dialítico pode estar associado a menor mortalidade.
4 Existem fatores associados a maior mortalidade na leptospirose.
43
OOBBJJEETTIIVVOOSS
44
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
� Avaliar as manifestações clínicas, a classificação de LRA e os fatores
de risco para óbito em pacientes com a forma grave de leptospirose.
3.2 Objetivos Específicos
� Avaliar as características clínicas e laboratoriais.
� Verificar se existe associação das classificações RIFLE e AKIN com a
mortalidade.
� Averiguar o impacto do uso de penicilina.
� Examinar a importância do tratamento dialítico, verificando sua
associação com a mortalidade.
� Investigar quais fatores de risco estão associados com maior
mortalidade na leptospirose.
45
MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA
46
4 METODOLOGIA
4.1 Tipo de Estudo
Estudo retrospectivo, coorte histórico de casos de leptospirose internados
em hospitais terciários.
4.2 Local do Estudo
O estudo foi realizado em hospitais terciários da cidade de Fortaleza,
Ceará, Brasil. O projeto de pesquisa foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa envolvendo seres humanos (protocolo no 059/2009).
4.3 Definição da População do Estudo
Pacientes internados consecutivamente no período de janeiro de 1985 a
dezembro de 2008, com diagnóstico clínico, epidemiológico e laboratorial da forma
grave de leptospirose, com idade acima de 18 anos. Foi considerada como forma
grave de leptospirose a Síndrome de Weil (lesão renal aguda, icterícia e fenômenos
hemorrágicos).
4.3.1 Critério de inclusão
Diagnóstico clínico, epidemiológico e laboratorial (teste de
macroaglutinação) de leptospirose (Síndrome de Weil).
4.3.2 Critério de exclusão
Pacientes com idade inferior a 18 anos, diagnóstico de Diabetes mellitus
do tipo 1 ou 2, história prévia de hipertensão arterial sistêmica (pressão arterial
sistólica ≥ 140 x 90 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg) e/ou
insuficiência cardíaca, história de doença renal prévia (aguda ou crônica), litíase
renal e uso de drogas nefrotóxicas.
47
4.3.3 Aspectos éticos
Esta pesquisa incorporou os referenciais básicos da Bioética,
configurados nos aspectos de autonomia, não-moleficiência, beneficência e justiça,
preconizados pela Resolução nº 196/96, do Conselho Nacional de Saúde–MS/Brasil,
recomendados para investigações in anima mobili.
4.4 Métodos
Foi utilizada uma ficha para cada paciente (apêndice), contendo os
seguintes tópicos:
1 Identificação - Nome, Idade, Sexo, Cor, Profissão, Naturalidade,
Procedência, Endereço e Número do Prontuário.
2 História clínica - Início dos sintomas, Sorologia.
3 Avaliação clínica na admissão e durante a internação - manifestações
clínicas e sinais vitais (Estado Geral, Pressão Arterial, Frequência cardíaca, Pulso,
Frequência respiratória).
4 Avaliação laboratorial na admissão e na internação - exames
realizados na admissão – ureia, creatinina, potássio, sódio, gasometria arterial,
enzimas hepáticas (AST, ALT), hemograma completo; valores máximos durante a
internação de ureia, creatinina e potássio; valores mínimos de potássio, hematócrito
e hemoglobina.
5 Definições utilizadas - LRA foi definida de acordo com as classificações
RIFLE e AKIN (BELLOMO et al., 2004; MEHTA et al., 2007). Os pacientes foram
classificados de acordo com o pior critério após a admissão hospitalar (creatinina
sérica ou volume urinário nas primeiras 48h de internação). A medida da creatinina
foi feita pelo método cinético convencional de Jaffé modificado, 500nm, sem
desproteinização. A creatinina basal foi considerada como o menor valor
apresentado durante a internação hospitalar. Hipotensão foi definida como pressão
arterial média (PAM) < 60mmHg ou uso de drogas vasoativas. Foram ainda
48
avaliados os valores da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) na
admissão. Oligúria foi considerada como volume urinário menor do que 400mL/dia,
após 24h de reposição volêmica adequada. Recuperação da função renal foi
considerada como creatinina < 1,4mg/dL no momento da alta hospitalar.
6 Classificação RIFLE e AKIN - cada paciente foi classificado de acordo
com os critérios propostos pelos escores RIFLE e AKIN (BELLOMO et al., 2004;
MEHTA et al., 2007), conforme as Tabelas 2 e 3. Foi feita uma classificação na
admissão e durante a internação hospitalar, utilizando-se os valores mais altos de
creatinina e os menores volumes urinários. Para a análise estatística foi considerada
a classificação mais grave apresentada durante a internação por cada paciente.
Tabela 2. Classificação RIFLE para Lesão Renal Aguda
Classificação Creatinina sérica (Cr) Volume urinário (VU)
Risk Aumento de 1,5x ou queda da TFG* > 25%
VU < 0,5mL/kg/h por 6h
Injury Aumento de 2x ou queda da TFG* > 50%
VU < 0,5mL/kg/h por 12h
Failure Aumento de 3x ou queda da TFG* > 75% ou Cr > 4mg/dL
VU < 0,3mL/kg/h por 24h ou anúria por 12h
Loss Perda da função renal por mais de quatro semanas
End-stage renal Disease Doença renal estágio terminal
*TFG = taxa de filtração glomerular. Fonte: Adaptado de BELLOMO et al., 2004.
49
Tabela 3. Classificação AKIN para Lesão Renal Aguda
TFG Volume urinário
AKIN 1 Aumento da Cr sérica por 1,5-2 x Cr basal ou de 0,3 mg/dL
VU < 0,5 mL/kg/h x 6h
AKIN 2 Aumento da Cr sérica em 2-3 x o seu valor basal
VU < 0,5 mL/kg/h x 12h
AKIN 3 Aumento da Cr sérica em > 3 x do seu valor basal ou em ≥ 0,3mg/dL em pacientes com Cr sérica > 4mg/dL
VU < 0,3 ml/kg/h x 24h ou anúria por 12h
AKIN, Acute Kidney Injury Network; TFG, Taxa de filtração glomerular; VU, Volume urinário; Cr, Ceatinina. Fonte: Adaptado de MEHTA et al., 2007.
7 Tratamento e complicações: medicamentos utilizados, tratamento
dialítico, complicações apresentadas durante a internação. Penicilina G foi
administrada para alguns pacientes, de acordo com a conduta do médico
infectologista assistente, em uma dose de 8 milhões de unidades/dia, nos primeiros
sete a dez dias após a admissão hospitalar. O tratamento dialítico foi indicado para
os pacientes com estado hipercatabólico, com uremia, hipervolemia, acidose
metabólica ou hipercalemia refratárias ao tratamento clínico.
8 Definição dos Grupos de Estudo - os pacientes foram classificados de
acordo com as classificações RIFLE e AKIN (BELLOMO et al., 2004; MEHTA et al.,
2007). Foi realizada uma comparação dos dados clínicos e laboratoriais entre as
diferentes classes. Foram comparados os pacientes que foram a óbito com aqueles
que sobreviveram e os pacientes que usaram penicilina com aqueles que não
usaram este antibiótico.
50
4.5 Análise Estatística
Os dados obtidos após coleta nos prontuários foram digitados em planilha
no programa Microsoft Excel 2003. Os resultados foram expressos em tabelas e
médias (média±DP) no caso de variáveis quantitativas.
Foram realizadas análises univariada e multivariada dos dados clínicos e
laboratoriais por meio dos programas SPSS para Windows versão 10.0 (SPSS Inc.
Chicago, IL, USA), para a investigação dos possíveis fatores de risco associados a
lesão renal aguda e mortalidade.
Os testes de Qui-quadrado, de Pearson, Razão de Verossimilhança e o
teste Exato de Fisher foram aplicados para testes de associação e homogeneidade
na distribuição dos dados categorizados. O odds ratio foi estimado quando a
associação foi significativa. Intervalo de confiança de 95% foi calculado.
Os fatores incluídos no modelo multivariado foram aqueles que
apresentaram nível de significância estatística < 20% na análise univariada (teste de
Mann-Whitney e teste do Qui-quadrado). A significância estatística foi estabelecida
em 5% (p<0,05). As classificações RIFLE e AKIN foram analisadas em modelos
estatísticos separados na análise multivariada, por serem critérios semelhantes
utilizados com o mesmo grupo de pacientes.
Para verificar a normalidade da distribuição das variáveis contínuas, foi
utilizado o teste de Kolmogorov-Smirnov.
O teste Levene foi empregado para comparação de variabilidades. Na
condição de normalidade dos dados, a comparação entre duas médias foi feita pelo
teste t-Student. No caso de não-normalidade dos dados, foi aplicado o teste de
Mann-Whitney.
Para comparação de médias entre três ou mais grupos independentes foi
aplicado o teste ANOVA.
51
RREESSUULLTTAADDOOSS
52
5 RESULTADOS
5.1 Características Epidemiológicas da População E studada e Manifes-
tações Clínicas à Admissão Hospitalar
Foram incluídos no estudo 287 pacientes, com média de idade de
36,8±15,6 anos (mediana de 35 anos), sendo 232 (80,8%) do gênero masculino. O
tempo entre o início dos sintomas e a admissão hospitalar foi de 4,4±3,9 dias, e o
tempo médio de internação foi de 10,4±7 dias. Quanto à procedência, 107 pacientes
eram de Fortaleza (37,2%) e 180 (62,8%) do restante do Estado. A pressão arterial
sistólica média à admissão era de 110±20mmHg (mediana de 110mmHg), e a
pressão arterial diastólica era de 68±15mmHg (mediana de 70mmHg). As
características clínicas dos 287 pacientes incluídos no estudo estão mostradas na
Tabela 4.
53
Tabela 4. Características gerais dos 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
N=287 (100%)
Idade média (anos)* 36,8±15,6
Gênero
Masculino 232 (80,8%)
Feminino 55 (19,2%)
Procedência
Fortaleza 107 (37,2%)
Outras cidades do Estado 180 (62,8%)
Profissão
Doméstica 41 (14,2%)
Estudante 40 (13,9%)
Agricultor 36 (12,5%)
Comerciante 26 (9,0%)
Pedreiro 26 (9,0%)
Segurança 14 (4,9%)
Operador de máquinas 13 (4,5%)
Serviços gerais 13 (4,5%)
Aposentado 12 (4,2%)
Motorista 9 (3,1%)
Lixeiro 7 (2,4%)
Mecânico 6 (2,1%)
Outras 30 (10,8%)
Não informado 14 (4,9%)
Tempo entre início dos sintomas até a admissão (dia s)* 4,4±3,9
Tempo de internação (dias)* 10,4±7,0 *Valores expressos como M±DP (valor mínimo e valor máximo).
Os principais sinais e sintomas apresentados foram febre (96,2%), mialgia
(90,6%), icterícia (85,7%), cefaleia (74,2%), vômitos (70,7%), desidratação (54%),
calafrios (53,7%), dor na panturrilha (48,4%), diarreia (41,5%), manifestações
hemorrágicas (41,1%), anorexia (39,4%), hepatomegalia (34,5%), astenia (33,4%),
dor abdominal (32,4%), colúria (31,7%), dispneia (27,1%), palidez (24,4%) e tosse
(20,2%), como mostrado na Tabela 5.
54
Tabela 5. Sinais e sintomas apresentados à admissão hospitalar em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
N %
Febre 276 96,2
Mialgia 260 90,6
Icterícia 246 85,7
Cefaleia 213 74,2
Vômitos 203 70,7
Desidratação 155 54,0
Calafrios 154 53,7
Dor na panturrilha 139 48,4
Diarreia 119 41,5
Manifestações hemorrágicas 118 41,1
Anorexia 113 39,4
Hepatomegalia 99 34,5
Astenia 96 33,4
Dor abdominal 93 32,4
Colúria 91 31,7
Dispneia 78 27,1
Palidez 70 24,4
Tosse 58 20,2
Crepitações 56 19,5
Oligúria 55 19,2
Náusea 50 17,4
Artralgia 49 17,1
Dor epigástrica 36 12,5
Tontura 32 11,1
Hipotensão 27 9,4
Arritmia 23 8,0
Linfadenomegalia 21 7,3
Disúria 20 7,0
Pulso rápido 18 6,3
Mal-estar 16 5,6
Agitação 15 5,2
Esplenomegalia 14 4,9
Síncope 12 4,2
55
5.2 Exames Laboratoriais à Admissão Hospitalar
Os exames laboratoriais à admissão mostraram ureia 151±91mg/dL
(mediana 175, variação 19-578mg/dL), creatinina 4,4±2,8mg/dL (mediana 4,4,
variação 0,4-15,2mg/dL), potássio 3,8±1,1mEq/L (mediana 3,8, variação
2,0-8,6mEq/L), pH arterial 7,36±0,08 (mediana 7,38, variação 6,8-7,5),
HCO3 19±5,0mEq/L (mediana 18,5, variação 9,0-31,0mEq/L), Ht 34±20%
(mediana 32, variação 19-37%), Hb 10±2g/dL (mediana 10, variação 4,4-18g/dL),
leucócitos 15.039±14.743/mm3 (mediana 12.100, variação 1.700-16.600/mm3) e
plaquetas 94.797±97.972/mm3 (mediana 58.000, variação 40.000-602.000/mm3).
Hematúria foi observada em 93 casos (32%), leucocitúria em 33 (11%) e proteinúria
em 17 (6%). As médias e devios-padrão dos exames laboratoriais estão resumidos
na Tabela 6.
Tabela 6. Exames laboratoriais à admissão hospitalar em 287 pacientes com à leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
Média Desvio- padrão
Ureia (mg/dL) 151 91
Creatinina (mg/dL) 4,4 2,8
Potássio (mEq/L) 3,8 1,1
pH arterial 7,36 0,08
HCO3 (mEq/L) 19 5,0
Hemoglobina (g/dL) 10 2,0
Hematócrito (%) 34 20
Leucócitos (/mm 3) 15.039 14.743
Plaquetas (/mm 3) 94.797 97.972
AST (UI/L) 124 155
ALT (UI/L) 92 120
CK (UI/L) 702 2638
TAP (%) 66 28AST- aspartato aminotransferase, ALT- alanina aminotransferase, CK- creatinoquinase, TAP- tempo de ativação da protrombina.
56
5.3 Distribuição dos Pacientes de acordo com as Cl assificações RIFLE
e AKIN
LRA foi observada em 237 pacientes de acordo com o critério RIFLE
(82%) e em 242, conforme o critério AKIN (84%). Os pacientes foram classificados
em “Risk” ou RIFLE-R (17%), “Injury” ou RIFLE-I (26%) e “Failure” ou RIFLE-F
(57%), de acordo com o RIFLE, e em AKIN 1 (19%), AKIN 2 (25%) e AKIN 3 (56%),
como ilustrado na Figura 2.
Figura 2 . Distribuição de acordo com as classificações RIFLE e AKIN em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
57
5.4 Comparação das Características Clínicas, de ac ordo com as
Classificações RIFLE e AKIN
A comparação das características clínicas entre os pacientes, de acordo
com as classificações RIFLE e AKIN, está mostrada nas Tabela 7 e 8.
Tabela 7. Comparação das características clínicas entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação RIFLE
Não-LRA
(n=45)
RIFLE-R
(n=40)
RIFLE-I
(n=62)
RIFLE-F
(n=135) P
Tempo de internação (dias) 8±5,1 9±4 9±6 12±8 <0,0001
FC adm (bpm) 92±14 93±19 102±17 103±16 <0,0001
FC máx (bpm) 96±14 98±17 109±22 103±18 <0,0001
FC mín (bpm) 65±10 66±9 63,5±11 67±15 <0,0001
FR adm (rpm) 24±7 26±10 24±7 27±7 <0,0001
FR máx (rpm) 27±6 29±10 29±7 33±11 <0,0001
Volume urinário mín (mL/dia) 1400±851 1135±932 1213±1085 646±659 <0,0001
Volume urinário na alta (mL/dia) 2331±777 1852±1185 2116±1370 1888±1430 <0,0001
Óbito 0 1 (2%) 5 (8%) 31 (23%) <0,0001
LRA- lesão renal aguda, FC- frequência cardíaca, FR- frequência respiratória, adm- admissão hospitalar, máx.- máximo, mín.- mínimo. Teste ANOVA. Significativo P<0,05.
58
Tabela 8. Comparação das características clínicas entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação AKIN
Não-LRA
(n=45) AKIN 1 (n=45)
AKIN 2 (n=62)
AKIN 3 (n=135)
P
Tempo de internação (dias) 8 ± 5,1 8±4 9±6 12±8 <0,0001
FC adm (bpm) 92 ± 14 93±18 102±16 103±16 <0,0001
FC máx (bpm) 96 ± 14 98±17 109±22 103±17 <0,0001
FC mín (bpm) 65 ± 10 65±9 63±11 67±15 <0,0001
FR adm (rpm) 24 ± 7 26±11 24±7 27±7 <0,0001
FR máx (rpm) 27 ± 6 28±10 29±7 33±11 <0,0001
Volume urinário mín (mL/dia) 1400 ± 851 1143±928 1194±1077 646±65 <0,0001
Volume urinário na alta (mL/dia) 2331 ± 777 1852±1185 2116±1370 1617±196 <0,0001
Óbito 0 1 (2%) 5 (8%) 31 (23%) <0,0001
LRA- lesão renal aguda, FC- frequência cardíaca, FR- frequência respiratória, adm- admissão hospitalar, máx.- máximo, mín.- mínimo. Teste ANOVA. Significativo P<0,05.
Os pacientes classificados em RIFLE-F e AKIN 3 exibiam idade mais
avançada em comparação àqueles sem LRA (39,6 ± 15,3 anos vs. 30 ± 12,1 anos,
p=0,0002) e um menor tempo entre o início dos sintomas e a admissão hospitalar
(2,6 ± 3,5 dias vs. 7,5 ± 3,6 dias, p=0.0001). A PAD era mais baixa nos estágios
mais avançados do RIFLE e do AKIN (65 ± 14mmHg vs. 73 ± 16mmHg, p=0,001).
Diálise foi necessária em 105 casos (36%). A diálise peritoneal (DP) foi o método
utilizado com maior frequência no período de 1985 a 1995 e a hemodiálise foi o
método preferencial no período de 1996 a 2008. Entre os pacientes que
necessitaram de diálise, três estavam no grupo RIFLE-R (7%), seis no RIFLE-I
(10%), 96 no RIFLE-F (71%), três no AKIN 1 (6%), seis no AKIN 2 (10%) e 96 no
AKIN 3 (71%). Os pacientes inicialmente classificados em RIFLE-R, RIFLE-I, AKIN 1
e AKIN 2 que necessitaram de diálise foram posteriormente reclassificados como
59
RIFLE-F e AKIN 3, de acordo com o indicado nas definições. Os pacientes nas
classes RIFLE-F e AKIN 3 apresentaram maior frequência de desidratação (65% vs.
40%, p=0,004), icterícia (96% vs. 66%, p=0,0001) e arritmia (14% vs. 0%, p=0,004),
em comparação com os pacientes sem LRA.
5.5 Comparação dos Exames Laboratoriais de acordo c om as
Classificações RIFLE e AKIN
Os valores médios de ureia e creatinina à admissão e os valores máximos
durante a internação foram maiores nos piores estágios do RIFLE e do AKIN
(p<0,0001), como mostrado nas Tabelas 9 e 10. Os níveis de potássio à admissão
eram maiores nos pacientes no RIFLE F e AKIN 3, assim como os níveis de
bilirrubina direta (p<0,001). A contagem de plaquetas era mais baixa nos estágios
RIFLE F e AKIN 3, assim como o TAP era mais prolongado (p<0,0001).
60
Tabela 9. Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação RIFLE
Não-LRA
(n=45) RIFLE-R(n=40)
RIFLE-I (n=62)
RIFLE-F (n=135) P
Ur adm (mg/dL) 41±23 98±60 109±42 195±90 <0,0001
Ur máx (mg/dL) 49±27 100±61 124±38 223±86 <0,0001
Ur alta (mg/dL) 38±16 50±41 60±45 104±93 <0,0001
Cr adm (mg/dL) 0,9±0,2 1,3±0,4 2,6±0,8 6,0±2,7 <0,0001
Cr máx (mg/dL) 1,0±0,1 1,6±0,3 2,8±0,8 6,8±2,6 <0,0001
Cr alta (mg/dL) 0,9±0,2 1,7±0,9 2,6±0,9 3,4±2,2 <0,0001
Na adm (mEq/L) 135±3,6 135±4,6 130±5,5 131±6,2 <0,0001
K adm (mEq/L) 3,6±0,6 3,7±0,7 3,6±0,7 4,0-1,1 0,01
K máx (mEq/L) 4,4±0,7 4,5±0,6 4,6±0,6 4,5±1,0 0,73
K mín (mEq/L) 3,5±0,5 3,5±0,5 3,2±0,6 3,2±0,5 0,005
pH arterial adm 7,40±0,08 7,36±0,1 7,37±0,07 7,36±0,09 0,26
HCO3 adm (mEq/L) 17±4,9 19,5±6,4 20,3±5,8 18,7±4,4 0,12
PO2 adm (mmHg) 86±20 72±26 93±25 109±51 <0,0001
PCO2 adm (mmHg) 30±9 34±10 32±7,9 29±3,0 <0,0001
SatO2 adm (%) 94±3 89±11 94±6,7 93±11 0,04
CK adm (UI/L) # - 953±2280 153±120 930±3101 0,11
LDH adm (UI/L) 903±579 555±178 631±243 753±470 0,007
BD adm (mg/dL) 7±6 6,7±6,0 9,9±8,4 14,5±9,3 <0,0001
BI adm (mg/dL) 2,4±2,1 3,1±3,0 5,3±5,0 5,9±4,7 0,007
Albumina adm (g/dL) 3±0,5 3,0±0,6 3,4±0,9 3,0±1,3 0,05
AST adm (UI/L) 202±343 115±111 126±94 108±87 0,45
ALT adm (UI/L) 70±152 74±55 87±146 77±91 0,77
Ht adm (%) 33±6 31±5,1 33±7,4 32±6,3 0,30
Hb adm (g/dL) 11±2 10,5±2,0 10,8±2,3 10,7±2,0 1,0
Leucócitos adm ( /mm 3) 12045±7657 20715±31850 13647±8709 14685±9523 0,05
Plaquetas adm ( /mm 3) 131538±116353 132611±146938 86037±77077 70490±60629 <0,0001
TAP adm (%) 83±49 74±25 80±18 66±21 <0,0001
Uradm- ureia na admissão, Urmáx- ureia maxima, Uralta- ureia na alta hospitalar, Cradm- creatinina à admissão, Crmáx- creatinina máxima, Cralta- creatinina na alta, Naadm- sódio à admissão, Kadm- potássio à admissão, Kmáx- potássio máximo, Kmín- potássio mínimo, LDH- desidrogenase láctica, AST-aspartato aminotransferase, ALT-alanina aminotransferase, Ht- hematócrito, Hb- hemoglobina, Leucócitosadm- leucócitos à admissão, BD-bilurrubina direta, BI-bilirrubina indireta, TAPadm- tempo de ativação da protrombina à admissão. #CK não foi medido em nenhum paciente sem LRA. Teste ANOVA. Significativo P<0,05.
61
Tabela 10. Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, de acordo com a classificação AKIN
Não-LRA
(n=45) AKIN 1
(n=45) AKIN 2
(n=62) AKIN 3
(n=135) P
Ur adm (mg/dL) 41±23 88±52 112±46 195±90 <0,0001
Ur máx (mg/dL) 49±27 90±53 126±41 223±86 <0,0001
Ur alta (mg/dL) 38±16 49±38 60±45 104±93 <0,0001
Cr adm (mg/dL) 0,9±0,2 1,3±0,4 2,6±0,8 6,0±2,7 <0,0001
Cr máx (mg/dL) 1,0±0,1 1,6±0,3 2,8±0,8 6,8±2,6 <0,0001
Cr alta (mg/dL) 0,9±0,2 1,7±0,9 2,6±0,9 3,4±2,2 <0,0001
Na adm (mEq/L) 135±3,6 136±4,1 130±5,4 131±6,2 <0,0001
K adm (mEq/L) 3,6±0,6 3,7±0,7 3,6±0,7 4,0±1,1 0,01
K máx (mEq/L) 4,4±0,7 4,4±0,7 4,6±0,6 4,5±1,0 0,75
K mín (mEq/L) 3,5±0,5 3,5±0,6 3,3±0,6 3,2±0,5 0,06
pH arterial adm 7,40±0,08 7,36±0,1 7,37±0,07 7,36±0,09 0,97
HCO3 adm (mEq/L) 17±4,9 19±6,3 20±5,8 18±4,3 <0,0001
PO2 adm (mmHg) 86±20 74±26 93±25 109±51 <0,0001
PCO2 adm (mmHg) 30±9 34±10 32±7,9 29±3,0 <0,0001
SatO2 adm (%) 94±3 89±11 94±6,7 93±11 <0,0001
CK adm (UI/L)# - 953±228 153±120 930±3101 0,10
LDH adm (UI/L) 903±579 551±170 631±243 753±470 0,004
BD adm (mg/dL) 7±6 6,8±6,6 9,9±8,4 14,5±9,3 <0,0001
BI adm (mg/dL) 2,4±2,1 3,1±3,0 5,3±5,0 5,9±4,7 <0,0001
Albumina adm (g/dL) 3±0,5 3,0±0,6 3,4±0,9 3,0±1,3 0,03
AST adm (UI/L) 202±34 108±101 132±101 108±87 0,21
ALT adm (UI/L) 70±152 74±56 87±14 77±9 0,76
Ht adm (%) 33±6 39±4,7 33±7,3 32±6,3 <0,0001
Hb adm (g/dL) 11±2 10,7±2,0 10,8±2,3 10,7±2,0 0,58
Leucócitos adm (/mm 3) 12045±7657 19991±3009 13565±8650 14685±9523 <0,0001
Plaquetas adm (/mm 3) 131538±116353 140850±150189 84981±76740 70490±60629 <0,0001
TAP adm (%) 83±49 75±23 80±18 66±21 <0,0001
Uradm- ureia à admissão, Urmáx- uréia maxima, Uralta- uréia na alta hospitalar, Cradm- creatinina à admissão, Crmáx- creatinina máxima, Cralta- creatinina na alta, Naadm- sódio à admissão, Kadm- potássio à admissão, Kmáx- potássio máximo, Kmín- potássio mínimo, LDH- desidrogenase láctica, AST-aspartato aminotransferase, ALT-alanina aminotransferase, Ht- hematócrito, Hb- hemoglobina, Leucócitosadm- leucócitos à admissão, BD- bilurrubina direta, BI- bilirrubina indireta, TAPadm- tempo de ativação da protrombina à admissão. #CK não foi medido em nenhum paciente sem LRA. Teste ANOVA. Significativo P<0,05.
62
5.6 Avaliação do Uso de Penicilina
A comparação dos dados clínicos entre os pacientes que usaram
penicilina com aqueles que não usaram está resumida na Tabela 11. Os pacientes
tratados com penicilina eram mais jovens (32±14 anos vs. 39±16 anos, p=0,0002) e
tiveram um menor tempo de hospitalização (8,4±5,0 vs. 11±7,7 dias, p<0,0001). Não
houve diferença entre o tempo de início dos sintomas até a hospitalização em
ambos os grupos (6,5±3,0 vs. 7,7±4,7 dias, p=0,33).
Tabela 11. Comparação dos dados clínicos com relação ao uso da penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
Penicilina
(n=112) Não Penicilina
(n=175) P
Idade (anos) 32±14 39±16 0,0002
Gênero Masculino
Feminino
89 (79,5%)
23 (20,5%)
143 (81,7%)
32 (18,3%)
0,50
Tempo de internação (dias) 8,4±5,0 11±7,7 <0,0001
Tempo entre o início dos sintomas e a admissão (dias)
6,5±3,0 7,7±4,7 0,33
FC admissão (bpm) 98±16 99±17 0,58
FC máx (bpm) 101±18 104±18 0,45
FC mín (bpm) 65±11 65±11 0,49
FR adm (rpm) 24±7,7 27±9,0 0,08
FR máx (rpm) 29±9,5 30±8,7 0,57
PAS adm (mmHg) 111±21 119±22 0,04
PAD adm (mmHg) 70±14 75±16 0,08
PAS mín (mmHg) 95±17 98±16 0,16
PAD mín (mmHg) 53±11 53±13 0,94
Volume urinário mín (mL/dia) 1111±1015 934±668 0,75
Volume urinário alta (mL/dia) 1964±1484 1972±1230 0,98
FC- frequência cardíaca, FR- frequência respiratória, PAS- pressão arterial sistólica, PAD- pressão arterial diastólica. Teste t-Student e Exato de Fisher. Significativo P<0,05.
63
Os pacientes que usaram penicilina apresentaram com maior frequência:
dor abdominal, hipotensão e náusea, enquanto aqueles que não usaram penicilina
tiveram maior frequncia arritmia, artralgia, desidratação e hematêmese (Tabela 12).
Tabela 12. Comparação dos sinais e sintomas com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
n* Penicilina
(n=112) Não Penicilina
(n=175) P
Sinais e sintomas
Agitação 141 11/105 (10,4%) 4/36 (11,1%) 1,0
Anorexia 199 58/112 (51,7%) 55/87 (63,2%) 0,11
Arritmia 122 0 23/122 (18,8%) <0,0001
Artralgia 286 12/112 (10,7%) 37/174 (21,2%) 0,02
Astenia 164 70/112 (62,5%) 26/52 (50%) 0,17
Calafrios 287 52/112 (46,4%) 102/175 (58,2%) 0,05
Cefaleia 287 86/112 (76,7%) 127/175 (72,5%) 0,48
Colúria 164 66/112 (58,9%) 25/52 (48%) 0,23
Crepitações pulmonares 287 25/112 (22,3%) 31/175 (17,7%) 0,36
Desidratação 286 48/112 (42,8%) 107/174 (61,4%) 0,002
Dispneia 287 30/112 (26,7%) 48/175 (27,4%) 1,0
Disúria 164 14/112 (12,5%) 6/52 (11,5%) 1,0
Dor abdominal 164 71/112 (63,3%) 22/52 (42,3%) 0,01
Dor epigástrica 164 27/112 (24,1%) 9/52 (17,3%) 0,41
Dor na panturrilha 173 16/19 (84,2%) 123/154 (79,8%) 1,0
Febre 287 107/112 (95,5%) 169/175 (96,5%) 0,75
Sangramento gengival 164 6/112 (5,3%) 0 0,17
Hematêmese 287 5/112 (4,4%) 21/175 (12%) 0,03
Hipotensão 164 22/112 (19,6%) 5/52 (9,6%) <0,0001
Icterícia 287 92/112 (82,1%) 154/175 (88%) 0,17
Linfadenomegalia 164 14/112 (12,5%) 7/52 (13,4%) 1,0
Mal-estar 164 14/112 (12,5%) 2/52 (3,8%) 0,09
Mialgia 287 102/112 (91%) 158/175 (90,2%) 1,0
Náusea 164 40/112 (35,7%) 10/52 (19,2%) 0,04
Oligúria 164 42/112 (37,5%) 13/52 (25%) 0,15
Palidez 164 52/112 (46,4%) 18/52 (34,6%) 0,17
Síncope 164 9/112 (8,0%) 3/52 (5,7%) 0,75
Sufusão conjuntival 164 25/112 (22,3%) 11/52 (21,1%) 1,0
Tontura 164 23/112 (20,5%) 9/52 (17,3%) 0,67
Tosse 163 41/111 (36,9%) 17/52 (32,6%) 0,72 *Número de pacientes com a informação no prontuário. Teste t-Student e Exato de Fisher. Significativo P<0,05.
64
A evolução dos pacientes de acordo com o uso de penicilina está
mostrada na Tabela 13.
Tabela 13. Comparação da evolução com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
n* Penicilina
(n=112) Não Penicilina
(n=175) P
LRA (definida pelo RIFLE) 287 83 (74,1%) 154 (88%) 0,002
LRA (definida pelo AKIN) 287 86 (76,8%) 156 (89,1%) 0,004
RIFLE
Risk
Injury
Failure
287
19 (16,9%)
31 (27,6%)
33 (29,4%)
14 (8%)
17 (9,7%)
123 (70,2%)
0,02
<0,0001
<0,0001
AKIN
Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
287
21 (18,7%)
32 (28,5%)
33 (29,4%)
23 (13,1%)
31 (17,7%)
102 (58,2%)
0,19
0,03
<0,0001
Necessidade de diálise 287 19 (17%) 86 (49,1%) <0,0001
Recuperação da função renal** 250 73/99 (73%) 129/151 (84%) 0,03
Óbito 287 13 (11,6%) 24 (13,7%) 0,60
* Número de pacientes com a informação no prontuário. ** Entre os pacientes que sobreviveram. Teste t-Student e exato de Fisher. Significativo P<0,05.
Houve poucas diferenças com relação aos exames laboratoriais entre os
dois grupos (Tabela 14).
65
Tabela 14. Comparação dos exames laboratoriais com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
Penicilina
(n=112) Não Penicilina (n=175)
P
Ureia adm (mg/dL) 94±63 91±50 0,88
Ureia máx (mg/dL) 114±72 97±51 0,18
Ureia alta (mg/dL) 59,9±59,3 54,3±36,7 0,49
Creatinina adm (mg/dL) 3,0±2,0 1,8±1,1 0,02
Creatinina máx (mg/dL) 3,4±2,3 2,1±1,2 0,005
Creatinina alta (mg/dL) 2,4±1,7 2,9±2,0 0,21
Sódio adm (mEq/L) 131±5,9 134±4,4 0,15
Potássio adm (mEq/L) 3,8±1,1 3,8±0,8 0,61
Potássio máx (mEq/L) 4,4±0,8 4,6±0,7 0,35
Potássio mín (mEq/L) 3,3±0,6 3,5±0,6 0,25
pH arterial adm 7,37±0,09 7,36±0,08 0,79
HCO3 adm (mEq/L) 18,5±4,6 17,1±5,2 0,31
PO2 adm (mmHg) 89±33 91±37 0,80
PCO2 adm (mmHg) 31±6,7 32±9,9 0,62
SatO2 adm (%) 92±10 93±7,6 0,81
LDH adm (UI/L) 912±559 603±281 0,46
BD adm (mg/dL) 6,4±5,1 8,0±5,0 0,84
BI adm (mg/dL) 2,8±2,0 3,0±2,0 0,79
Albumina adm (g/dL) 3,0±1,0 3,0±0,6 0,92
AST adm (UI/L) 154±137 127±97 0,54
ALT adm (UI/L) 119±15 68±34 0,51
Ht adm (%) 37±31 32±6,4 0,12
Ht mín (%) 28±6,3 26±5,3 0,02
Hb adm (g/dL) 11,4±2,2 10,8±2,1 0,13
Hb mín (g/dL) 9,7±2,1 8,8±1,8 0,02
Leucócitos adm (x1/mm 3) 12312±6405 18650±2914 0,60
Plaquetas adm (x1/mm 3) 124200±120648 90589±9302 0,06
TAP adm (%) 88±14 74±23 0,08 HCO3- bicarbonate arterial, PO2- pressão parcial de oxigênio arterial, PCO2- pressão parcial de dióxido de carbono arterial, SatO2- saturação arterial de oxigênio, LDH- lactato desidrogenase, BD- bilirrubina direta, BI- bilirrubina indireta, AST- aspartato aminotransferase, ALT- alanina aminotransferase, Ht= hematócrito, Hb- hemoglobina, TAP- tempo de ativação da protrombina. Teste t-Student e Exato de Fisher. Significativo P<0,05.
66
Diálise foi necessária para 49,1% dos pacientes que não usaram
penicilina e 17% daqueles que fizeram uso deste antibiótico (p<0,0001). Houve
maior frequência de LRA (88% vs. 74% de acordo com o RIFLE, p=0,002; 89% vs.
76% de acordo com o AKIN, p=0,004) e maior frequência de formas graves de LRA
nos pacientes que não usaram a penicilina (RIFLE-F: 70,2% vs. 29,4%, p<0,0001;
AKIN 3: 58,2% vs. 29,4%, p<0,0001). A distribuição dos pacientes, de acordo com a
necessidade de diálise e o uso de penicilina, está mostrada na Figura 3.
Figura 3 . Distribuição de acordo com a necessidade de diálise, uso de penicilina e óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
67
Recuperação da função renal no momento da alta hospitalar (creatinina
<1,4mg/dL) foi observada em 86,8% dos pacientes que não usaram a penicilina e
em 74,1% daqueles que usaram este antibiótico (p=0,006). Os exames laboratoriais
na alta hospitalar mostraram diferença entre os dois grupos com relação à
creatinina, que foi mais baixa entre os que usaram penicilina (Tabela 15). A
mortalidade foi semelhante nos dois grupos (11,6% vs. 13,7%, p=0,60).
Tabela 15. Comparação dos exames laboratoriais na alta hospitalar com relação ao uso de penicilina em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
Penicilina
(*n=99) Não-Penicilina
(*n=151) P
Ureia (mg/dL) 59,9±9,3 54,3±36,7 0,49
Creatinina (mg/dL) 0,8±0.3 1,0±0,2 <0,0001
Sódio (mEq/L) 134±4,2 136±5,4 0,22
Potássio (mEq/L) 4,1±0,5 4,4±0,6 0,15
Ht (%) 29,8±6,7 29,7±5,4 0,92
Hb (g/dL) 10,1±2,2 10,1±1,6 0,87
Leucócitos (x1/mm 3) 10646±6056 12059±9106 0,44
Plaquetas (x1/mm 3) 277710±181614 303000±148227 0,57
TAP (%) 70±17 76±21 0,62
* Pacientes que sobreviveram. Ht= hematócrito, Hb- hemoglobina, TAP- tempo de ativação da protrombina. Teste t-Student. Significativo P<0,05.
5.7 Fatores de Risco para Óbito
A comparação entre os pacientes sobreviventes com os que foram a óbito
pode ser observada nas Tabelas 16 e 17. A mortalidade geral foi de 13%.
68
Tabela 16. Comparação das características clínicas de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, entre os sobreviventes e os que foram a óbito
n* Óbito (n=37)
Não óbito (n=250)
P
Gênero Masculino Feminino
287 26 (70%) 11 (30%)
206 (82%) 44 (18%)
0,11
Tempo de internação (dias) 287 5±4 (4) 11±7 (10) <0,0001
FC admissão (bpm) 287 111±12 (110) 98±17 (98) 0,002
FC máxima (bpm) 287 112±18 (110) 101±18 (100) 0,02
FC mínima (bpm) 287 78±19 (82) 64±10 (63) 0,01
FR admissão (rpm) 287 27±9 (23) 25±8 (24) 0,54
FR máxima (rpm) 287 36±16 (28) 29±8 (27) 0,28
Volume urinário mínimo (mL/dia) 164 338±56 (100) 1116±924 (950) <0,0001
Sinais e Sintomas
Agitação 141 6/16 (37%) 9/125 (7%) 0,002
Anorexia 199 9/17 (53) 104/182 (57%) 0,80
Arritmia 122 9/21 (43%) 14/101 (14%) 0,005
Cefaleia 287 21/37 (57%) 192/250 (77%) 0,01
Crepitações pulmonares 287 12/37 (32%) 44/250 (17%) 0,04
Desidratação 286 21/36 (58%) 134/250 (53%) 0,72
Diarreia 287 12/37 (32%) 107/250 (43%) 0,28
Dispneia 287 13/37 (35,1%) 24/250 (9,6%) <0,0001
Febre 287 35/37 (94%) 241/250 (96%) 0,63
Hipotensão 164 6/16 (37%) 21/148 (14%) 0,02
Mialgia 287 30/37 (81%) 230/250 (92%) 0,06
Oligúria 164 11/16 (69%) 44/148 (30%) 0,003
Pulso rápido 164 5/16 (31%) 13/148 (9%) 0,01
Síncope 164 5/16 (31%) 7/148 (5%) 0,002
Vômitos 287 29/37 (78%) 174/250 (69%) 0,33
Necessidade de diálise 287 21 (57%) 84 (33%) 0,01
Uso de Penicilina 287 13 (35%) 99 (39%) 0,39
LRA 287 37 (100%) 205 (82%) 0,003 *Número de pacientes com a informação no prontuário. LRA- lesão renal aguda, FC- frequência cardíaca, FR- frequência respiratória. Teste t-Student e Exato de Fisher. Significativo P<0,05.
69
Tabela 17. Comparação dos exames laboratoriais de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, entre os sobreviventes e os que foram a óbito
Óbito
(n=37) Não óbito
(n=250)
P
Ur adm (mg/dL) 168±85 141±93 0,56
Ur máx (mg/dL) 189±83 157±98 0,53
Cr adm (mg/dL) 4,8±2,8 4,5±2,9 0,46
Cr máx (mg/dL) 5,6±2,8 4,9±3,2 0,14
K máx (mEq/L) 4,4±0,8 4,5±0,7 0,44
pH arterial adm 7,33±0,1 7,37±0,07 0,11
HCO3 adm (mEq/L) 17±5 19±5 0,09
CK adm (UI/L) 458±45 844±289 0,44
LDH adm (UI/L) 698±405 903±579 0,22
BD adm (mg/dL) 15±9 11±9 0,05
BI adm (mg/dL) 6±4 5±4 0,07
Albumina adm (g/dL) 3±2 3±0,7 0,89
AST adm (UI/L) 115±98 117±105 0,64
ALT adm (UI/L) 64±33 82±10 0,72
Ht adm (%) 32±6,8 34±21 0,87
Hb adm (g/dL) 10±2 10±2 0,49
Leucócitos adm (x1/mm 3) 13956±6696 14943±15313 0,51
Plaquetas adm (x1/mm 3) 78080±60395 98052±102218 0,60
TAP adm (%) 74±20 73±21 0,95
Exame de Urina
Hematúria 12/20 (60%) 81/159 (50,9%) 0,48
Leucocitúria 3/20 (15%) 30/159 (18,8%) 1,0
Proteinúria 3/20 (15%) 14/159 (8,8%) 0,41 Uradm- ureia na admissão, Urmáx- ureia maxima, Cradm- creatinina na admissão, Crmáx- creatinina máxima, Kmáx- potássio máximo, LDH- desidrogenase láctica, AST- aspartato aminotransferase, ALT- alanina aminotransferase, Ht- hematócrito, Hb- hemoglobina, Leucócitosadm- leucócitos à admissão, BD- bilurrubina direta, BI- bilirrubina indireta, TAPadm- tempo de ativação da protrombina à admissão. Teste t-Student e Exato de Fisher. Significativo P<0,05.
70
Os fatores de risco para óbito, de acordo com a análise univariada, foram
estágios AKIN 2 e 3, RIFLE-I e F, síncope, agitação, oligúria, pulso rápido, arritmia,
hipotensão, necessidade de diálise e crepitações pulmonares (Tabelas 18 e 19).
Tabela 18. Fatores de risco para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, segundo análise univariada, utilizando o critério RIFLE
OR IC 95% P
RIFLE-F 1,5-88,0 0,01
Síncope 9,1 2,4-33,6 0,002
Agitação 7,7 2,2-26,1 0,002
Oligúria 5,2 1,7-15,8 0,004
Pulso rápido 4,7 1,4-15,6 0,01
Arritmia 4,6 1,6-13,08 0,005
Hipotensão 3,6 1,1-11,03 0,02
RIFLE-I 3,3 1,2-9,22 0,01
Necessidade de diálise 2,5 1,2-5,2 0,01
Crepitações pulmonares 2,2 1,05-4,8 0,04
Cefaleia 0,39 0,19-0,809 0,01
Teste de Mann-Whitney e Qui-quadrado. Significativo P<0,05.
71
Tabela 19. Fatores de risco para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, segundo análise univariada, utilizando o critério AKIN
OR IC 95% P
AKIN 3 12,8 1,6-96,8 0,01
Síncope 9,1 2,4-33,6 0,002
Agitação 7,7 2,2-26,1 0,002
Oligúria 5,2 1,7-15,8 0,004
Pulso rápido 4,7 1,4-15,6 0,01
Arritmia 4,6 1,6-13,08 0,005
Hipotensão 3,6 1,1-11,03 0,02
AKIN 2 3,4 1,2-9,37 0,01
Necessidade de diálise 2,5 1,2-5,2 0,01
Crepitações pulmonares 2,2 1,05-4,8 0,04
Cefaleia 0,39 0,19-0,809 0,01
Teste de Mann-Whitney e Qui-quadrado. Significativo P<0,05.
Os pacientes classificados em RIFLE-F e AKIN 3 (n=39) que não fizeram
diálise tiveram maior mortalidade (28%), em comparação com os pacientes que não
fizeram diálise e eram das classes RIFLE-I e AKIN 2 (n=56), cuja mortalidade foi de
7%, e aqueles das classes RIFLE-R (n=37, mortalidade 3%) e AKIN 1 (n=42,
mortalidade 2%), p=0,003, como ilustrado nas Figuras 4 e 5.
72
Figura 4 . Distribuição de acordo com a classificação RIFLE, realização de diálise e ocorrência de óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
73
Figura 5 . Distribuição de acordo com a classificação AKIN, realização de diálise e ocorrência de óbito em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
74
Os fatores de risco independentes para óbito foram: RIFLE-F (OR=10,5,
IC 95%=1,3-80,8, p<0,001), AKIN 3 (OR=7,5, IC 95%=2,2-25,2, p<0,001) e
necessidade de diálise (OR=3,5, IC 95%=1,1-11,01, p=0,01), conforme mostrado
nas Tabelas 20 e 21.
Tabela 20. Fatores de risco independentes para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, utilizando o critério RIFLE
OR IC 95% P
RIFLE-F 10,5 1,3-80,8 <0,001
Necessidade de diálise 3,5 1,1-11,01 0,01
Teste de Mann-Whitney e Qui-quadrado. Significativo P<0,05.
Tabela 21. Fatores de risco independentes para óbito entre 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008, utilizando o critério AKIN
OR IC 95% P
AKIN 3 7,5 2,2-25,2 <0,001
Necessidade de diálise 3,5 1,1-11,01 0,01
Teste de Mann-Whitney e Qui-quadrado. Significativo P<0,05.
Foi observada associação significativa entre volume urinário e
mortalidade. Os pacientes com volume urinário < 400mL/dia (n=55) apresentaram
maior mortalidade (20%), em comparação com aqueles com volume urinário entre
400 e 1000mL/dia (n=190, mortalidade 13%) e com volume urinário > 1000mL/dia
(n=42, mortalidade 5%), p=0,02 (Tabela 22).
75
Tabela 22. Associação entre volume urinário e mortalidade em 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
Volume Urinário <400mL/dia 400-1000mL/dia >1000mL/dia P
Óbito 11 (20%) 24 (13%) 2 (5%) 0,02
Não óbito 44 (80%) 166 (87%) 40 (95%)
Teste de Mann-Whitney e Qui-quadrado. Significativo P<0,05.
5.8 Associação entre as Classificações RIFLE e AKI N com a Mortalidade
Houve associação significativa entre as classificações RIFLE e AKIN com
a mortalidade. Entre os pacientes que foram a óbito, 86% eram das classes RIFLE-F
e AKIN 3. Aumento da mortalidade foi observado de acordo com as classificações:
RIFLE-R (2%), RIFLE-I (8%) e RIFLE-F (23%), e AKIN 1 (2%), AKIN 2 (8%) e
AKIN 3 (23%), p<0,0001. A classe RIFLE-F apresentou uma sensibilidade de 84% e
especificidade de 48% para predizer a mortalidade, e a classe AKIN 3 mostrou uma
sensibilidade de 84% e especificidade de 49%. A acurácia foi de 53% para o
RIFLE-F e 54% para o AKIN 3. A curva ROC mostrou uma area significativa para
ambas as classificações na determinação da mortalidade (AUC=0,71,
IC 95%=0,67-0,74, p<0,001), como ilustrado na Figura 6.
76
Figura 6 . Sensibilidade das classificações RIFLE e AKIN na determinação da mortalidade em um grupo de 287 pacientes com leptospirose internados em hospitais terciários de Fortaleza, Ceará, Brasil, 1985-2008
77
DDIISSCCUUSSSSÃÃOO
78
6 DISCUSSÃO
A leptospirose é uma zoonose reconhecida como problema de Saúde
Pública mundial, ocorrendo em todos os continentes (BHARTI et al., 2003;
VIJAYACHARI; SUGUNAN; SHRIRAM, 2008) e apresentando tendência de
aumendo do número de casos em algumas regiões (SETHI et al., 2010). A
incidência de leptospirose parece estar aumentando no mundo todo, e este fato
pode decorrer das várias alterações climáticas que vem ocorrendo, devendo-se
estar atento para a possibilidade de epidemias da doença em regiões alagadas em
razão do aumento do número de chuvas, terremotos, tsunamis e outros desastres
ecológicos (LAU; SMYTHE; WEINSTEIN, 2010).
O rim é um dos principais órgãos acometidos pela Leptospira, e a LRA é
uma importante complicação das formas graves (ANDRADE; DAHER; SEGURO,
2008). Este estudo incluiu um grande número de pacientes com LRA associada à
leptospirose, sendo analisadas as manifestações clínicas, alterações laboratoriais,
tratamento e evolução. Este foi o primeiro estudo a investigar o uso das duas
classificações mais recentes de LRA (RIFLE e AKIN) na leptospirose.
Uma das limitações deste estudo foi a não-inclusão de todos os casos de
leptospirose registrados no Estado do Ceará, porque alguns pacientes foram
admitidos a outros hospitais de Fortaleza e do restante do Estado. A maioria dos
casos incluídos neste estudo ocorreu nos últimos anos, porque os primeiros casos
de leptospirose registrados no Estado datam de 1985, época em que muitos
pacientes podem ter recebido outros diagnósticos, em razão da falta de
conhecimento dos médicos sobre a leptospirose. O tempo prolongado do estudo
também pode ter influenciado os resultados relacionados à mortalidade neste
estudo, porque houve várias mudanças no tratamento nos últimos anos, de maneira
que os pacientes internados nos últimos receberam melhores cuidados médicos.
79
6.1 Características Epidemiológicas
Foi observada maior prevalência entre pacientes jovens do gênero
masculino, semelhante ao que está descrito na literatura, podendo este fato ser
resultado da maior exposição dos homens às fontes de contaminação (BHARTI et
al., 2003; JAURÉGUIBERRY et al., 2005; ANDRADE; DAHER; SEGURO, 2008;
CRUZ; VARGAS; LOPES, 2009; TOPIC et al., 2010; DAHER et al., 2010; SOARES
et al., 2010). O tempo de internação médio foi de dez dias, semelhante ao
observado em outros estudos (SPICHLER; ATHANAZIO; SEGURO, 2010), podendo
evidenciar a ocorrência de duas evoluções principais: rápida recuperação ou óbito
precoce.
Em estudos realizados em São Paulo, foi evidenciada maior incidência de
leptospirose entre adultos de 20 a 39 anos de idade (>30% dos casos), e a maioria
(>80%) também era do gênero masculino (ROMERO; BERNARDO; YASUDA, 2003;
SOARES et al., 2010). Não foi identificada uma ocupação de risco, visto que não
houve predominância de profissões de risco, como agricultores ou trabalhadores da
área de saneamento e esgotos. Atualmente a leptospirose deixou de ser uma
doença predominantemente rural e passou a ser identificada em áreas urbanas,
mesmo em pessoas sem fatores de risco tradicionais para a doença (PERRET et al.,
2005).
6.2 Manifestações Clínicas
As principais manifestações clínicas encontradas foram: febre, mialgia,
icterícia, cefaleia, vômitos, desidratação, calafrios, dor na panturrilha, diarreia e
manifestações hemorrágicas, sendo semelhantes às observadas em estudos
anteriores (BHARTI et al., 2003; JAURÉGUIBERRY et al., 2005; ANDRADE;
DAHER; SEGURO, 2008). A apresentação clássica da leptospirose é bifásica, com
uma fase aguda septicêmica que dura aproximadamente uma semana, seguida por
um período de defervescência da febre que dura de um a três dias (CRUZ;
VARGAS; LOPES, 2009). A segunda fase, que dura de quatro a 30 dias, é
caracterizada pelo desaparecimento das Leptospiras da corrente sanguínea,
leptospirúria e surgimento de anticorpos. A Síndrome de Weil, observada em cinco a
80
10% dos casos, caracteriza-se por um quadro mais grave, com várias
manifestações, incluindo febre, calafrios, cefaleia, prostração, náusea, vômitos e
mialgia (CRUZ; VARGAS; LOPES, 2009).
A frequência dos principais sinais e sintomas descritos na literatura varia
de acordo com o estudo e incluem febre (57-100%), mialgia (54-100%), sufusão
conjuntival (24-100%), cefaleia (7-100%), icterícia (19-94%), oligúria (26-76%),
artralgia (11-74%), náuseas (17-74%), vômitos (17-71%), fenômenos hemorrágicos
(8-71%), hepato-esplenomegalia (16-68%), desidratação (63%), calafrios (62%), dor
abdominal (10-58%), dor em panturrilhas (51%), diarreia (42%), hipotensão (40%),
rash cutâneo (3-38%), anorexia (37%), arritmias cardíacas (2-30%), síndrome
de irritação meníngea (19-22%) e dispneia (6-28%) (SION et al., 2002;
MANSOUR-GHANAEI et al., 2005; CONTI et al., 2005; JAURÉGUIBERRY et al.,
2005; ZUNINO e PIZARRO, 2007; DASSANAYAKE et al., 2009; DAHER et al., 2010;
HERRMANN-STORCK et al., 2010; BROWN et al., 2010). O amplo espectro de
manifestações clínicas evidencia a dificuldade na suspeita diagnóstica em alguns
casos, que podem ser confundidos principalmente com outras doenças tropicais
febris, como dengue, malária, hepatites virais e febre amarela (LEGGAT, 2007;
BASU et al., 2010).
6.3 Alterações Laboratoriais
Os exames laboratoriais mostraram altos níveis médios de ureia e
creatinina à admissão hospitalar, evidenciando que em sua maioria os pacientes já
são admitidos com LRA, associado a níveis normais de potássio, que é uma
característica da LRA da leptospirose (CERQUEIRA et al., 2008; ABDULKADER;
SILVA, 2008; CRUZ et al., 2009).
As principais alterações laboratoriais obervadas foram perda de função
renal, com elevação de ureia e creatinina, alterações hepáticas, com elevação das
transaminases, elevação de bilirrubinas, alterações hematológicas, sobretudo
anemia e plaquetopenia, e alterações da coagulação, com alargamento do tempo de
ativação da protrombina, evidenciando distúrbio de coagulação, compatível com o
que está descrito na literatura (BHARTI et al., 2003). A elevação de bilirrubinas
81
ocorre sobretudo às custas da fração direta, em razão da colestase, e pode atingir
valores tão altos como 30 a 40mg/dL. As transaminases geralmente apresentam
elevação discreta (em torno de 100UI/L), o que é importante para diferenciar dos
casos de hepatites virais, nos quais ocorre elevação mais importante. A
plaquetopenia também é frequente e contribui para os fenômenos hemorrágicos
observados nas formas graves da doença (BHARTI et al., 2003). Pancitopenia
também pode ser encontrada, mas é uma complicação mais rara (STEFOS et al.,
2005).
Spichler, Athanazio e Seguro (2010), em estudo realizado em São Paulo,
observaram as seguintes alterações laboratoriais na fase aguda da doença:
creatinina > 3mg/dL (36%), contagem de plaquetas < 70.000/mm3 (21%),
AST > 100UI/L (29%) e ALT > 100UI/L (26%), também semelhante ao observado
neste estudo. Em estudo realizado na Grécia, com 17 pacientes internados com
diagnóstico de leptospirose, foram encontradas elevações dos níveis de ureia e
creatinina em todos os casos, alterações eletrolíticas (hipocalemia, hiponatremia e
hipercalemia), em 12%, 29% e 35% dos casos, respectivamente, elevação de
enzimas hepáticas em todos os casos e plaquetopenia (<100.000/mm3) em 24% dos
casos (SION et al., 2002). Em estudo realizado no Irã, com 74 pacientes com
leptospirose, foi encontrada elevação de creatinina em 27,8% dos casos, AST e ALT
acima dos níveis normais em 82,6%, hiperbilirrubinemia em 72% e plaquetopenia
(<150.000/mm3) em 87,3% dos casos (MANSOUR-GHANAEI et al., 2005).
6.4 Lesão Renal Aguda e as Classificações RIFLE e AKIN
LRA foi encontrada em mais de 80% dos pacientes estudados, sendo
esta incidência maior do que a relatada na literatura, podendo decorrer do fato da
maioria dos pacientes internados estar com a forma grave de leptospirose. A maioria
dos estudos descreve uma incidência de 40 a 60% de LRA na leptospirose
(ANDRADE; DAHER; SEGURO, 2008; ABGUEGUEN et al., 2008). Não foi utilizada
a estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) devido a recentes controvérsias
levantadas por alguns autores, no caso da classificação RIFLE, porque os valores
82
da creatinina sérica não correspondem necessariamente ao valores estimados da
TFG (PICKERING; ENDRE, 2009).
Os pacientes foram classificados de acordo com as classificações RIFLE
e AKIN, e a maioria estava na classe RIFLE-F (58%) e AKIN 3 (57%), evidenciando
que a maioria dos pacientes apresentava LRA grave. A porcentagem de pacientes
nos estágios mais avançados de LRA foi alta (mais da metade dos casos). Este fato
pode decorrer da gravidade da LRA na leptospirose. Na prática clínica, pode ser
observado que a maioria dos pacientes com leptospirose que necessitam de
internação hospitalar apresentam-se gravemente enfermos, com comprometimento
de vários órgãos, incluindo LRA.
Estudo recente realizado em Fortaleza, Ceará, incluindo 147 pacientes
com LRA secundária a doenças infecciosas, como AIDS, pneumonia, meningite,
histoplasmose, tétano e leptospirose, a maioria (72%) também estava no estágio
RIFLE-F (DAHER et al., 2008). Em outro estudo, com 55 pacientes obstétricas com
LRA no Ceará, sendo 14% com sepse puerperal, o percentual de pacientes com
LRA severa (RIFLE-F) foi mais baixo: 47% (SILVA JÚNIOR et al., 2009). Em um
estudo com um número grande de pacientes com LRA internados em unidades de
terapia intensiva (n=20.126), a classe RIFLE-F foi observada em um número ainda
menor de casos (3,7%), enquanto a classe RIFLE-R ocorreu em 9,1% dos casos e a
classe RIFLE-I em 5,2% (UCHINO et al., 2006), o que sugere que a LRA associada
à leptospirose tende a ser mais grave do que a LRA de outras causas.
Neste estudo, os pacientes classificados em RIFLE-F e AKIN 3 eram os
mesmos. A principal diferença entre as classificações RIFLE e AKIN é que a
classificação AKIN considera um aumento da creatinina em 48h e exclui o valor da
taxa de filtração glomerular. A principal vantagem do AKIN é a inclusão de um maior
número de pacientes na classe 1, que considera pacientes com aumentos discretos
da creatinina, a partir de 0,3mg/dL (MEHTA et al., 2007). Nesta pesquisa, apenas
cinco pacientes a mais do que os da classe RIFLE-R foram incluídos na classe
AKIN 1, porque a maioria dos pacientes apresentava aumento da creatinina em mais
de 50% ou foram classificados pelo critério comum ao RIFLE e ao AKIN do débito
urinário.
83
A comparação das características clínicas entre as diferentes classes do
RIFLE e do AKIN mostrou que os piores estágios estavam associados a um pior
perfil clínico, incluindo maior prevalência de desidratação, icterícia e arritmia. Oligúria
foi mais frequente nas classes RIFLE-F e AKIN 3, sendo já reconhecidamente um
fator de mau prognóstico na leptospirose (BHARTI et al., 2003; UCHINO et al., 2006;
CERQUEIRA et al., 2008; SPICHLER et al., 2008; DAHER et al., 2009).
Ávila et al. (2009), em um estudo retrospectivo com 879 pacientes com
LRA, observaram associação significativa entre a mortalidade e uma redução do
volume urinário (p<0,001). Pacientes anúricos e oligúricos apresentaram um
aumento de 95% e 76%, respectivamente, da mortalidade em comparação ao
grupo-controle (p<0,05).
A mortalidade foi maior entre os pacientes RIFLE-F e AKIN 3 que não
realizaram diálise (28%), sugerindo um possível efeito benéfico da diálise nestes
estágios. Os pacientes com LRA grave poderiam ter a mortalidade reduzida com a
instituição do tratamento dialítico, e as classificações de LRA poderiam ser utilizadas
como ferramentas úteis para a indicação de início de terapia dialítica na
leptospirose. Estudos recentes mostram que a instituição precoce de diálise e a
realização de diálise diária é de enorme importância na LRA secundária à
leptospirose e está associada a redução da mortalidade (ANDRADE; CLETO;
SEGURO, 2007; CERQUEIRA et al., 2008).
Uma meta-análise recente realizada por Seabra et al. (2008) também
concluiu que a iniciação precoce de diálise pode estar associada com melhora da
sobrevida, com redução da mortalidade de 28% a 36%.
Existe ainda forte evidência de que não apenas o desenvolvimento de
LRA é um fator de risco independente para óbito, mas o aumento da gravidade da
LRA, como medida pelas classificações RIFLE e AKIN, está diretamente associado
com aumento da mortalidade (GIBNEY et al., 2008).
Na prática clínica, deve-se observar a evolução da creatinina e do volume
urinário cuidadosamente nos pacientes com leptospirose, e quando houver aumento
progressivo da creatinina ou redução do volume urinário, conduzindo o paciente aos
estágios RIFLE-F e AKIN 3, início de tratamento dialítico deve ser considerado.
84
Bagshaw et al. (2009) propuseram um algoritmo para a instituição de
diálise e sugeriram que os pacientes classificados como RIFLE-F e AKIN 3,
independentemente de outros critérios clínicos e laboratoriais para indicação de
diálise, poderiam já receber tratamento dialítico, tendo em vista os resultados dos
estudos que mostram redução da mortalidade com a instituição de diálise precoce.
6.5 Uso de Penicilina
O uso de antibióticos nos estágios tardios da leptospirose, principalmente
a penicilina, tem sido motivo de debate há vários anos, pois ainda não foi
comprovado seu benefício na redução da mortalidade. Vários estudos foram feitos
para investigar este ponto, com resultados controversos, mas o consenso atual é de
que os antibióticos, sobretudo a penicilina, devem ser usados na leptospirose, pois
provavelmente trazem mais benefício do que malecífio (DAHER; NOGUEIRA, 2000;
PANAPHUT et al., 2003; RAPTIS; PAPPAS; AKRITIDIS, 2006; GRIFFITH;
HOSPENTHAL; MURRAY, 2006; MICHALOPOULOS et al., 2010). As leptospiras
são sensíveis a vários agentes antimicrobianos, incluindo ampicilina, cefepima,
azitromicina, claritromicina, cefotaxima, cefrtiaxona, imipenem, penicilina,
moxifloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina, com o perfil de sensibilidade variando
de acordo com a área geográfica e com a distribuição de diferentes sorogrupos da
bactéria (RESSNER et al., 2008; CHAKRABORTY et al., 2010).
Não se conhece a concentração inibitória mínima dos antibióticos para as
leptospiras. Estudos recentes tem desenvolvido métodos para este fim, que poderão
ser importantes na escolha do antimicrobiano nesta doença (OBREGÓN et al.,
2005). Neste estudo foram investigados, além dos fatores associados à mortalidade,
os possíveis benefícios do uso da penicilina na leptospirose.
Estudos recentes sugerem que os antibióticos têm papel importante na
modulação da resposta imune e na função endotelial, o que pode explicar, ao menos
em parte, a melhor evolução observada em alguns pacientes com leptospirose
tratados com penicilina (ZIEGELER et al., 2006). Ziegeler et al. (2006), em um
estudo com amostras de sangue de indivíduos sadios estimulados com
lipopolissacáride (LPS), mostraram que o uso de cefalosporinas reduziu a liberação
85
de interleucina 10 (IL-10) estimulada pela LPS. Cefuroxime e cefotaxime diminuíram
a expressão das moléculas CD14 de monócitos que reconhecem a LPS. Um
aumento da liberação de IL-10 foi observado com o uso de vancomicina. Supressão
da liberação de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e IL-10 estimulada pela LPS
foi observada com o uso de ciprofloxacina. O uso de penicilina, entretanto, não
mostrou efeitos significativos na resposta inflamatória envolvendoTNF-α e IL-10
(ZIEGELER et al., 2006).
A penicilina foi uma das maiores descobertas da Medicina e revolucionou
o tratamento das doenças infecciosas (HABIB, 2009). Outras doenças causadas por
espiroquetas, como a sífilis, são eficazmente tratadas com penicilina, e sua eficácia
contra esta bactéria está comprovada (HABIB, 2009). O uso de penicilina na
leptospirose, entretanto, ainda é motivo de debate, porque muitos pacientes
recuperam-se sem o uso de antibióticos.
A penicilina tem atividade antibacteriana por meio da sua capacidade de
inibir a síntese da parede celular bacteriana. As reações causadas pela penicilina
são catalisadas pelas proteínas ligadoras de penicilina (“Penicillin Binding Proteins”-
PBPs), que são produzidas pelas bactérias. O receptor das PBPs transmite um sinal
transmembrana para a indução de β-lactamases. A sobrevida das bactérias
geralmente depende das PBPs, sendo a ligação dos antibióticos a estas PBPs que
medeiam a atividade antibacteriana dos antibióticos β-lactâmicos (MANDELL;
BENNETT; DOLIN, 2009). Esse mecanismo de ação das penicilinas é o responsável
pela atividade antibacteriana contra as leptospiras. A eliminação das bactérias pode
ser a responsável pela melhora clínica observada nos pacientes para os quais é
administrada a penicilina.
As principais diferenças observadas neste estudo entre os pacientes que
usaram e os que não usaram penicilina foram relacionadas às manifestações
clínicas. Os pacientes tratados com penicilina eram mais jovens, tiveram menor
tempo de internação, menores níveis de pressão arterial na admissão e maior
frequência de dor abdominal, hipotensão e náusea. Estes pacientes ainda
apresentaram menores frequências de arritmias, artralgias, desidratação e
hematêmese.
86
A penicilina é considerada uma droga segura, pois os efeitos adversos
não são frequentes. Um dos efeitos adversos mais graves da penicilina é a
hipersensibilidade e reação de Jerish-Hexheimer (MANDELL; BENNETT; DOLIN,
2009; SILVA et al., 2009; QIAO et al., 2009), que não foi observada em nenhum dos
pacientes estudados. Toxicidade renal pode ser observada com o uso da penicilina,
principalmente na forma de nefrite intersticial, ocorrendo em menos de 1% dos
casos. Neste estudo não foi observado nenhum caso de nefrite intersticial.
O menor tempo de internação observado nos pacientes que usaram a
penicilina evidencia um possível efeito benéfico de seu uso, sugerindo uma
recuperação mais rápida da infecção. Watt et al. (1988), em um estudo controlado
com placebo, incluindo 42 pacientes com leptospirose, mostraram que os pacientes
que usaram a penicilina apresentaram menos dias de febre e menor tempo de
internação.
Os pacientes que não usaram penicilina, no presente estudo, evoluíram
com formas mais graves de LRA e necessitaram de diálise com maior frequência,
sugerindo que o uso de antibióticos pode reduzir a gravidade da disfunção renal na
leptospirose.
Estudo experimental recente com hamsters infectados com leptospirose
mostrou que o uso de ampicilina estava associado à detecção mínima ou ausente de
antígenos de leptospira e expressão normal dos transportadores tubulares renais
Na+/H+ e NaKCC2 (SPICHLER et al., 2007).
Como a disfunção tubular é um evento-chave na patogênese da disfunção
renal da leptospirose, medicamentos que reduzam o dano tubular são benéficos
para a recuperação da função renal nesta doença. Estes achados também apontam
para uma evolução mais favorável da leptospirose quando tratada com antibióticos.
Alguns ensaios clínicos, entretanto, evidenciaram evolução semelhante, com relação
ao tempo de internação, entre os pacientes tratados e os não tratados com penicilina
(DAHER; NOGUEIRA, 2000; COSTA et al., 2003).
Os pacientes não-tratados com penicilina apresentaram maior frequência
de recuperação da função renal na época da alta hospitalar (84% vs. 73%, p=0,03),
mas os valores de creatinina no momento da alta foram menores entre aqueles que
87
usaram penicilina. Pacientes com LRA, não só aquela associada à leptospirose mas
também de outras etiologias, podem evoluir para doença renal crônica
(SODERLAND et al., 2010), sendo importante o acompanhamento dos pacientes
após a alta hospitalar. Daher e Nogueira (2000), em um estudo comparando 16
pacientes com leptospirose tratados com penicilina e 18 não tratados, não
encontraram diferença significativa com relação a idade, sexo, tempo de internação,
dias de febre, dias para normalização da função renal, níveis de bilirrubinas e
plaquetas, o que evidencia evolução semelhante em ambos os gupos, independente
do uso de antibiótico.
Alguns estudos clínicos mostraram evolução favorável nos pacientes com
leptospirose que usaram penicilina (SHAH, 2009; MICHALOPOULOS et al., 2010).
Em um estudo com 38 pacientes admitidos em um hospital italiano com diagnóstico
de leptospirose, a penicilina foi administrada em 28 casos, com duração média de 11
dias, e apenas um paciente foi a óbito, o que também demonstra uma evolução
favorável na maioria dos casos, mas que não pode ser atribuída com certeza ao uso
da penicilina (CONTI et al., 2005). Em outro estudo, com 16 pacientes tratados com
penicilina, cura completa foi observada em 11 casos (68,7%) (CETIN et al., 2004).
Em um estudo recente para avaliar o custo-benefício do uso de antibióticos na
leptospirose, foi evidenciado que o uso empírico de doxiciclina foi a melhor
abordagem nos casos suspeitos da doença, em comparação com pacientes que
usaram o antibiótico apenas após a confirmação sorológica e com pacientes sem
antibiótico (SUPUTTAMONGKOL et al., 2010). Os principais benefícios do uso do
antibiótico foram a redução do tempo de febre e dos custos do tratamento
(SUPUTTAMONGKOL et al., 2010).
Todos os pacientes incluídos neste estudo tratados com penicilina fizeram
uso da formulação endovenosa. As formas de penicilina absorvidas por via oral e
intramuscular são absorvidas lentamente, sendo a via endovenosa a preferencial
nos casos de infecções graves, incluindo a leptospirose. As penicilinas ligam-se a
proteínas plasmáticas em graus variados, de 17% nas aminopenicilinas a 97% na
dicloxacilina (MANDELL; BENNETT; DOLIN, 2009). A albumina é a principal
proteína à qual as penicilinas se ligam, e apenas as formas não ligadas exercem
atividade antibacteriana (MANDELL; BENNETT; DOLIN, 2009). Os níveis de
albumina eram similares em ambos os grupos estudados, e quase todos os
88
pacientes apresentavam níveis normais de albumina, de modo que esta propriedade
da penicilina não afetou os resultados do estudo.
Na prática clínica, observa-se um atraso na admissão hospitalar dos
pacientes com leptospirose, muitas vezes em razão do próprio paciente que procura
atendimento médico tardiamente ou ao sistema de saúde deficiente em leitos
hospitalares, o que contribui para o início tardio da antibioticoterapia. Mais do que o
uso de antibióticos, o tratamento de suporte é crucial no manejo dos pacientes com
leptospirose, incluindo tratamento dialítico precoce nos casos de LRA, medida que
comprovadamente reduz a mortalidade (ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007).
6.6 Mortalidade
A mortalidade na leptospirose foi reduzida de maneira importante nos
últimos anos, principalmente em razão da abordagem mais cuidadosa dos pacientes
(ANDRADE; CLETO; SEGURO, 2007). No início da história da leptospirose (final do
século XIX e início do século XX), a mortalidade era de quase 100% (BAKER, 1948).
Em estudo recente realizado no Ceará foi observada redução importante da
mortalidade nos últimos dez anos, passando de 18,7% para 9,5% (DAHER et al.,
2008). A mortalidade geral deste estudo foi de 13%, que é menor do que a
observada em estudos anteriores (RAMACHANDRAN et al., 1976; NICHOLSON
et al., 1989; LEBLEBICIOGLU et al., 1996; DAHER et al., 1999; CERQUEIRA et al.,
2008; SPICHLER et al., 2008).
Em estudo recente realizado na Croácia, incluindo 1479 pacientes com
leptospirose, a mortalidade foi ainda do menor: 1,42% (TOPIC et al., 2010), mas isto
pode decorrer da baixa frequência de casos graves, sendo encontrada, por exemplo,
LRA em apenas 17% dos casos. Existe uma tendência na redução da mortalidade
em pacientes com LRA de várias etiologias (ABDULKADER et al., 2009). Uma
abordagem mais cuidadosa dos pacientes com LRA associada à leptospirose deve
ser feita para a redução da mortalidade. Houve associação significativa das
classificações RIFLE e AKIN com a mortalidade. Os pacientes nas classes RIFLE-F
e AKIN 3 apresentaram maior mortalidade (23%), mostrando que estas
classificações são importantes preditores de prognóstico. Ambas as classificações
89
apresentaram capacidade de predizer a ocorrência do óbito neste grupo de
pacientes, como observado pela curva ROC. As classificações RIFLE-F e AKIN 3
apresentaram alta sensibilidade em predizer a mortalidade (>80%), mostrando que
se o paciente não estiver nestas classes a probabilidade de o mesmo ir a óbito é
muito pequena.
Em estudo recente realizado com 367 pacientes com LRA associada a
doenças tropicais, sendo 3,3% dos casos com diagnóstico de leptospirose, também
foi observado aumento da mortalidade de acordo com a classificação RIFLE, indo de
14,1% na classe RIFLE-R, 32,4% na classe RIFLE-I, para 37,7% na classe RIFLE-F
(BASU et al., 2010). Em estudo recente realizado no Ceará, a classificação RIFLE
mostrou associação significativa com a mortalidade entre pacientes com LRA
associado ao HIV, havendo aumento do risco de óbito de acordo com as classes do
RIFLE: RIFLE-R (OR=2,4), RIFLE-I (OR=3,0) e RIFLE-F (OR=5,1), p<0,001 (SILVA
JÚNIOR et al., 2010).
A mortalidade foi semelhante entre os pacientes que usaram e os que não
usaram penicilina (11,6% nos pacientes que usaram a penicilina e 13,7% nos que
não usaram, p=0,60), mostrando que o uso da penicilina não esteve associado à
redução da mortalidade. Em um estudo anterior, também foi evidenciada
mortalidade semelhante entre os pacientes que usaram e os que não usaram
penicilina na leptospirose (DAHER; NOGUEIRA, 2000). Costa et al. (2003), em um
estudo com 253 pacientes com leptospirose, encontraram mortalidade duas vezes
maior entre os pacientes tratados com penicilina (12% vs. 6,3%), mas a diferença
não foi estatisticamente significativa (p=0,11). O tempo médio entre o início dos
sintomas e a admissão hospitalar neste mesmo estudo foi semelhante ao observado
neste estudo (6,5-6,6 dias), que pode ser considerado como estágio tardio da
infecção, no qual o uso de antibiótico ainda é controverso.
90
6.7 Fatores de Risco para Óbito
Neste estudo, os fatores de risco independentes para óbito foram
RIFLE-F, AKIN 3 e necessidade de diálise. Em estudo realizado em São Paulo,
foram identificados como fatores de risco para óbito idade > 40 anos, oligúria,
plaquetas < 70.000/mm3, creatinina > 3mg/dL e envolvimento pulmonar (SPICHLER
et al., 2008).
Dupont et al. (1997) identificaram como fatores preditores de mortalidade:
dispneia, oligúria, leucocitose, arritmias cardíacas e infiltrados pulmonares.
Esen et al. (2004) encontraram como fatores de risco independentes para óbito a
presença de estado mental alterado e hipercalemia. Paganin et al. (2009), em um
estudo realizado na França com 169 pacientes com leptospirose, encontraram uma
mortalidade de 40% entre os casos graves e de 5,3% entre os casos considerados
leves, sendo os fatores de mau prognóstico a presença de crepitações pulmonares,
alterações na radiografia de tórax, infiltrado alveolar, oligoanúria, hepatomegalia,
choque, admissão à UTI, diálise, ventilação mecânica e infecção nosocomial.
Gouveia et al. (2008), em estudo realizado em Salvador, encontraram
uma mortalidade mais elevada (74%) nos pacientes com a forma hemorrágica
pulmonar, em comparação com os pacientes sem hemorragia pulmonar (mortalidade
de 12%). Abgueguen et al. (2008) evidenciaram a presença de icterícia e de
alterações eletrocardiográficas como preditores de leptospirose grave. Fatores
preditores de acometimento pulmonar grave também foram identificados e incluem
hipercalemia, creatinina sérica elevada, frequência respiratória elevada, choque e
escala de coma de Glasgow alterada, sendo o principal preditor de hemorragia
pulmonar a ocorrência de choque (MAROTTO et al., 2010).
A análise dos diferentes estudos sugere que os principais fatores
preditores de mortalidade na leptospirose parecem ser o envolvimento pulmonar e a
LRA grave, caracterizada por oligúria e creatinina elevada, como nas classes
RIFLE-F e AKIN 3. A LRA pode ser considerada como um dos principais fatores
preditores de mortalidade na leptospirose, como observado neste estudo.
Em resumo, a LRA é uma complicação frequente na leptospirose, com
mortalidade significativa. Existe associação entre as classificações RIFLE e AKIN
91
com a mortalidade. O uso de penicilina não mostrou diferença significativa com
relação à mortalidade. A realização da diálise pode reduzir a mortalidade, sobretudo
nos pacientes com LRA mais grave (classes RIFLE-F e AKIN 3). Os fatores de risco
independentes para óbito encontrados foram classificação RIFLE-F, AKIN 3 e
necessidade de diálise.
Sugere-se o emprego das classificações RIFLE e AKIN em todos os
pacientes internados com leptospirose e durante a internação hospitalar, sendo
importante a identificação dos pacientes que necessitam de diálise, pois apresentam
maior mortalidade. A instituição do tratamento dialítico provavelmente pode reduzir a
mortalidade dos pacientes com leptospirose e LRA grave. O uso de penicilina pode
estar associado com uma melhor evolução, apesar de não ter havido diferença com
relaçào à mortalidade, mas seu uso pode reduzir o tempo de internação hospitalar, o
que pode ser devido à recuperação mais rápida da infecção.
92
CCOONNCCLLUUSSÕÕEESS
93
7 CONCLUSÕES
� A leptospirose ocorre predominantemente em pacientes jovens do
gênero masculino.
� As principais manifestações clínicas incluem febre, mialgia, icterícia,
cefaleia, vômitos, desidratação, calafrios, dor na panturrilha, diarreia e
manifestações hemorrágicas.
� As principais alterações laboratoriais incluem perda de função renal,
com elevação de ureia e creatinina, alterações hepáticas, com elevação das
enzimas hepáticas, elevação de bilirrubinas, alterações hematológicas, sobretudo
anemia e plaquetopenia e alterações da coagulação, com alargamento do tempo de
ativação da protrombina.
� A prevalência de LRA à leptospirose é alta, com a maioria dos
pacientes já apresentando LRA à admissão hospitalar.
� Existe associação significativa das classificações RIFLE e AKIN com a
mortalidade em pacientes com LRA secundária à leptospirose.
� O uso de penicilina na leptospirose é benéfico, estando associado
principalmente à redução do tempo de internação, não sendo observado impacto na
diminuição da mortalidade.
� A diálise pode estar associada a redução da mortalidade, sobretudo
nos pacientes com LRA grave (RIFLE-F e AKIN 3).
� Os fatores associados a maior mortalidade na leptospirose foram
classificações RIFLE-F, AKIN 3 e necessidade de diálise.
� As classificações RIFLE e AKIN foram semelhantes na leptospirose,
como preditores de mortalidade.
94
RREEFFEERRÊÊNNCCIIAASS
95
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115
AANNEEXXOOSS
116
ANEXO A FICHA UTILIZADA NA PESQUISA
Universidade Federal do Ceará Faculdade de Medicina Departamento de Medicina Clínica
Manifestações Clínicas e Fatores de Risco para Óbito na LRA da Leptospirose
NOME:______________________________________________________ PRONT.:_____________________
IDADE: ________ SEXO: ______ COR: _____________ PROFISSÃO: ______________________________
NATURALIDADE: ________________________ PROCEDÊNCIA: _________________________________
DATA ADMISSÃO:__________ DATA ALTA: ___________ ALTA POR: _______________________ Início
sintomas até admissão: ____________ Doenças associadas: ________________________________ Quantidade
de internações anteriores:________ Óbito?: Sim � Não � Causa do Óbito: _______________________
1. HISTÓRIA DA LEPTOSPIROSE : Contato com ratos: sim � / não � / não relatado �
Se positivo, período de incubação: _______________
Sorologia para Lepto: positiva � / negativa � /
não realizada �; Título: _______________________
Início dos sintomas até a admissão: ______________
2. CLASSIFICAÇÃO RIFLE :
Admissão Internação
(com maior nível de creatinina)
Alta
3. CLASSIFICAÇÃO AKIN :
Admissão Internação
(com maior nível de creatinina)
Alta
Risk
Injury
Failure
Loss
End-stage
�
�
�
�
�
Risk
Injury
Failure
Loss
End-stage
�
�
�
�
�
Risk
Injury
Failure
Loss
End-stage
�
�
�
�
�
AKIN 1
AKIN 2
AKIN 3
�
�
�
AKIN 1
AKIN 2
AKIN 3
�
�
�
AKIN 1
AKIN 2
AKIN 3
�
�
�
117
OBSERVAÇÕES : __________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4. AVALIAÇÃO CLÍNICA NA INTERNAÇÃO :
Sim Não Sem Sim Não Sem
Artralgia � � � Astenia � � � Calafrios � � � Cefaléia � � � Cianose � � � Colúria � � � Constipação � � � Crepitações � � � Derrame cavitários � � � Desidratação � � � Diarréia � � � Dispnéia � � � Disúria � � � Dor abdominal � � � Dor epigástrica � � � Edema � � � Epistaxe � � � Equimoses � � � Esplenomegalia Quantificar: _______ � � � Exantema/rash � � � Febre: Quantificar: _______ � � � Gengivorragia � � �
Hematêmese � � � Hematúria � � � Hemoptise � � �
Hepatomegalia Quantificar: _______ � � � Hipotensão � � � Hipotermia � � � Icterícia � � � Inf. Secundária � � � Insuf. Cardíaca � � � Letargia � � � Linfadenopatia � � � Mal-estar � � � Melena � � � Mialgia � � � Náuseas � � � Oligúria/Anúria � � � Palidez � � �
Perda ponderal Quantificar: _______ � � � Petéquias � � � Prurido Cutâneo � � � Síncope � � � Taquipnéia � � � Tontura � � � Tosse � � � Vômitos � � �
118
5. AVALIAÇÃO CLÍNICA APÓS INÍCIO DO TRATAMENTO Sim Não Sem Sim Não Sem OBSERVAÇÕES : __________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Artralgia � � � Astenia � � � Calafrios � � � Cefaléia � � � Cianose � � � Colúria � � � Constipação � � � Crepitações � � � Derrame cavitários � � � Desidratação � � � Diarréia � � � Dispnéia � � � Disúria � � � Dor abdominal � � � Dor epigástrica � � � Edema � � � Epistaxe � � � Equimoses � � �
Esplenomegalia Quantificar: _______ � � � Exantema/rash � � �
Febre: Quantificar: _______ � � � Gengivorragia � � �
Hematêmese � � � Hematúria � � � Hemoptise � � �
Hepatomegalia Quantificar: _______ � � � Hipotensão � � � Hipotermia � � � Icterícia � � � Inf. Secundária � � � Insuf. Cardíaca � � � Letargia � � � Linfadenopatia � � � Mal-estar � � � Melena � � � Mialgia � � � Náuseas � � � Oligúria/Anúria � � � Palidez � � � Perda ponderal Quantificar: _______ � � � Petéquias � � � Prurido Cutâneo � � � Síncope � � � Taquipnéia � � � Tontura � � � Tosse � � � Vômitos � � �
119
6. TRATAMENTO E COMPLICAÇÕES
Droga: ______________ Dose:___________________________ Início ______________ Término ___________ 2 ªDroga utilizada: ______________ Dose:___________________Início ______________ Término ___________ Alterações de ECG:_________________________________________________________ Complicações:_____________________________________________________________ _________________________________________________________________________ Outras drogas utilizadas no tratamento: _________________________________________ Intercorrências não relacionadas ao tratamento: __________________________________
7. EVOLUÇÃO CLÍNICA DATA PAsis Max PAsis mín PAdias Max PAdias mín Temp máx Temp min FC Max FC min FR Max FR min Diurese
HEMOGRAMA
DATA Hematócrito Hemácias Hemoglobina Leucócitos Segmentados Bastões Eosinófilos Basófilos Linfócitos Monócitos Plaquetas VHS
COAGULOGRAMA
DATA TAP (%) TTPA TT Fibrinogênio
120
GASOMETRIA ARTERIAL DATA pH HCO3 PO2 PCO2 BE SatO2
BIOQUÍMICA DO SANGUE DATA CD4 Glicose Uréia Creatinina Ác. Úrico Potássio Sódio Cloro Cálcio iônico Cálcio total Magnésio Fósforo LDH PCR CPK Amilase Lipase BT BD BI Prot. Totais Albumina Globulinas TGO TGP FA Colesterol total HDL LDL Triglicerideos GGT
121
BIOQUÍMICA E SUMÁRIO DE URINA
DATA Glicose Acetona pH urinário Densidade U Hematúria Leucocitúria Cilindrúria Microalbuminúria Proteinúria Proteinúria 24hs
122
ANEXO B ARTIGO PUBLICADO
123
124
ANEXO C APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
