Manual de Vacinação

Manual de OrientaoVacinao da Mulher

2013

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FEBRASGO - Manual de Orientao de Vacinao da Mulher FEBRASGO - Manual de Orientao de Vacinao da Mulher

Vacinao da Mulher

Vacinao da Mulher

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Vacinao da Mulher

1 EdioSo Paulo, 2013

Comisses Nacionais EspecializadasGinecologia e Obstetrcia

Presidente: Nilma Antas Neves (BA)Vice-Presidente: Silvana Maria Quintana (SP)

Secretrio: Julio Cesar Teixeira (SP)

MEMBROSAdriana Bittencourt Campaner (SP)

Adriane Cristina Bovo (MS)Angelina Farias Maia (PE)

Aristteles Mauricio Garcia Ramos (ES)Cecilia Maria Roteli Martins (SP)

Edison Natal Fedrizzi (SC)Gisele Fachetti Machado (GO)

Iracema Maria Ribeiro da Fonseca (MG)Leila Katz Dias Martins (PE)

Marcia Fuzaro Terra Cardial (SP)Sheldon Rodrigo Botogoski (PR)

Susana Cristina Aide Viviani Fialho (RJ)

COLABORADORESAnalria Pimentel (PE)

Carla Magda Allan Santos Domingues (DF)Isabella Ballalai (RJ)

Jos Geraldo Leite Ribeiro (MG)Natlia Moriya Xavier da Costa (GO)

Renata Robial (SP)Victor Horcio de Souza Costa Jnior (PR)

EditoraNilma Antas Neves (BA)

N511 Neves, Nilma Antas

Vacinao da mulher: manual de orientao / Nilma Antas Neves (editora), Federao Brasileira de Associaes de Ginecologia e Obstetrcia. So Paulo: FEBRASGO, 2013.103 p. ; 30 cm ; il.ISBN 978-85-64319-22-6 1. Vacinao 2. Programa de Imunizao 3. Mulher I. Ttulo II. Federao Brasileira de Associaes de Ginecologia e Obstetrcia.

CDU 614.47:618.1

Ficha Catalogrfica elaborada pela Biblioteca do Centro de Pesquisas Gonalo Moniz / FIOCRUZ - Salvador - Bahia.

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Vacinao da Mulher

1 EdioSo Paulo, 2013

Comisses Nacionais EspecializadasGinecologia e Obstetrcia

Presidente: Nilma Antas Neves (BA)Vice-Presidente: Silvana Maria Quintana (SP)

Secretrio: Julio Cesar Teixeira (SP)

MEMBROSAdriana Bittencourt Campaner (SP)

Adriane Cristina Bovo (MS)Angelina Farias Maia (PE)

Aristteles Mauricio Garcia Ramos (ES)Cecilia Maria Roteli Martins (SP)

Edison Natal Fedrizzi (SC)Gisele Fachetti Machado (GO)

Iracema Maria Ribeiro da Fonseca (MG)Leila Katz Dias Martins (PE)

Marcia Fuzaro Terra Cardial (SP)Sheldon Rodrigo Botogoski (PR)

Susana Cristina Aide Viviani Fialho (RJ)

COLABORADORESAnalria Pimentel (PE)

Carla Magda Allan Santos Domingues (DF)Isabella Ballalai (RJ)

Jos Geraldo Leite Ribeiro (MG)Natlia Moriya Xavier da Costa (GO)

Renata Robial (SP)Victor Horcio de Souza Costa Jnior (PR)

EditoraNilma Antas Neves (BA)

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Vacinao da Mulher

2011 - 2015

Manual de Orientao

Etelvino de Souza Trindade


2013

Vacinao da Mulher

Presidente: Nilma Antas Neves (BA)Vice-Presidente: Silvana Maria Quintana (SP)Secretrio: Julio Cesar Teixeira (SP)

MEMBROS

Adriana Bittencourt Campaner (SP)Adriane Cristina Bovo (MS)Angelina Farias Maia (PE)Aristteles Mauricio Garcia Ramos (ES)Cecilia Maria Roteli Martins (SP)Edison Natal Fedrizzi (SC)Gisele Fachetti Machado (GO)Iracema Maria Ribeiro da Fonseca (MG)Leila Katz Dias Martins (PE)Marcia Fuzaro Terra Cardial (SP)Sheldon Rodrigo Botogoski (PR)Susana Cristina Aide Viviani Fialho (RJ)

COLABORADORES

Analria Pimentel (PE)Carla Magda Allan Santos Domingues (DF)Isabella Ballalai (RJ)Jos Geraldo Leite Ribeiro (MG)Natlia Moriya Xavier da Costa (GO)Renata Robial (SP)Victor Horcio de Souza Costa Jnior (PR)

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Vacinao da Mulher

2011 - 2015

Manual de Orientao

Etelvino de Souza Trindade

Diretora Administrativa Vera Lcia Mota da FonsecaDiretor Financeiro Francisco Eduardo ProtaDiretor Cient co Nilson Roberto de MeloDiretor Defesa Pro ssional Helcio Bertolozzi SoaresAssessora da Diretoria Hitomi Miura Nakagawa

Vice-Presidente Regio Norte Julio Eduardo Gomes PereiraVice-Presidente Regio NordesteOlmpio Barbosa de Moraes FilhoVice-Presidente Regio Centro-OestePaulo Roberto Dutra LeoVice-Presidente Regio SudesteAgnaldo Lopes da Silva FilhoVice-Presidente Regio SulJorge Abi Saab Neto


2013

Vacinao da Mulher

COLABORADORES

Analria Pimentel (PE)Carla Magda Allan Santos Domingues (DF)Isabella Ballalai (RJ)Jos Geraldo Leite Ribeiro (MG)Natlia Moriya Xavier da Costa (GO)Renata Robial (SP)Victor Horcio de Souza Costa Jnior (PR)

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Vacinao da Mulher

Vacinao da Mulher

fEBRASGO - Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia.

Presidncia

SCES - Trecho 03 conjunto 06, sala 204 - Braslia-DFe-mail: [email protected]

Diretoria Administrativa

Avenida das Amricas, 8445 - sala 711Barra da Tijuca - Rio de Janeiro / RJ - CEP: 22793-081Tel: (21) 2487.6336 Fax: (21) 2429.5133e-mail: [email protected]

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Responsabilidade mdica e tica em vacinao........................................................................11Bases da imunizao ..........................................................................................................................................................14Calendrio vacinal da mulher .................................................................................................................................22Vacina Papilomavrus Humano (HPV) .......................................................................................................25Vacina Hepatite A, Hepatite B e Hepatite A+B ..............................................................................35Vacina Difteria, Ttano e Coqueluche ........................................................................................................47 Vacina Sarampo, Caxumba e Rubola ....................................................................................................53 Vacina Varicela ..............................................................................................................................................................................57 Vacina Meningite ........................................................................................................................................................................62 Vacina In uenza ..........................................................................................................................................................................66 Vacina Doenas Pneumoccicas ......................................................................................................................73 Vacina Febre Amarela ........................................................................................................................................................77 Imunizao da gestante ..................................................................................................................................................80 Imunizao de imunodeprimidas .......................................................................................................................86 Vacinas para proteo do profi ssional de sade .......................................................................94 Vacinas para o viajante ....................................................................................................................................................97 PNI-Programa Nacional de Imunizaes ..........................................................................................100

Vacinao da Mulher

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RESPONSABiLiDADE MDiCA E tiCA EM VACiNAO

Tornar a imunizao contra doenas infecciosas acessvel a todas as mulheres envolve significativa responsabilidade tica para todos os membros do sistema de sade, especialmente, para o Ginecologista e Obstetra, que ocupa posio de destaque nessa importante cadeia assistencial. Segundo o cdigo de tica mdica1, em seu artigo 14, o mdico deve empenhar-se para melhorar as condies de sade e os padres dos servios mdicos e assumir sua parcela de responsabilidade em relao sade pblica, educao sanitria e legislao referente sade.

Portanto, responsabilidade mdica oferecer orientao clara sobre os riscos e benefcios da imunizao disponvel no mercado.

Em 28 de outubro de 2010, foi publicada a Portaria n 3.318 do Ministrio da Sade2, que instituiu em todo o territrio nacional o calendrio bsico de vacinao da criana, do adolescente e dos idosos.

Portaria esta que, em seu artigo Art. 4, define que as vacinas e perodos constantes no Calendrio Bsico de Vacinao da Criana, o Calendrio do Adolescente e o Calendrio do Adulto e Idoso so de carter obrigatrio com a finalidade de assegurar a proteo da sade pblica.

A lei n 6259 de 30 de outubro de 19753 estabelece que as vacinaes obrigatrias sero praticadas de modo sistemtico e gratuito pelos rgos e entidades pblicas, bem como pelas entidades privadas, subvencionadas pelos Governos Federal, Estaduais e Municipais, em todo o territrio nacional.

Ainda que obrigatrias, as vacinas no podem ser administradas a adultos contra sua vontade4. O que caracterizaria desrespeito ao direito autonomia individual em decises que afetem a sua sade e, at mesmo a sua vida.Por outro lado, considerando que o mdico pode ser responsabilizado tanto por aes quanto por omisses5, qualquer recusa em relao s vacinas obrigatrias dever ser documentada em pronturio e comunicada s autoridades sanitrias6.

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A orientao sobre a disponibilidade e oportunidade de administrao dos imunobiolgicos no deve se restringir queles oferecidos gratuitamente pelo PNI, pois a deciso de arcar com eventuais custos de vacina, no obrigatria, cabe ao paciente ou, a seu responsvel. O mdico deve prescrever as vacinas que considera como necessrias e teis a cada paciente em particular, desde que respaldado pelas recomendaes de entidades cientficas reconhecidas7.

considerada falta tica a sistemtica contraindicao de vacinas obrigatrias pelo mdico assistente8. Entretanto, ele est plenamente autorizado a emitir atestado isentando uma paciente da obrigao de se vacinar quando existem riscos, ou contraindicaes especficas, para uma determinada paciente. A emisso do referido atestado, porm, no exime o profissional de responsabilidade sobre as consequncias dessa permisso9.

O uso off label de uma vacina10 , por definio, o seu uso no autorizado por uma agncia reguladora, o que no significa que incorreto. Frequentemente conduta baseada em evidncias que j esto disponveis, mas ainda no foram aprovadas pelos rgos oficiais. Pode, ainda, ser uma opo inferida como benfica pelo tocoginecologista para circunstncias clnicas incomuns, atravs de raciocnio analgico, considerando suas bases fisiopatolgicas ou condutas j sedimentadas em condies similares. Tal prescrio, entretanto, corre por conta e risco do mdico prescritor podendo, eventualmente, ser caracterizada como erro mdico.

A clnica de vacina dever sempre aplicar a vacina prescrita pelo mdico e s aceitvel uma mudana na prescrio original quando o mdico responsvel pela clnica de vacina constatar erro tcnico na prescrio envolvendo risco para o paciente. Nesta situao deve comunicar ao mdico assistente, de forma confidencial, a mudana da prescrio e as bases cientficas que justificaram tal interferncia11.

Tambm precisamos ressaltar a importncia da conservao, armazenamento e transporte das vacinas. As vacinas devem ser conservadas em rede de frio com temperaturas especficas, portanto no recomendamos a conservao e aplicao de vacinas em locais inapropriados para tal, como em consultrios mdicos sem o suporte adequado. As regras esto disponveis em www.saude.gov.br/svs

Questes ticas so abrangentes e dinmicas, exigindo do mdico que se atualize constantemente sobre as normas vigentes, tanto para benefcio de seu paciente quanto para o exerccio seguro de sua profisso.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Conselho Federal de Medicina. Resoluo n. 1931, de 17 de setembro 2009. Cdigo de tica Mdica. Captulo 1, artigo 14. Disponvel em: http://portal.cfm.org.br/ 2. Brasil. Ministrio da Sade. Portaria n 3318 /MS, de 28 de outubro de 2010. Braslia: Autor; 2010. 3. Brasil. Lei federal N 6.259, de 30 de outubro de 1975. Dirio Oficial da Unio. Seo 1. 31/10/1975. p. 14433. 4. Conselho Regional de Medicina (So Paulo). Parecer-consulta n 43288/10. [homepage internet] So Paulo: Relator: Caio Rosenthal. Disponvel em: http://www.cremesp.com.br 5. Cunha, Juarez. Vacinas e Imunoglobulinas: Consulta Rpida. Dados eletrnicos Porto Alegre: Artmed, 2009. Captulo 6, pgina 155. 6. Conselho Regional de Medicina (Paran). Parecer-consulta n1345/01. [homepage internet] Paran: Parecerista Maringela Batista Galvo Simo. Disponvel em HTTP://www.portalmedico.org.br 7. Cunha, Juarez. Vacinas e Imunoglobulinas: Consulta Rpida. Dados eletrnicos Porto Alegre: Artmed, 2009. Captulo 6, pgina 156. 8. Conselho Regional de Medicina (So Paulo). Parecer-consulta n 42340/94. [homepage internet] So Paulo: Relator: Caio Rosenthal. Disponvel em http://www.cremesp.com.br 9. So Paulo. Decreto Estadual de So Paulo n12342 de 27 de setembro de 1978. Artigo 513. Diario oficial do Estado de So Paulo, 1978. 10. Agncia Nacional De Vigilancia Sanitria. [Internet]. Como a anvisa v o uso off label de medicamentos. [Acessado em 26 de abril de 2013]. Disponvel em: http://portal.anvisa.gov.br/medicamentos/registro/_offlabel.htm 11. tica em imunizaes. Disponvel em: http://www.bioetica.org.br/?siteAcao=NovidadesIntegra&id=102rio. Acesso em: 05/04/2013.

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INTRODUO

O termo vacina definido pelo Centro de Controle e Preveno de Doenas (Centers for Disease Control and Prevention- CDC) como um produto que produz imunidade e, portanto, protege o organismo contra as doenas. Administram-se, na maior parte dos casos, por via parentrica (intramuscular, subcutnea ou por escarificao), podendo tambm ser administradas atravs de mucosas. D-se preferncia para via IM em vacinas inativadas e para as vias IM e SC em casos de vacinas atenuadas. As vacinas de um modo geral no devem ser administradas por via intramuscular na regio gltea, mas sim no vasto lateral da coxa ou deltoide, pela possibilidade de aplicao em tecido gorduroso e assim obter-se menor proteo contra a doena.1

Para cada agente imunizante h uma via de administrao recomendada, que deve ser obedecida rigorosamente. Caso isso no seja atendido, podem resultar em menor proteo imunolgica ou maior frequncia de eventos adversos. Por exemplo, a vacina contra hepatite B deve ser aplicada por via intramuscular, no vasto lateral da coxa ou deltoide. As vacinas que contm adjuvantes, como a trplice DTP, se forem aplicadas por via subcutnea podem provocar abscessos. O mesmo pode acontecer se a vacina BCG for aplicada por via subcutnea, em vez de intradrmica. J as vacinas contra febre amarela, trplice viral contra sarampo, caxumba e rubola, monovalente contra sarampo, por exemplo, devem ser aplicadas por via subcutnea.2

importante distinguir os 2 termos frequentemente usados de maneira intercambivel: vacinao e imunizao.3

Vacinao a administrao de microrganismos infecciosos mortos ou enfraquecidos, ou de suas partes ou produtos, para prevenir uma doena atravs da induo da formao de anticorpos.

Imunizao o processo pelo qual o indivduo torna-se protegido contra uma doena.

Em outras palavras, a vacinao pode ser compreendida como a administrao de uma vacina, enquanto a imunizao o resultado desejado da vacinao. Como regra, quanto maior a semelhana entre uma vacina e a doena natural ou tipo selvagem, melhor a resposta imune vacina. Entretanto, um dos desafios no desenvolvimento de vacinas a capacidade de induzir a imunidade efetiva sem patogenicidade significativa.3

BASES DA iMuNizAO

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O objetivo da imunizao a preveno de doenas. Pode ser ativa ou passiva. A imunizao passiva pode ser dividida em natural (transferncia dos anticorpos da me para o feto) ou artificial, que se consegue atravs da administrao de anticorpos (imunoglobulinas - seres humanos) ou soro (animais). A imunizao passiva pode ser heterloga, conferida por anticorpos obtidos do plasma de animais previamente vacinados, geralmente equinos, ou homloga, conferida por anticorpos obtidos do plasma de seres humanos. A vantagem principal das imunoglobulinas a rapidez de proteo por elas conferida. Existem disponveis para aplicao as imunoglobulinas contra raiva, varicela, ttano e hepatite B. As mesmas possuem efeito por cerca de 3 a 6 meses, devendo ser administradas em ambiente hospitalar. As imunoglobulinas no afetam a funo das vacinas inativadas. No entanto, vacinas atenuadas devem ser postergadas aps aplicao de imunoglobulinas, pois seno estas inativaro os agentes vacinais atenuados (o intervalo mnimo para cada tipo de vacina ser comentado em seu respectivo captulo).3

J a imunizao ativa a que se consegue atravs das vacinas. A vacina produto farmacutico que contm um ou mais agentes imunizantes (vacina isolada ou combinada) em diversas formas biolgicas, quais sejam: bactrias ou vrus vivos atenuados; vrus inativados e bactrias mortas; componentes purificados e/ou modificados dos agentes causadores das doenas contra as quais a vacina dirigida.3

Em situaes de exposio de pessoas suscetveis (no vacinadas) a determinado agente infectante, devemos observar o tempo de incubao do agente para ento se tomar uma conduta adequada. Se o perodo de incubao da doena for curto, deve-se empregar as imunoglobulinas, pois no haveria tempo necessrio para formao de anticorpos. No entanto, quando o tempo de incubao da doena maior do que o tempo necessrio para se gerar resposta imune adequada, com produo de anticorpos, pode-se empregar a vacinao de bloqueio (vacina ps-exposio) ao invs da administrao de imunoglobulinas. Pode-se utilizar este ltimo tipo de estratgia em casos de hepatites A e B, varicela e sarampo.

O processo imunolgico pelo qual se desenvolve a proteo conferida pelas vacinas compreende o conjunto de mecanismos atravs dos quais o organismo humano reconhece uma substncia como estranha, para, em seguida, metaboliz-la, neutraliz-la e/ou elimin-la. A resposta imune do organismo s vacinas depende basicamente de dois tipos de fatores: os inerentes s vacinas e os relacionados com o organismo que recebe a vacina. Os mecanismos de ao das vacinas so diferentes, variando segundo seus componentes antignicos (agentes vivos ou no vivos). Vrios fatores inerentes ao organismo que recebe a vacina podem interferir no processo de imunizao, isto , na capacidade desse organismo responder adequadamente vacina que se administra: idade; doena de base ou intercorrente; tratamento imunodepressor, dentre outros.2,4

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VACINAS VIVAS E NO VIVAS

As vacinas podem ser compostas de agentes vivos ou no vivos. As vacinas vivas so constitudas de microrganismos atenuados, obtidas atravs da seleo de cepas naturais (selvagens) e atenuadas atravs de passagens em meios de cultura especiais (por exemplo, vacinas contra poliomielite, sarampo, caxumba, rubola e febre amarela). O agente todo permanece vivo e multiplica-se no hospedeiro. Como provocam infeco similar natural, tm em geral grande capacidade protetora com apenas uma dose e conferem imunidade em longo prazo, possivelmente por toda a vida. Em geral, a repetio das doses visa cobrir falhas da vacinao anterior. Os agentes imunizantes vivos no so transmitidos para outras pessoas. Os mesmos causam infeco na prpria pessoa, porm no causam doena. No devem ser administradas a gestantes ou imunossuprimidos.1,3

As vacinas no vivas geralmente necessitam vrios reforos para induzir boa imunidade. Podem ser administradas a gestantes ou imunossuprimidos; so obtidas de diversas maneiras1,3: 1. Microrganismos inteiros inativados por meios fsicos ou qumicos, geralmente o formaldedo, de tal forma que perdem sua capacidade infecciosa, mas mantm suas propriedades protetoras. Exemplos: vacina celular contra a coqueluche e vacina inativada contra a poliomielite.

2. Produtos txicos dos microrganismos, tambm inativados. Exemplos: vacinas contra o ttano e a difteria.

3. Vacinas de subunidades ou de fragmentos de microrganismos. Exemplo: alguns tipos de vacina contra a influenza.

4. Vacinas obtidas atravs da identificao dos componentes dos microrganismos responsveis tanto pela agresso infecciosa quanto pela proteo. Os componentes que sejam txicos so inativados, por exemplo, vacina acelular contra a coqueluche.

5. Vacinas obtidas por engenharia gentica, em que um gene do microrganismo que codifica uma protena importante para a imunidade inserido no genoma de um vetor vivo que, ao se multiplicar, produzir grandes quantidades do antgeno protetor. Exemplo: vacina contra a hepatite B.

6. Vacinas constitudas por polissacardeos extrados da cpsula de microrganismos invasivos como o pneumococo e o meningococo. Por no estimularem imunidade celular, timo-dependente, no protegem crianas com menos de 2 anos de idade e a sua proteo de curta durao (poucos anos).

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7. Vacinas glicoconjugadas, em que os componentes polissacardicos so conjugados a protenas (toxide tetnico, toxina diftrica avirulenta, protena de membrana externa de meningococo, etc.), criando-se um complexo antignico capaz de provocar respostas imunolgicas timo-dependentes e, portanto, mais adequadas. Exemplo: vacinas conjugadas contra Haemophilus influenzae do tipo B, vacina conjugada contra o pneumococo e vacina conjugada contra o meningococo de tipo C.

COMPOSIO DAS VACINAS

Em relao s vacinas, o produto final elaborado pode conter, alm do agente imunizante, protenas ou outros componentes originados dos meios de cultura ou da cultura de clulas utilizados no processo de produo da vacina, bem como os componentes a seguir especificados. Manifestaes alrgicas podem ocorrer se algum receptor for sensvel a um ou mais destes elementos. Sempre que possvel, estas reaes devem ser previstas pela identificao da hipersensibilidade especfica a certos constituintes da vacina.2,3

Lquido de suspenso - Constitui-se geralmente de gua destilada ou soluo salina fisiolgica.

Conservantes, estabilizadores e antibiticos - Representados por pequenas quantidades de substncias, tais como mercuriais e antibiticos, alm de outras, necessrias para evitar o crescimento de contaminantes (bactrias; fungos). Estabilizadores (nutrientes) so utilizados para vacinas que possuem microrganismos vivos atenuados.

Adjuvantes - so substncias imuno-potencializadoras, podendo ser compostos naturais ou sintticos. O uso de adjuvantes em vacinas particularmente importante quando o antgeno possui baixa imunogenicidade (vacinas que contm microrganismos inativados ou seus componentes). Estes auxiliam a formao de uma resposta imune de maior intensidade, de maior durao e mais rpida com uma quantidade menor de antgeno. Vrios mecanismos so propostos para explicar a eficincia dos adjuvantes e como eles podem melhorar a resposta da vacina ao antgeno. Os adjuvantes podem induzir inflamao local aumentando o contato do antgeno com clulas adicionais que so atradas para o local; formar um depsito de antgeno liberando-o mais lentamente e prolongando assim sua interao com o macrfago; aumentar a velocidade e durao da resposta imune; modular a avidez, a especificidade, o isotipo e a distribuio de subclasses de anticorpos; estimular a imunidade mediada por clulas; induzir imunidade de mucosas e aumentar a resposta imunolgico em indivduos imunologicamente imaturos ou senis. Entretanto, parte desta resposta inflamatria induzida pelos adjuvantes pode ser destrutiva para os tecidos devido ao do sistema imunitrio hiperativado no

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tecido normal. Os adjuvantes mais utilizados atualmente so o hidrxido de alumnio e o fosfato de alumnio, embora fosfato de clcio e emulses em leo tambm sejam muito utilizados.5

Deve-se tambm diferenciar vacinas combinadas e vacinas conjugadas2,3:

Vacinas combinadas so aquelas que contm no mesmo frasco vrias vacinas diferentes (por exemplo, a vacina trplice viral contra o sarampo, caxumba e rubola, e a vacina trplice contra difteria, ttano e coqueluche). Podem tambm ser misturadas no momento da aplicao, conforme recomendaes especficas do laboratrio produtor (por exemplo, vacina tetravalente, na qual se mistura a DTP ao antgeno do hemfilo conjugado no momento da aplicao).

Vacinas conjugadas so aquelas em que um produto imunologicamente menos potente, por exemplo, um polissacardeo, unido a um outro produto imunologicamente mais potente, por exemplo, uma protena, conseguindo-se dessa maneira que o primeiro produto adquira caractersticas de potncia imunolgica que antes no possua (por exemplo, vacinas conjugadas contra o hemfilo, contra o pneumococo e contra o meningococo C). As protenas usadas para a conjugao (toxoide tetnico, toxina diftrica avirulenta, protena de membrana externa de meningococo) esto presentes em mnimas concentraes e no conferem proteo s respectivas doenas. Uma vacina conjugada pode ser combinada a outra vacina, como no exemplo do pargrafo anterior.

PRODUO DE ANTICORPOS

Os anticorpos induzidos pelas vacinas so produzidos por plasmcitos, oriundos de linfcitos B, em interao com clulas apresentadoras de antgenos. Os linfcitos B tm origem e amadurecem na medula ssea, e apresentam em sua superfcie molculas de imunoglobulinas (anticorpos) capazes de fixar um nico antgeno especfico. Quando uma clula B encontra pela primeira vez um antgeno para o qual est pr-determinada, comea a proliferar rapidamente, gerando clulas B de memria e clulas B efetoras. As clulas B efetoras so tambm denominadas plasmcitos. Vivem apenas por pouco tempo, mas produzem quantidades enormes de imunoglobulinas. Estima-se que um s plasmcito pode secretar mais de 2.000 molculas de anticorpos por segundo. H cinco classes de imunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. As imunoglobulinas funcionam como anticorpos destinados a bloquear os antgenos que atingem o corpo, como os existentes em bactrias, vrus, toxinas, alrgenos e vacinas. A classe de imunoglobulina produzida depende da idade, do tipo de antgeno, da sua via de introduo e da experincia prvia ou no com o mesmo antgeno.2,3,4

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O tipo de antgeno, a sua concentrao e a maneira pela qual os mesmos so apresentados s clulas B e o mtodo de processamento dos antgenos nas clulas imunes contribuem para o tipo de resposta de anticorpos humorais que pode ocorrer. Assim, vacinas vivas e no vivas tm caractersticas imunes diferentes. As respostas de imunidade humoral so mais duradouras quando h participao de linfcitos T-auxiliares na ativao de linfcitos B (ou seja, quando os antgenos so T-dependentes / geralmente intracelulares).2,3,4

Como regra geral, as vacinas virais vivas promovem proteo mais completa e duradoura, com menor nmero de doses. Isso se deve, como j mencionado, sua penetrao nas clulas do hospedeiro, intensa replicao e apresentao de eptopos tanto pelas molculas MHC de classe I quanto de classe II, ativando respostas imunes muito mais completas e potentes (antgenos intracelulares). Acionam, alm da imunidade inespecfica, tanto a imunidade humoral quanto a celular com produo de imunoglobulinas de diversas classes, inicialmente IgM e depois IgG. Tm tambm o mesmo potencial para induzir memria duradoura, com uma nica dose, tal como as doenas naturais correspondentes. Quando administradas por via mucosa, induzem imunidade secretora na porta de entrada natural. Sua desvantagem o risco de provocar doena em pacientes com imuno-comprometimentos graves, aos quais devem ser indicadas vacinas no vivas.2,3,4

Em relao s vacinas inativadas, a memria imunolgica , em princpio, mais fraca e precisa de reexposio peridica aos mesmos antgenos para se tornar adequada; h necessidade de repetio das doses para boa proteo e obteno de memria. A primeira exposio ao antgeno sensibiliza o organismo, com produo de anticorpos predominantemente da classe IgM. A segunda exposio induz resposta mais rpida de anticorpos, com a participao dos linfcitos de memria, passando a predominar agora os anticorpos da classe IgG. No caso de antgenos polissacardicos, a resposta imunolgica induz predominantemente a formao de IgM, mesmo aps repetio das doses, com pouca produo de IgG. Cabe esclarecer, entretanto, que muitas das vacinas no vivas so imungenos potentes e conferem proteo de longa durao.2,3,4

Outros fatores importantes como idade em que h a exposio ao antgeno, a quantidade de antgeno e a via de apresentao podem influenciar na intensidade e no tipo da resposta imune. H muitos fatores que diminuem a imunidade, tais como os extremos etrios, as carncias nutricionais, as doenas de base descompensadas (tais como o diabetes mellitus e a insuficincia renal), as doenas imunolgicas congnitas ou adquiridas, o uso de medicamentos imunodepressores, a asplenia anatmica ou funcional, etc. Algumas vezes, a resposta imunolgica anmala e provoca reaes adversas, denominadas reaes de hipersensibilidade.2,3

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Quando da vacinao de um indivduo, o intervalo mnimo entre as doses deve ser respeitado; caso a dose seja feita antes do tempo, a mesma deve ser repetida na data correta. Isto ocorre, pois existe necessidade de tempo mnimo para maturao das clulas imunes, para que a memria se instale adequadamente. Um intervalo curto entre as doses pode diminuir a resposta imune e a memria imunolgica. Deve-se respeitar um intervalo mnimo de 30 dias entre a aplicao de duas vacinas atenuadas diferentes (devem ser feitas em conjunto ou com intervalo de 30 dias). Dose recebida no dose perdida; assim, esquemas vacinais no devem ser reiniciados e sim continuados, com exceo aos imunossuprimidos.

Em casos imprescindveis (ex: intercmbios), pode-se aplicar quantas vacinas forem necessrias ao mesmo tempo, de preferncia em locais diferentes (deltoides, vasto lateral da coxa). Doses no comprovadas de vacinas no devem ser consideradas, devendo ser refeitas.

Resposta Humoral Primria de Anticorpos: Na resposta da imunidade humoral que se segue ao primeiro contato com o antgeno (resposta primria) h um perodo de latncia de alguns dias a algumas semanas entre o estmulo e o aparecimento de anticorpos sricos: de incio aparecem os anticorpos da classe IgM (cujo desaparecimento geralmente se d no fim de algumas semanas ou meses), seguidos pelos anticorpos das classes IgA e IgG. Os anticorpos da classe IgG so detectados no sangue durante tempo prolongado, constituindo a sua presena indicao de imunidade ou contato prvio com o antgeno em questo. A resposta imune humoral primria no depende da participao da imunidade celular, tmica, sendo por isso denominada T-independente.2,3

Resposta Anamnstica ou Secundria com a Produo de Anticorpos: pode ocorrer meses ou anos aps uma resposta primria a um antgeno dependente de clulas T. Isto acontece quando uma pessoa exposta novamente a patgenos, aps ter tido inicialmente a doena ou exposta a estes microrganismos aps ter sido previamente vacinada contra os mesmos. Uma resposta anamnstica ou do tipo booster tambm pode ocorrer quando uma pessoa recebe uma srie primria de vacina se mais tarde recebe a dose de reforo. A resposta anamnstica caracterizada pela rpida produo de altos nveis de anticorpos. Em razo da presena de clulas de memria, ocorre geralmente o aumento de pelo menos 3-4 vezes na quantidade de IgG produzida pelas clulas plasmticas derivadas de clones de clulas B estimuladas e clulas B de memria formadas previamente. A resposta humoral secundria se traduz por imunidade rpida, intensa e duradoura e dependente da participao da imunidade celular, tmica, sendo, por isso, chamada de T-dependente.2,3

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS: 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Understanding How Vaccines Work. Disponvel em: http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/patient-ed/conversations/downloads/vacsafe-understand-color-office.pdf 2. Ministrio da Sade: Fundao Nacional de Sade. Manual de Normas de Vacinao. 3.ed. Braslia; 2001, 72p. 3. Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica. Manual dos centros de referncia para imunobiolgicos especiais (CRIEs) / Ministrio da Sade. 2006. 188p. 4. Moura MM, Silva LJ,Kfouri RA. Bases imunolgicas das imunizaes. In: Amato Neto V. Atualizases, orientaes e sugestes sobre imunizaes. So Paulo: Segmento Farma, 2011. pg 57-62. 5. Resende FCB, Passold J, Ferreira SIAC, Zanetti CR, Lima HC. Adjuvantes de vacinas: possibilidades de uso em seres humanos ou animais. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol. 2004; 27(3):116-124.

2322


VacinaEsquema bsico

10 - 19 anos 20 - 59 anos >60 anosGestante ObsDoses

prvias CondutaDoses

prvias CondutaDoses

prvias Conduta

Trplice viral

(sarampo, caxumba, rubola)

2 doses (intervalo

>30 d)

0 ou 1 COMPLETAR 0 ou 1 COMPLETAR 0 DOSE NICA

CONTRAINDICADA (P) ($)2 VACINADA 2 VACINADA

Indicada em epidemias ou a critrio mdico (surtos,

viagens)

Hepatite A

2 doses (0 - 6

meses)

0 ou 1 COMPLETAR 0 ou 1 COMPLETAR

0 ou 1SE SOROLOgIA

(-) MESMO ESquEMA

SEM RISCO TERICO

PREFERIR VACINAR FORA DA gESTAO

($) (C)2 VACINADA 2 VACINADA

Hepatite B

3 doses (0-1-6

meses)

0, 1 ou 2 COMPLETAR 0, 1 ou 2 COMPLETAR0, 1 ou 2 COMPLETAR

INDICADA (P) ($)3 VACINADA 3 VACINADAPode ser confirmada imunidade 30-60 dias

aps 3a dose com Anti-HBs >10muI/ml 3 VACINADA

Hepatite A e B

3 doses (0-1-6

meses) Em

2322


Esquema bsico: os intervalos entre doses citados so o tempo ideal para ser garantida uma resposta imune adequada. De um modo geral, no existe tempo mximo entre doses e assim, vacinas dadas sempre so computadas e no repetidas. Se no houver informao, considerar como no realizada. Em caso de necessidade de antecipao das doses, intervalos mnimos devem ser respeitados e variam para cada vacina.

Gestao: quando no especificado, a recomendao significa poder ser aplicada em qualquer idade gestacional e puerprio.

VacinaEsquema bsico

10 - 19 anos 20 - 59 anos >60 anosGestante ObsDoses

prvias CondutaDoses

prvias CondutaDoses

prvias Conduta

Dupla (dT) ou Trplice bacteriana acelular (dTpa)

do tipo adulto

(difteria, ttano,

coqueluche)

3 doses (0-2-6

meses) Reforo cada 10

anos (conduo de acordo

com componente

tetnico prvio)

Completo (3 doses)

Reforo com dTpa

cada 10 anos

Completo (3 doses)

Reforo com dTpa

cada 10 anos

Completo (3 doses)

Reforo com dTp a cada 10

anos

Completo (3 doses)

A partir da 20a semana

de gestao: Reforo, se ltima dose h > 5 anos

dT (P); dTpa ($)

Incompleto 0, 1 ou 2

1 Dose de dTpa e

completar com dT


1 Dose de dTpa e

completar com dT


1 Dose de dTpa e

completar com dT


A partir da 20a semana

de gestao: Completar (30-60 d entre doses, sendo a

ltima at 20 dias antes do parto)

Meningoccica (C)

1 dose0 1 dose 0 1 dose

Dose nica

EPIDEMIAS Ou A

CRITRIO MDICO

INDICADA APENAS EM SITuAES DE RISCO

EPIDMICO($) (C)Considerar reforo a cada 5 anos em

imunocomprometidas e asplnicasMeningoccica

Conjugada (ACWY)

1 dose

A partir de 11 anos

1 dose 1 reforo 0

1 dose 1 reforo Dose nica

EPIDEMIAS Ou A

CRITRIO MDICO

INDICADA APENAS EM SITuAES DE RISCO

EPIDMICO($) Considerar uma dose (reforo) em

vacinadas contra tipo C h >5 anos

Pneumoccica 23 valente

2 doses com

intervalo 5 anos

Em

2524


Nenhuma vacina do quadro contraindicada no puerprio, com exceo da vacina contra febre amarela durante o perodo de lactao.

Hepatite B: vacinao em imunocomprometidas e renais crnicos: dose dobrada, por 4 doses (0, 1, 2, 6-12 m). Reforos podem ser necessrios para esses grupos quando Anti HBs 60 anos ou gestantes. Dupla do tipo adulto: disponvel para todas as mulheres. Na gestao, previso de disponibilizao da trplice bacteriana acelular do tipo adulto (dTpa), a partir de 2014 a qual indicada aps a 20 Semana.

Pneumoccica 23v: disponvel para >60 anos, institucionalizados ou de grupos de risco. Anti-tetnica: disponvel a dTpa. Na gestao, indicada aps 20 Semana. Assim como todas as outras vacinas da mulher.($) = privada(C) = CRIE (Centros de Referncia de Imunobiolgicos Especiais): disponibilizao para grupos especficos.

2524


INTRODUO

O HPV (Papillomavirus Humano), um vrus DNA, circular, com 8000 pares de base, que afeta pele e mucosas, especialmente genitais. transmitido por contato pele-pele ou pele-mucosa.

considerado o maior carcingeno humano aps o tabaco, sendo responsvel por 5% dos cnceres, 10% dos cnceres em mulheres e 15% de cnceres em pases em desenvolvimento. Dentre estes, o cncer de colo de tero o mais incidente1.

PREVALNCIA DA DOENA OU DOS TIPOS DOS AGENTES

A infeco pelo HPV altamente prevalente e atinge cerca de 80% da populao sexualmente ativa. Estima-se que cerca de 600 milhes de pessoas estejam infectadas pelo HPV no mundo. H mais de 200 tipos do vrus e os mais frequentes so 16, 18, 6 e 11. Os tipos 6 e 11 causam o Condiloma Acuminado e a Papilomatose Recorrente Juvenil e o tipo 11 tem sido relacionado atualmente a Neoplasia Intraepitelial Vulvar1,2. Enquanto os tipos 16 e 18, so os mais encontrados nos cnceres de colo de tero (em 70% dos casos)3.

O cncer de colo de tero apresenta-se no mundo, com cerca de 529 mil casos novos no ano e 275 mil mortes. o cncer que tem maior relao com o HPV. Estima-se que 99,7% deles estejam relacionados ao HPV4. No Brasil h cerca de 18 mil casos novos e 5 mil mortes por ano. Os tipos histolgicos mais frequentes so o carcinoma escamoso (cerca de 80% dos casos) e o adenocarcinoma (que tem aumentado a incidncia, chegando a quase 20%)4,5.

Mas no somente o cncer de colo de tero tem relao com este vrus; ainda esto relacionados ao HPV, os cnceres de vagina (65 a 90%), de vulva (35 - 40%), de pnis (40%), de orofaringe (36 %), oral e laringe (24%) e anal (90%)4.

VACiNA PAPiLOMAVRuS huMANO (hPV)

2726


HISTRIA NATURAL DA INFECO/DOENA

A infeco se inicia por meio do contato pele-pele ou pele-mucosa. No primeiro contato sexual, uma em cada dez meninas adquirem o vrus e aps trs anos de contato com o mesmo parceiro, 46% delas estaro infectadas6,7.

O vrus penetra por meio de microfissuras no epitlio ou no colo uterino, atravs das clulas metaplsicas. Penetra no epitlio, at as camadas profundas, escapando resposta imune do hospedeiro. Pode permanecer latente por tempo indeterminado. Em determinado momento, o vrus ascende superfcie do epitlio e infecta as clulas vizinhas, podendo permanecer na forma epissomal ou integrar-se ao DNA do hospedeiro. Neste caso, especialmente no caso dos tipos HPV 16 e 18 e em presena de outros cofatores, iniciar o processo de oncognese, podendo dar origem Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)3. A Neoplasia Intraepitelial de alto grau o verdadeiro precursor do cncer de colo de tero.

VALOR CLNICO DA VACINAO

A vacinao contra o HPV baseia-se em proporcionar anticorpos no lquido intercelular e ser capaz de inativar o HPV, quando do contato com o mesmo.

Portanto a eficcia mxima da vacinao ocorre quando a vacina precede o incio da atividade sexual. Entretanto, h eficcia mesmo que as mulheres j tenham iniciado vida sexual e nas tratadas por HPV, uma vez que a infeco natural no leva produo de anticorpos suficientes para proteo por tempo prolongado.

Existem duas vacinas com diferentes caractersticas aprovadas pelos rgos regulatrios com as seguintes especificaes no Brasil (www.anvisa.gov.br) a saber:

VACINA PAPILOMAVRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE) (Glaxo Smith Kline - GSK) 20 g cada VLP-L1 de HPV 16-18 500 g Al(OH)3 + 50 g MLP = AS 04 Faixa etria: a partir de 9 anos Trs doses (0, 1, 6 meses)

VACINA PAPILOMAVRUS HUMANO 6, 11, 16 E 18 (RECOMBINANTE) (Merck Sharp Dohme - MSD) HPV 6 e 18: 20 g / HPV 11 e 16: 40 g 225 g Sulfato Hidroxifosfato de Al Faixa etria: 9 a 26 anos Trs doses (0, 2, 6 meses)

2726


IMUNOGENICIDADE E EFICCIA DA VACINA 4-10

As vacinas contra o HPV so altamente imunognicas e capazes de proteger o indivduo da NIC 2+ para os tipos vacinais em 100% dos casos. Diminuem a incidncia, a prevalncia do vrus e a persistncia viral11.

Os ttulos de anticorpos so maiores que a infeco natural em at 11 vezes. Os nveis de anticorpos contra o HPV 18 diminuem aps 5 anos com a Vacina Papilomavrus Humano 6, 11, 16, 18 (MSD), mas no foram observadas falhas na eficcia12. As vacinas proporcionam maior imunogenicidade em meninas e meninos at 16 anos13.

A proteo cruzada um fato real, mas deve ser visto como um benefcio plausvel que talvez possa ocorrer em alguns indivduos. Como os estudos das vacinas contra HPV no foram delineados para analisar a proteo contra outros tipos, no havendo ajuste para mltipla infeco, todos os dados de proteo cruzada devem ser interpretados com cautela e como possvel ganho adicional14-16.

A proteo para NIC 2+, considerando no somente os tipos vacinais, era esperada para 51%, mas mostrou-se efetiva para 93% com a vacina Papilomavrus Humano 16, 18 (GSK)17. Este fato pode ser atribudo proteo ampliada, que conhecido em vrias outros tipos de vacinas. desconhecido, porm, o tempo de durao desta proteo.

ASPECTOS RELEVANTES DA VACINAO CONTRA HPV18-28: De incio, avaliar e atualizar o calendrio vacinal da criana, adolescente ou mulher adulta, em relao a todas as vacinas para a faixa etria.

Orientar a respeito da preveno de doenas de transmisso sexual e importncia em manter o rastreamento peridico para o cncer de colo uterino atravs do exame de Papanicolaou.

Explicar que nas vacinas, embora sejam muito eficazes, no esto includos todos os tipos de vrus associados com o cncer cervical. Desta forma, elas oferecem apenas proteo parcial, da a necessidade de manuteno do exame de Papanicolaou periodicamente, mesmo nas mulheres vacinadas.

Enfatizar que as vacinas contra HPV so exclusivamente profilticas e que no apresentam indicao para tratamento de leses ou infeco pelo HPV j existentes.

As mulheres vacinadas no correm risco de adquirirem a infeco pelo HPV atravs da vacinao, j que as vacinas so elaboradas atravs de engenharia gentica e destitudas de DNA viral19.

2928


INDICAES DA VACINA As mulheres devem ser vacinadas dentro das faixas etrias recomendadas pela ANVISA, conforme a bula dos produtos (9 a 26 anos para a vacina Papilomavrus Humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) (Merck Sharp Dohme - MSD) e a partir de 9 anos, sem limite de idade para a vacina Papilomavrus Humano 16 e 18 (recombinante) (Glaxo Smith Kline - GSK)20.

No h indicao para realizao de exames antes da vacinao, nem mesmo para avaliar a presena do HPV19.

Indicamos a vacinao, de preferncia, antes do incio da atividade sexual, para se obter eficcia mxima21.

Recomendamos iniciar a vacinao aos 11 ou 12 anos de idade, mas essa idade poder ser mais precoce na dependncia das caractersticas da paciente e da regio do pas 22 .

A vacinao deve ser indicada mesmo para mulheres que j iniciaram a atividade sexual28.

Mulheres com infeco atual ou prvia pelo HPV no apresentam contraindicao ao uso da vacina. Na presena de infeco ativa, seu uso no interfere negativamente no curso da doena e pode ter papel no futuro contra outras infeces e contra a reinfeco29.

A vacinao de mulheres adultas com mais de 26 anos com a vacina Papilomavrus Humano 16 e 18 (recombinante) (Glaxo Smith Kline - GSK) est aprovada pela ANVISA, sem limite de idade, a partir de 9 anos de idade. No existe contraindicao para o uso da vacina Papilomavrus Humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) (Merck Sharp Dohme - MSD), pois a vacina imunognica e segura para vrias faixas etrias, devendo ser individualizada a sua prescrio para cada paciente29-31; no entanto, mais estudos de eficcia so necessrios. Por ser indicao fora de bula (off-label), a recomendao deve ser feita com prescrio mdica para mulheres com mais de 26 anos para a vacina Papilomavrus Humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) (Merck Sharp Dohme MSD)30-32. A vacinao contra HPV no contraindicada em pacientes HIV-positivo, pois os estudos confirmam imunogenicidade e segurana nesta populao7. As taxas de soroconverso so altas (ao menos 95%), porm menores do que para as pacientes sem imunossupresso (99 a 100%). No se observou impacto aparente nas clulas CD4.

A vacina Papilomavrus Humano 16 e 18 (recombinante) (Glaxo Smith Kline - GSK) tem indicao aprovada pela ANVISA para preveno de leses pr-cancerosas e cncer do colo do tero e para infeces persistentes pelos vrus 31 e 45 e a vacina Papilomavrus Humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) (Merck Sharp Dohme MSD) tem aprovao aprovada pela ANVISA para leses pr-cancerosas e cncer de colo do tero, vulva, vagina e nus20.

2928


EFEITOS ADVERSOS DA VACINA As vacinas tm bom perfil de segurana, segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS), e at o momento no foi documentado efeito adverso grave como causa-efeito da vacinao.

As vacinas contra o HPV apresentam mnimo efeito adverso (10 a 20%) que, em geral, so dor, edema e eritema no local da injeo32-34.

TEMPO DE DURAO provvel que as vacinas forneam proteo a longo prazo (de 10 a 20 anos), mas ainda no sabemos por quanto tempo as mulheres esto de fato protegidas aps a realizao do esquema vacinal completo (3 doses) 35-37.

Sabemos que at o momento no necessrio dose de reforo, mas o tempo indicar a necessidade ou no de doses adicionais aps vrios anos de vacinao. A confirmao da proteo contnua da vacina HPV poder ser feita com dados de seguimento em longo prazo 38-39. CONTRAINDICAES DA VACINA contraindicada nos casos de alergia a componentes contidos na vacina.

contraindicada na gestao, at que estudos possam definir o contrrio, sendo que no caso de engravidar durante o esquema de vacinao, o mesmo dever ser interrompido e reiniciado no aps o parto40-41. Quando a mulher estiver grvida e for inadvertidamente vacinada, o mdico deve informar ao respectivo laboratrio farmacutico da vacina administrada, por meio de telefones gratuitos no Brasil (GSK: 0800-701-233; MSD: 0800-012-2232). Entretanto, gestantes que foram inadvertidamente vacinadas no apresentaram alteraes significantes na gestao ou no feto/recm-nascido, sendo inclusive classificadas como categoria B pelo FDA 40-41.

As pessoas que desenvolverem sintomas indicativos de hipersensibilidade sistmica grave aps receber uma dose da vacina HPV, no devem receber outras doses42-43 .

Todo efeito colateral no esperado para a vacina, assim como seu uso inadvertido na gravidez, deve ser notificado pelo profissional de sade por via eletrnica no Notivisa (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/cadastro.htm), que o sistema de notificaes para a vigilncia sanitria da ANVISA, ou diretamente no servio de atendimento ao consumidor da empresa produtora da vacina.

ORIENTAESA administrao da vacina contra HPV, simultnea, antes ou depois de outra vacina viva ou inativada, permitida porque no contm vrus vivo. Estudos avaliando o uso

3130


simultneo com outras vacinas, como a meningoccica C conjugada, contra difteria, ttano e coqueluche, hepatite B e hepatite A e B, confirmam a segurana, tolerabilidade e imunogenicidade individual de cada uma delas44. A administrao da vacina contra HPV no substitui aes de promoo da sade. Pacientes vacinados devem receber orientao quanto ao uso de preservativos para a preveno da infeco por outros tipos de HPV no includos nas vacinas e outras doenas sexualmente transmissveis.

importante assegurar que as mulheres continuem realizando regularmente o rastreamento para o cncer do colo do tero mesmo aps a vacinao, j que a vacina no protege para todos os tipos de HPV que podem causar leses pr-cancerosas ou cancerosas. A vacina HPV e o rastreamento de rotina do colo de tero so mtodos que se complementam para dar mais proteo mulher em relao ao desenvolvimento de neoplasias genitais por preveno primria, evitando a infeco pelo vrus, e por preveno secundria (deteco precoce de leses precursoras). No recomendamos o intercmbio entre as vacinas contra HPV, ou seja, no deve haver troca do tipo de vacina aps o esquema vacinal ter sido iniciado e tambm no recomendamos a vacinao com as duas vacinas de forma sequencial (uma aps a outra)19,20.

Caso o intervalo entre as doses no seja cumprido, a vacinao deve ser mantida, no havendo necessidade de repetir a dose j tomada.

IMPLEMENTAO DA VACINA19,20

Recomendamos a incluso da vacinao contra HPV no Programa Nacional de Imunizao (PNI) do Ministrio da Sade do Brasil, priorizando as adolescentes antes do incio da atividade sexual19,45,46. As mulheres devem ser vacinadas conforme as faixas etrias autorizadas pela ANVISA (www.anvisa.gov.br), de acordo com a bula dos produtos: vacina quadrivalente contra HPV 6, 11, 16 e 18 (MSD) de 9 a 26 anos e da vacina contra HPV oncognico 16 e 18 (GSK), a partir de 9 anos de idade, sem limite de idade.Em 2014, o PNI estar disponibilizando gratuitamente nos postos de sade e escolas pblicas e privadas, para meninas de 11 a 13 anos de idade. Em 2015, a vacinao ser para meninas entre 9 a 11 anos e depois manter a vacinao para as meninas de 9 anos, com a vacina quadrivalente da MSD. A menina no ser vacinada, caso o responsvel assine documento de recusa. O esquema vacinal fornecido pelo PNI ser o esquema estendido (0-6-60 meses), ou seja, a segunda dose ser aplicada aps 6 meses da primeira e a terceira ser aplicada aps 5 anos da primeira dose, baseado em estudo de no inferioridade de imunogenicidade47 e recomendao do Grupo Tcnico Assessor de Imunizaes da Organizao Pan-Americana de Sade (TAG/OPAS)48.

3130


CONCLUSO

A vacinao contra o HPV segura e altamente eficaz na preveno contra o cncer de colo de tero e outras doenas associadas aos tipos de HPV contidos na vacina. Existe manuteno de proteo por no mnimo dez anos e at o momento, no necessita de dose de reforo aps as 3 doses.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

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hEPAtitE A

INTRODUO

Em 1947 duas formas clnicas de hepatite foram reconhecidas, a hepatite A e a hepatite B sendo que o vrus da hepatite A (HAV) foi identificado em 1973.1,2

O vrus da hepatite A um RNA vrus, no envelopado, com 27nm, icosadrico, pertencente famlia Picornaviridae. Quatro gentipos distintos foram identificados em humanos, entretanto, no parece haver diferenas importantes na sua atividade biolgica. Os quatro gentipos pertencem a um nico sorotipo3.

PREVALNCIA

A infeco pelo vrus da hepatite A ocorre em todo mundo, sendo mais prevalente em reas de baixo desenvolvimento socioeconmico, com deficincia ou ausncia dos servios bsicos para populao. No Brasil, a prevalncia para exposio ao HVA nas capitais brasileiras foi de 39,5% segundo Boletim Epidemiolgico Hepatites virais 2011 do Ministrio da Sade. Verifica-se queda na incidncia da infeco pelo vrus a partir de 2006, sendo que em 2009, So Paulo apresentou a menor taxa, 0,7 em 100.000 habitantes e a maior em Roraima, com 58,8 em 100.000 habitantes.4

Diante deste quadro temos dois padres epidemiolgicos: uma rea de mdia endemicidade situadas nas regies Norte, Nordeste e Centro-Oeste, nas quais 56% a 67,5% das crianas de 5 a 9 anos e adolescentes entre 10 e 19 anos apresentam anticorpos anti-hepatite A, e uma rea de baixa endemicidade nas regies Sul e Sudeste, com 34,5 a 37,7% de soroconverso5.

HISTRIA NATURAL DA DOENA/INFECO

A infeco por HAV geralmente aguda, autolimitada e raramente leva a uma hepatite fulminante. A hepatite fulminante geralmente est associada a infeco crnica pelo vrus da hepatite B e C. As manifestaes clnicas variam com a idade. Crianas menores que 6 anos usualmente apresentam uma infeco subclnica ou silenciosa (70%). Em adultos os sintomas podem ser desde subclnicos, moderados e em raros casos pode chegar a hepatite fulminante.

VACiNA hEPAtitE A, hEPAtitE B E hEPAtitE A+B

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O perodo de incubao geralmente de aproximadamente 30 dias seguido de manifestaes como fadiga, febre, nuseas, vmitos, anorexia e dor no quadrante superior. Aps alguns dias o paciente costuma notar colria, ictercia e prurido. Os sintomas inicias (prodromos) geralmente diminuem quando a ictercia se instala. O pico de ictercia por volta de duas semanas. Os sintomas e sinais mais comuns, ictercia e hepatomegalia, aparecem em 70 a 80% dos pacientes sintomticos. Outros sintomas menos comuns so: esplenomegalia, linfadenopatia cervical, rash, artrite e vasculite. 6,7,8,9

A replicao do vrus ocorre no fgado e o indivduo infectado ir eliminar uma grande quantidade de vrus nas fezes 2 semanas antes e 1 semana aps a instalao dos sintomas clnicos. O vrus da hepatite A primariamente transmitido atravs da contaminao fecal oral, contatos ntimos, consumo de gua ou alimentos infectados, relao homossexual, usurios de drogas injetveis. A contaminao sangunea incomum. Aps a infeco natural a memria de anticorpos formados pelos indivduos oferecem proteo contra reinfeco por toda vida.9

VACINAS DISPONVEIS:

Existem vacinas com vrus inativado e atenuado para hepatite A. Ambas altamente imunognicas e parecem oferecer proteo com longa durao tanto em crianas quanto em adultos. Evidncias demonstram grande segurana no uso da vacina inativada. Ainda existem poucos estudos, quanto segurana e tolerabilidade da vacina atenuada. A OMS recomenda vacinao em crianas maiores de um ano, com base na incidncia de hepatite A, assim como em lugares onde ocorre uma mudana na endemicidade, de alta para moderada.10

As vacinas disponveis e suas dosagens esto descritas abaixo:

Todas as vacinas disponveis para hepatite A so intercambiveis

NOME COMERCIAl

FABRICANTE IDADE DOSE INTERVAlO

HavrixTM 720 Jr GSK 12 meses at 18 anos 2 doses (0,5 mL) IM 0 e 6 - 12 meses

HavrixTM 1440 Adulto GSK acima de 18 anos 2 doses (1 mL), IM 0 e 6 - 12 meses

VaqtaTM Ped/Adol Merck 12 meses at 18 anos 2 doses (0,5 mL), IM 0 e 6 - 18 meses

Vaqta Adulto, Merck acima de 18 anos 2 doses (1 mL) IM 0 e 6 - 18 meses

Avaxim Ped Sanofi 12 meses at 15 anos 2 doses (0,5 mL) IM 0 e 6 - 12 meses

Avaxim Sanofi acima de 12 anos 2 doses (1 mL), IM 0 e 6 - 12 meses

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Est disponvel uma vacina combinada (Twinrix, GlaxoSmithKline), que inclui a vacina Engerix-B (hepatite B) e a vacina Havrix (hepatite A). Ver captulo hepatite B.

Qual a durao da proteo da vacina da hepatite A?

Uma recente reviso realizada por um painel de especialistas, com a finalidade de verificar a durao da imunidade de vacinas, concluiu que o nvel de anticorpos protetores para o vrus da hepatite A, apresentam proteo por pelo menos 25 anos em adultos e pelo menos 14 a 20 anos em crianas.9

A vacina para hepatite A pode ser administrada com outras vacinas?

Sim . Hepatite B, difteria, plio (oral e inativada), ttano, clera e globulinas hiperimunes podem ser administradas juntamente com a vacina da hepatite A, porm em diferentes locais de aplicao. Nunca usar a musculatura do glteo em vacinao.9

EFEITOS ADVERSOS DA VACINA (EA)

Reaes no local da injeo, dor, eritema e edema, leves e de curta durao, foram relatadas em at 21% das crianas vacinadas. Reaes sistmicas, fadiga, febre, diarreia e vmitos, foram relatadas em menos de 5% dos vacinados. Nos EUA, entre 1995 e outubro de 2005, 50 milhes de doses da vacina foram comercializadas. A Vigilncia passiva ps-comercializao (fase IV) recebeu 6.136 relatos de EA, os mais comuns foram febres, reaes locais, exantema e cefaleia. Nenhum dos 871 relatos de EA graves foi associado vacina. No houve diferena na frequncia de EA ps Vaqta e Havrix11.

CONTRAINDICAES DA VACINA

Anafilaxia a componentes da vacina Gestao

A segurana da administrao da vacinao contra hepatite A durante a gestao ainda no est estabelecida. Entretanto, por serem produzidas a partir de vrus inativados, o risco terico para desenvolvimento de anomalias fetais baixo. A recomendao para uso na gestao deve contemplar o maior benefcio em relao ao risco, principalmente nas mulheres sob alto risco de exposio ao vrus da hepatite A.11

IMPLEMENTAO DA VACINA12

No Brasil so disponveis apenas vacinas com vrus inativado. A imunizao da hepatite A

3938


pode ser feita a partir dos 12 meses em duas doses com intervalo de 6 meses. As indicaes e cobertura pelo SUS so para pessoas com maior risco de complicaes da doena e de maior vulnerabilidade como:

1. Hepatite crnica de qualquer etiologia 2. Portadores crnicos do vrus da hepatite B e C 3. Coagulopatias 4. Crianas menores de 13 anos portadoras do HIV ou AIDS 5. Adultos com HIV/AIDS portador de HBV e/ou HCV 6. Doenas de depsito 7. Fibrose cstica 8. Trissomias 9. Imunodepresso teraputica ou doena imunossupressora 10. Transplantados de rgos slidos cadastrados em programas de transplante 11. Transplantados de rgos slidos ou medula 12. Doadores de rgos slidos ou medula cadastrados em programas de transplante 13. Hemoglobinopatias IMUNOGENICIDADE:

Com qualquer uma das vacinas, 90 a 100% dos vacinados respondem com ttulos de anticorpos considerados protetores aps a primeira dose da vacina. Aps a segunda dose, 100% dos vacinados apresentam ttulos de anticorpos protetores. A concentrao de anticorpos anti-HAV aps a vacinao pode ser 10 100 vezes inferior aos ttulos de anticorpos aps infeco natural. Alguns testes diagnsticos disponveis comercialmente detectam ttulos de anticorpos >100mIU/mL e podem no detectar anticorpos aps a vacinao, sendo necessrios testes mais sensveis (10mIU/mL). Resultado positivo nos testes tradicionais indica proteo, entretanto no foram estabelecidos os nveis inferiores de anticorpos necessrios para proteger contra a infeco. No primeiro ano de vida, pode haver interferncia dos anticorpos maternos na resposta imune vacinao com qualquer uma das vacinas inativadas, no sendo recomendada a vacinao de menores de 12 meses.12

CONCLUSO

As vacinas contra hepatite A, disponveis no Brasil, so altamente eficazes e de baixa reatogenicidade, com proteo de longa durao aps a aplicao de duas doses.

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Ao recomendar a vacinao contra hepatite A lembrar:

1. As vacinas contra hepatite A so intercambiveis; 2. O esquema de doses no precisa ser reiniciado mesmo que haja; intervalo maior do que o recomendado entre as doses; 3. Modelos matemticos de declnio de anticorpos sugerem; persistncia de nveis de anticorpos protetores por pelo menos 20 anos; 4. No h evidncias de que doses de reforo sejam necessrias em indivduos vacinados; 5. Est disponvel uma vacina combinada contra hepatite A e B em uma nica formulao.

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4140


hEPAtitE B

INTRODUO

Estima-se que existam mais de 2 bilhes de indivduos com sorologia positiva para infeco por hepatite B em todo mundo. Destes, 400 milhes so portadores crnicos sendo que 500.000 a 1,2 milhes iro morrer anualmente, de cirrose ou por carcinoma hepatocelular, em consequncia dessa infeco. Apesar do avano dos tratamentos antivirais, apenas uma minoria de pacientes com hepatite B crnica, tero uma resposta teraputica adequada. Portanto, a preveno primria atravs da vacinao permanece como a principal estratgia no controle da infeco pelo vrus da hepatite B (VHB)1, 2.

As vacinas atuais para hepatite B so seguras, com eficcia superior a 90% e tambm efetivas contra todos os sorotipos e gentipos do VHB1.

A OMS recomenda a vacinao universal contra a hepatite B. A Sociedade Brasileira de Imunizaes (SBIM) recomenda a vacinao contra hepatite B em todas as fases da vida da mulher inclusive nas gestantes3.

PREVALNCIA DA DOENA

O vrus da hepatite B um DNA vrus da famlia hepadnavrus, classificada em 8 gentipos (A a H) com base na divergncia de 8% ou mais dos grupos da sequncia nucleotdica completa. A prevalncia dos gentipos especficos apresenta variaes geogrficas sendo que os diferentes gentipos podem estar relacionados com a evoluo clnica e com a resposta ao tratamento com interferon. O teste para gentipos no tem indicao na prtica clnica diria, a no ser nos casos de pacientes positivos para HBeAg que tem indicao para tratamento com interferon uma vez que os portadores do gentipo A tm uma resposta mais favorvel 2.

Principais dados epidemiolgicos no Brasil: 14.000 novos casos por ano 500 mortes por ano 120.343 casos acumulados entre 1999 e 2011

Dentre os casos de hepatite B confirmados entre 1999 e 2010, 12.261 ocorreram em gestantes 4, 5.Caractersticas da hepatite B 4: Predomnio de transmisso sexual Concentrao em jovens e adultos Aumento do nmero de pessoas em tratamento

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HISTRIA NATURAL DA INFECO/DOENA

A histria natural da infeco crnica da hepatite B dinmica. Pacientes podem alterar perodos de atividade inflamatria no fgado e doena inativa. A progresso da doena influenciada por inmeros fatores como gentipo viral e mutaes especficas, fatores demogrficos, associao a outras infeces virais, fatores sociais e ambientais. H evidncias de que a terapia antirretroviral pode reduzir o risco da descompensao heptica e da cirrose em indivduos selecionados com doena ativa e fibrose 2.

A infeco pelo VHB resulta em infeco subclnica ou assintomtica, hepatite aguda autolimitada ou hepatite fulminante que leva necessidade de transplante heptico. As pessoas infectadas pelo VHB podem tambm desenvolver infeco crnica que pode levar cirrose ou ao carcinoma hepatocelular. A probabilidade de que novas pessoas infectadas desenvolvam infeco crnica pelo VHB dependente de sua idade quando infectado. Existe uma associao inversa entre idade e risco de infeco crnica, os indivduos que adquiriram a infeco quando criana assumem uma carga muito grande na morbimortalidade atribuda ao VHB 5.

VALOR CLNICO DA VACINAO

Segundo a OMS, a vacinao universal contra hepatite B reconhecida como estratgia mais adequada para o controle da infeco crnica por este vrus, assim como de suas sequelas. Em diversos pases com alta incidncia de infeco por hepatite B, a vacinao foi capaz de reduzir a transmisso do vrus diminuindo efetivamente a incidncia da infeco e das doenas a ela associadas. As prioridades para imunizao contra hepatite B so:

Vacinao infantil de rotina Preveno da transmisso perinatal do vrus da hepatite B - vacinao ao nascimento Atualizao da vacinao para outras faixas etrias.

A infeco por hepatite B em crianas aumenta o risco de infeco crnica, cirrose e cncer hepatocelular em adultos. A infeco perinatal uma via comum de transmisso. Em uma reviso sistemtica no foram encontrados estudos controlados randomizados para avaliar os efeitos da vacinao de hepatite B para prevenir a infeco em recm-nascidos6.

CARACTERSTICAS DAS VACINAS DISPONVEIS

A vacina recombinante derivada de fungos foi introduzida na dcada de 1980. A preocupao com esta formulao original est relacionada ao preservativo usado,

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contendo mercrio orgnico (thimerosal). No tem sido observado eventos adversos com esta formulao. Entretanto, o potencial risco de desenvolvimento neuronal anormal fez com que fosse retirado este componente da formulao 5.

Est disponvel uma vacina combinada (Twinrix, GlaxoSmithKline), que inclui a vacina Engerix-B (hepatite B) e a vacina Havrix (hepatite A). Esta vacina foi aprovada para uso em adultos nos Estados Unidos, Europa e tambm no Brasil. Sua aprovao foi baseada em dados de 1.551 participantes de 11 estudos clnicos que receberam 3 doses em esquema de 0, 1 e 6 meses. Uma resposta imune contra a hepatite A e B foi observada em 99,9% e 98,5% dos participantes. A vantagem da vacina combinada proporcionar proteo e adeso contra as duas hepatites.

Foi tambm aprovado um esquema acelerado de doses em situaes de urgncia (0, 7 e 21 a 30 dias, com reforo em 12 meses) para todas as formulaes da vacina para hepatite B inclusive a combinada (Twinrix) 7.

Caractersticas das vacinas recombinantes comercializadas:

Tabela modificada da referncia 7

Estas vacinas so intercambiveis apesar das apresentaes serem diferentes em concentraes e volume.

O rastreamento para hepatite B atravs do antgeno de superfcie (HBsAg) mandatrio, durante o pr-natal. Todos os recm-nascidos devem ser vacinados nas primeiras vinte e quatro horas de vida, de preferncia nas primeiras doze horas. A vacinao contra a hepatite B nas primeiras horas aps o nascimento altamente eficaz na preveno da transmisso vertical do vrus da hepatite B. Deve-se proceder vacinao sistemtica e universal de todos os recm-nascidos, independente de realizao prvia de sorologia na gestante (Resoluo SS 39 de 01/04/05). Para a preveno da transmisso vertical

NOME COMERCIAl

PROTEO FABRICANTE APRESENTAO COMPOSIO

Engerix B Hepatite B gSK Adulto (>19anos) 20 mg de HBsAg/ 1 mL

Euvax B Hepatite B Sanofi Pasteur Adulto (>19anos) 20 mg de HBsAg/ 1 mL

Recombivax Hepatite B MSD Adulto (>19anos) 10 mcg de HBsAg/ 1 mL

Twinrix Hepatite A e B gSK Adulto/peditrica 720 u ELISA de vrus HA + 20 mg de HBsAg/ 1 mL

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em recm-nascidos de mes AgHBs positivo, deve-se administrar alm da vacina, imunoglobulina humana (HBIG 0,5 mL), preferencialmente nas primeiras doze horas e no mximo at sete dias aps o nascimento (a eficcia protetora do esquema vacinal de 95% na preveno da infeco pelo VHB). A vacina e a imunoglobulina devem ser aplicadas em locais diferentes do corpo8.

Doses: Adultos via I.M.: 1 mL/dose preferncia no msculo deltoide Imunizao primria: I.M.: 1 mL/dose para 3 doses administradas em 0, 1, e 6 meses.

A durao da proteo atravs da vacinao da hepatite B permanece desconhecida, mas estudos sugerem uma proteo por longos perodos. Uma recente meta-anlise concluiu que em pessoas imunocompetentes quando vacinadas com trs ou quatro doses da vacina monovalente de hepatite B a proteo se estendeu por pelo menos duas dcadas na grande maioria dos indivduos. Em pacientes imunocomprometidos mais estudos so necessrios para avaliar a eficcia a longo prazo9.

REAES ADVERSAS DA VACINA10:

Tabela modificada da referncia 10

EVENTO ADVERSO

DESCRIOTEMPO

DECORRENTE/APlICAO

FREquNCIA CONDuTA

locais Dor, endurao e rubor 1 dia 1/3,5 a 1/50 doses Notificar e investigar reaes muito intensas ou surtos

Gerais

Febre, irritabilidade, fadiga, tontura,

cefaleia, desconforto gastrintestinal leve

1 dia 1/10 a 1/100 doses

No necessrio notificar e investigar

Tratamento sintomtico No contraindica doses

subsequentes

Prpura trombocitopnica

Petquias e equimoses disseminadas

Alguns dias a 2 meses

Raro

Notificar e investigar.Contraindica doses

subsequentes Avaliao do hematologista

Reao Anafiltica

Sinais e sintomas caractersticos

Nos primeiros 30 minutos at 2 horas

1/600.000Notificar e investigar.

Contraindica doses subsequentes

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CONTRAINDICAES DA VACINA

A vacina para hepatite B contraindicada em indivduos com histrico de alergia a fungos ou a outros componentes da vacina.No est contraindicada em pessoas com histria de esclerose mltipla, sndrome de Guillain-Barr, doenas autoimunes ou outras doenas crnicas.

Populaes especiais:

Com imunidade comprometida: O uso da vacinao deve ser analisado com cuidado em pacientes com sistema imunolgico comprometido pois podem ter uma menor resposta vacinao (pacientes recebendo quimioterapia e/ou radioterapia ou altas doses de corticosteroide). Pacientes renais crnicos e HIV positivos devem receber quatro doses (0, 1, 2, 6 a 12 meses) e o dobro da dose de vacina recomendada para a idade. Pacientes imunossuprimidos, incluindo os em hemodilise, devero receber doses de reforo subsequentes, dependendo da avaliao sorolgica (anti-HBs 65 anos de idade podem apresentar baixas taxas de resposta7. Uso na Gestao: Categoria C Risco no pode ser descartado. Implicaes na Gestao. No foram realizados estudos em animais. A recomendao da ACIP (Advisory Committe on Immunization Practices) realizar o teste de HBsAg em todas as gestantes. De acordo com dados limitados, no existe risco evidente para o feto quando a vacina para hepatite B administrada na gravidez. A gestao em si, no contraindicao para vacinao se existe uma formal indicao11. Lactao: No existem estudos. Como as vacinas so feitas com vrus inativados, no existe contraindicao uso na lactao11, 12.

IMPLEMENTAO DA VACINA

Atualmente, o Sistema nico de Sade disponibiliza gratuitamente vacina contra a hepatite B em qualquer posto de sade. Mas, necessrio:12

ter at 49 anos, 11 meses e 29 dias pertencer ao grupo de maior vulnerabilidade (independentemente da idade):

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1. gestantes aps 1 trimestre; 2. trabalhadores da sade; 3. bombeiros, policiais, manicures; 4. populaes indgenas, doadores de sangue; 5. gays, lsbicas, travestis, profissionais do sexo, usurios de drogas; 6. portadores de DST, comunicantes sexuais de portadores do VHB; 7. pessoas reclusas (presdios, hospitais psiquitricos, instituies de menores); 8. politransfundidos; 9. vtimas de abuso sexual; 10. vtimas de acidentes com material biolgico positivo ou fortemente suspeito de infeco por VHB; 11. hepatopatias crnicas e portadores de hepatite C; 12. doadores de sangue, doadores de rgos slidos ou de medula ssea; 13. transplantados de rgos slidos ou de medula ssea, potenciais receptores de mltiplas transfuses de sangue ou politransfundidos; 14. nefropatias crnicas/dialisados/sndrome nefrtica; 15. asplenia anatmica ou funcional e doenas relacionadas; 16. fibrose cstica (mucoviscidose); 17. doena de depsito; 18. imunodeprimidos.

Quem deve ser submetido ao teste de rastreamento para VHB?

Os fatores de risco para o VHB uma vez identificados, permitem um rastreamento direcionado para a vacinao dos indivduos suscetveis.

Os testes devem incluir HBsAg e anti-HBs. Os indivduos negativos para estes marcadores devero ser vacinados.12

CONCLUSO

As vacinas disponveis so eficazes e seguras.

O maior objetivo da imunizao contra hepatite B a preveno de infeco crnica, que evita sequelas, como cirrose e carcinoma hepatocelular. Deve haver um esforo dos ginecologistas e obstetras para vacinar as mulheres contra hepatite B, pois as vacinas esto disponveis tanto na rede pblica (at 49 anos) como na privada. Apesar do grande nmero de pessoas infectadas, os esforos para prevenir e controlar a disseminao do VHB, atravs de medidas de preveno, incluindo a vacinao, tm sido acompanhados de resultados promissores na diminuio significativa da doena e suas sequelas.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

1. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures Lavanchy D J Viral Hepat. 2004;11(2):97. 2. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1:3 (SBIM calendrio). 3. DST AIDS : MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais e IBGE http://www.aids.gov.br/pagina/hepatites-virais-em-numeros acesso em abril de 2013. 4. DST AIDS : MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais e IBGE http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2012/51820/dadoshepatites_2012_pdf_25807.pdf acesso em maio de 2013. 5. Tengan FM, barone AA, in Amato Neto V, Atualizaes, orientaes e sug

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