Marcadores de

remodelação óssea na

prática clínica

CAROLINA MONTEGUTI FECKINGHAUS

DRA. VICTÓRIA BORBA

Plano de aula

Introdução

Marcadores de remodelação óssea

Marcadores de formação

Marcadores de reabsorção

Uso na prática clínica

Introdução

O ciclo de remodelação óssea é caracterizado por

dois processos estreitamente acoplados, a formação e

reabsorção ósseas.

Introdução

Os marcadores de remodelação são produtos

destes processos, liberados na circulação,

podem ser enzimas, proteinas da matriz e

produtos da degradação do colágeno.

Introdução

A medida da massa óssea é o método mais utilizado para o diagnóstico de

osteoporose medida estática

Marcadores bioquímicos podem refletir alterações dinâmicas do osso

Os marcadores de remodelação são importantes para avaliação de

efetividade de novas drogas para osteoporose

Marcadores de remodelação óssea

Formação ou reabsorção

Na maioria das doenças ósseas: reabsorção > formação

Principal exemplo: OP na pós menopausa

Formação Reabsorção

Proteínas da matriz

- Procolageno tipo I:

C-terminal (P1CP)

N-terminal (P1NP)

- Osteocalcina

Produtos de degradação do

colágeno tipo I

- Piridinolina e Deoxipiridinolina

(Pyridinium crosslinks –PYD e DPD)

- C e N- telopeptideos (CTX e NTX)

Enzimas

-Fosfatase alcalina óssea (BALP)

Enzimas

- Fosfatase ácida tartarato- resistente

(TRACP)

- Catepsina K

- metaloproteinases

Síntese de colágeno

Colágeno tipo 1

Propeptideo

N- terminal

do colágeno

tipo 1 (P1NP)

Propeptideo

C- terminal

do colágeno

tipo 1 (P1CP)

Colágeno tipo 1

Degradação de colágeno

Telopeptídeo N-

Terminal do colágeno

tipo 1 (NTX)

Telopeptídeo C-

Terminal do colágeno

tipo 1 (CTX)

Adaptado de Osteoporos Int, 2012

Adaptado de Osteoporos Int, 2012

PROPEPTÍDEOS DO COLÁGENO TIPO I

Marcadores de formação:

Propeptideo N-Terminal do colágeno tipo1

(P1NP)

Marcador mais sensível que o P1CP (menor variabilidadediurna)

Há 2 formas de P1NP: trimérica (P1NP intacto) emonomérica

A dosagem da forma trimérica não é afetada pordisfunção renal

Bauer et al, Osteoporos Int, 2012

Marcadores de formação:

Fosfatase alcalina específica do osso (BALP)

Há varias isoformas de FA

Aproximadamente 40-50% da FA total provém do

osso

Pode ser dosada através de imunoensaios que

utilizam anticorpos monoclonais

Dreyer P, Vieira JG. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010

Marcadores de formação:

Osteocalcina

É a proteína não colágena mais abundante no osso

Durante a síntese do osteóide, a osteocalcina é

liberada pelos osteoblastos e esta envolvida na

mineralização óssea

A osteocalcina diminui em pacientes recebendo

corticoide

Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013

Região N-terminal Região C-terminalHélice

Marcadores de reabsorção

Adaptado de Watts, NB. Clin Chem, 1999

Marcadores de reabsorção:

Deoxipiridinolina (DPD)

A dosagem de DPD urinária deriva exclusivamente damatriz óssea.

- Um aumento de 2 a 3 vezes na DPD é visto naosteoporose, hiperpara primário, osteomalácia,tireotoxicose e doencas inflamatórias graves.

- Um aumento de 4x ou maior é visto em imobilizações,doença de Paget, doença metastática óssea.

- Uma diminuição de > 30% nos valores pré-tratamento,indica boa reposta

Reginster, JY et al, Bone 2008.

Marcadores de

reabsorção:

Telopeptideos do

colágeno tipo 1

Adaptado de Osteoporos Int, 2012

Marcadores de reabsorção:

NTX (N-telopeptídeo) e CTX (C-telopeptídeo)

- Podem ser dosados no sangue ou urina

- Uma supressão acima de 50% do basal é esperadoapós 3 -6 meses do início da terapia com anti-reabsortivos

Reginster, JY et al, Bone 2008.

Marcadores de reabsorção: CTX

- O anticorpo utilizado nos ensaios para dosagem de CTX écontra a porção beta do octapeptideo carboxi-terminal docolágeno tipo 1

- Deve ser coletado em jejum, no período da manhã

- A dosagem sérica é a ideal

Reginster, JY et al, Bone 2008.

Vieira, JGH J. Bras. Patol. Med. Lab. 2007

Marcadores de reabsorção:

Fosfatase ácida tartarato-resistente (TRACP)

Enzima presente nos osteoclastos

Níveis aumentados são descritos na doença de

Paget e metástases ósseas

Reginster, JY et al, Bone 2008.

Utilidades potenciais dos marcadores

de remodelação óssea

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da

densidade mineral óssea)

Seleção dos pacientes para determinada terapia

Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento

Auxílio na decisão de reiniciar terapia

Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica,

marcador da presença de metástases ósseas

Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014

Porque os marcadores não são

utilizados amplamente?

Marcadores de remodelação óssea:

realidade

Falta de uniformidade da maioria dos ensaios

Não há valores de referência

Valores de referência foram reportados em vários estudos com diferentes

resultados…

Os valores de referência dependem de idade, sexo, metódo de dosagem

utilizado, região geográfica, análise estatística…

Cautela na interpretação e uso na prática clínica

Variação entre os testes

VARIABILIDADE ANALÍTICA: dependente do ensaio e doscoeficientes de variação entre os ensaios

Há vários métodos para dosagem de marcadores:

radioimunoensaio, ensaio enzimático,

quimioluminescência

VARIABILIDADE PRÉ-ANALÍTICA:

• Tem forte efeito nos marcadores de remodelação

Determinantes da variabilidade pré-analítica:

Modificáveis

- Ritmo circadiano

- Variação menstrual

- Jejum

- Exercício

Não modificáveis (facilmente)

- Idade

- Sexo

- Menopausa

- Deficiência de vitamina D

- Doenças que aceleram o turnover ósseo:

Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia,

Doença de Paget, metástases ósseas

- Doenças causadas pela dissociação dos

marcadores: doença de Cushing, mieloma

múltiplo

- Doencas de baixo turnover ósseo:

hiporatatireoidismo, hipotireoidismo,

hipopituitarismo e deficiência de GH

- Doença renal crônica

- Doencas associadas com mobilidade limitada:

avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e

sarcopenia

- Medicações: corticosteroides orais, inibidores

da aromatase, contraceptivos, drogas

antiepilepticas

Principalmente para marcadores de

reabsorção:

- pico as 6h e nadir as 18h

- CTX diminui após ingesta alimentar

Variabilidade circadiana do CTX

Scarino JK, et al. Clin Biochem, 2001

Determinantes da variabilidade pré-analítica:

Modificáveis

- Ritmo circadiano

- Variação menstrual

- Jejum

- Exercício

Não modificáveis (facilmente)

- Idade

- Sexo

- Menopausa

- Deficiência de vitamina D

- Doenças que aceleram o turnover ósseo:

Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia,

Doença de Paget, metástases ósseas

- Doenças causadas pela dissociação dos

marcadores: doença de Cushing, mieloma

múltiplo

- Doencas de baixo turnover ósseo:

hiporatatireoidismo, hipotireoidismo,

hipopituitarismo e deficiência de GH

- Doença renal crônica

- Doencas associadas com mobilidade limitada:

avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e

sarcopenia

- Medicações: corticosteroides orais, inibidores

da aromatase, contraceptivos, drogas

antiepilepticas

Principalmente para marcadores de

reabsorção:

- pico as 6h e nadir as 18h

- CTX diminui após ingesta alimentar

Marcadores de remodelação óssea

Baixo IMC e tabagismo são associados com alto

turnover ósseo e elevação nos marcadores de

remodelação

Glover SJ et al.Bone. 2008

Os marcadores de remodelação se mantem elevados

por 4 meses até 1 ano após uma fratura

Adami S, et al. Calcif Tissue Int. 2008.

Marcadores de remodelação óssea

Testes automatizados

Em 2012, o NBHA (National Bone Health Alliance)

iniciou um projeto para uniformizar a coleta de

marcadores de remodelação óssea e estabelecer

valores de referência.

Marcadores de remodelação

Os marcadores escolhidos pela IOF (International Osteoporosis

Foundation):

- P1NP (propeptideo N- terminal do colágeno tipo 1):

FORMAÇÃO

- CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1):

REABSORÇAO

Vasikaran S. et al, Osteoporos Int, 2012

Recomendações para coleta

Coletar amostras séricas em jejum

Coletar 2ª amostra de urina

Fazer as medidas no mesmo laboratório

Utilidades potenciais dos marcadores

de remodelação óssea

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da

densidade mineral óssea)

Seleção dos pacientes para determinada terapia

Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento

Auxílio na decisão de reiniciar terapia

Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica,

marcador da presença de metástases ósseas

Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014

Aplicações clínicas dos marcadores

de remodelação

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de

fratura (independente da densidade mineral óssea)

Monitorização do tratamento

- Antireabsortivos (oral, endovenoso, subcutâneo)

- Anabólicos

- Terapia combinada

Ivaska KK, et al

J Clin Endocrinol Metab. 2008

Associação dos marcadores com fraturas

O aumento dos marcadores é fator de risco

independente para fraturas em mulheres na pós

menopausa

VasiKaran S, et al. Osteoporos Int, 2011

O CTX e P1NP não foram incluídos no FRAX (Fracture

risk calculator) até o momento devido a falta de

padronização nos ensaios e estudos prospectivos

www.asbmprimer.org

S-P1NP

S-CTX

Risco de Fratura

S-CTX

Risco de Fratura de Quadril

A Meta-Analysis of Reference Markers of Bone

Turnover for Prediction of Fracture

Calcif Tissue Int, 2014

Acompanhamento do tratamento

A densitometria óssea deve ser reavaliada em 12 a 24 meses

após inicio da terapia para osteoporose

Os marcadores de remodelação podem ser dosados 3 a 6

meses após o início da terapia

- Anti-reabsortivos: solicitar CTX após 3 meses

- Anabólicos: solicitar P1NP após 6 meses

Bauer D et al. Osteoporos Int, 2012

Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012

Resposta aos anti-reabsortivos

A resposta dos marcadores de remodelação óssea

aos anti-reabsortivos é dependente da via de

administração do medicamento

A queda do CTX é mais pronunciada com a

medicacão endovenosa e subcutânea se

comparado com a oral

Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013

McClung, MR et al, Oteoporos Int, 2013

Roux C, et al. Bone, 2014

Reposta aos anabólicos

Dosagem de P1NP

Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012

Krege, JH et al. P1NP as a biological response marker during teriparatide

treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2013.

P1NP

Resposta ao tratamento combinado

ANABÓLICO+ ANTI-REABSORTIVO

Black, D et al. NEJMed, 2003.

Leber, BZ, et al, JCEM, maio/2014

Mensagens finais

Há falta de padronização nos ensaios

Os marcadores de remodelação óssea são importantes na

avaliação das doenças osteometabólicas, seu uso tem se tornado

crescente na ultima década

IOF recomenda a utilização do P1NP como marcador de formação

e o CTX como marcador de reabsorção

São importantes no seguimento de pacientes em tratamento para

osteoporose

Obrigada