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Márcia Jaqueline Alves de Queiroz Fatores Prognósticos para Calazar 1 MARCIA JAQUELINE ALVES DE QUEIROZ FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO POR LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) EM CRIANÇAS INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO Recife, 2002.

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Márcia Jaqueline Alves de Queiroz

Fatores Prognósticos para Calazar

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MARCIA JAQUELINE ALVES DE QUEIROZ

FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO POR

LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) EM CRIANÇAS

INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE

PERNAMBUCO

Recife, 2002.

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MARCIA JAQUELINE ALVES DE QUEIROZ

FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO POR

LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) EM CRIANÇAS

INTERNADAS NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE

PERNAMBUCO

DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO COLEGIADO DO CURSO DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO COMO PARTE DOS REQUISITOS PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM SAÚDE MATERNO INFANTIL

ORIENTADOR: DR. JOÃO GUILHERME BEZERRA ALVES CO-ORIENTADOR: DR. JAILSON DE BARROS CORREIA

RECIFE- 2002

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Cada homem deve decidir se deseja

caminhar na luz do altruísmo criativo

ou na escuridão do egoísmo

destrutivo. A mais urgente e persistente questão da vida é: o que

você está fazendo pelos outros?

Martin Luther King Jr.

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AGRADECIMENTOS

Ao meu marido Márcio, companheiro dedicado de todas as horas e incentivador das

minhas realizações.

A meus pais, pelo suporte de toda uma vida, meus irmãos e sobrinhos, meu especial

carinho.

Ao meu orientador Dr João Guilherme, sábio e humilde, um exemplo de dedicação.

Ao meu co-orientador, Dr Jailson Correia, pela orientação transmitida com

simplicidade e sabedoria.

Ao IMIP, maior responsável pela minha formação acadêmica, pelo incentivo e

apoio.

Ao Prof. Natal Figueroa, que com sua paciência, tornou possível a realização de

grande parte deste trabalho.

A todos os professores do mestrado pelo exemplo de dedicação.

A meus colegas do mestrado, pelos grandes momentos que passamos juntos.

A Odimeres, secretária do Mestrado, sempre pronta a tender nossas reivindicações.

Aos funcionários do Arquivo Médico do IMIP, em especial ao Sr Alberto pela

valiosa contribuição.

A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste trabalho, em

especial as crianças, vítimas constantes das desigualdades sociais.

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SUMÁRIO

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SUMÁRIO Página

SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS

LISTA DAS ABREVIATURAS E SIGLAS

RESUMO

ABSTRACT

1. INTRODUÇÃO 1

1.1 Breve histórico 2

1.2 Epidemiologia 3

1.3 Etiologia e modo de transmissão 5

1.4 Fatores responsáveis pela infecção e doença 6

1.5 Achados clínicos 8

1.6 Achados laboratoriais 9

1.7 Associação com HIV 10

1.8 Tratamento 10

1.9 Letalidade por calazar e fatores associados 13

2. JUSTIFICATIVA 14

3. OBJETIVOS 20

3.1 Objetivo geral 20

3.2 Objetivos específicos 20

4. HIPÓTESE 21

5. MÉTODOS 21

5.1 Local de estudo 21

5.2 Desenho do estudo 21

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5.3 Tamanho da amostra 22

5.4 Critérios e procedimentos para a seleção dos pacientes 23

5.4.1 Critérios de inclusão 23

5.4.2 Critérios de exclusão 24

5.5 Características da amostra 25

5.6 Variáveis de análise 25

5.6.1 Variável dependente 25

5.6.2 Variáveis independentes e fatores em estudo 25

Biológicas 25

Demográficas 25

Sócio-econômicas 26

Clínicas 27

Laboratoriais 29

5.7 Procedimentos, técnicas, testes e exames 29

5.8 Procedimentos para acompanhamento do paciente 30

5.9 Coleta dos dados 30

5.10 Instrumento de coleta de dados 31

5.11 Coleta de dados 31

5.12 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DE DADOS 32

6. ASPECTOS ÉTICOS 34 7. RESULTADOS 35

7.1 Descrição da amostra: características biológicas, demográficas,

sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais das crianças com calazar

internadas no IMIP 35

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7.2 Associação entre as variáveis biológicas, demográficas,

sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais das crianças com calazar

internadas no IMIP e a evolução para o óbito. 43

7.3 Análise logística multivariável dos fatores de risco para a morte

por calazar nas crianças internadas no IMIP. 50

8. DISCUSSÃO 52

9. CONCLUSÕES 78

10. RECOMENDAÇÕES 80

11. ANEXO 1. Formulário 81

12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 84

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LISTA DE ABREVIATURA,

SIGLAS E SÍMBOLOS

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LISTA DAS ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS

Instituto Materno Infantil de Pernambuco

Leishmaniose Visceral

Organização Mundial de Saúde

Organização Panamericana de Saúde

Fundação Nacional de Saúde

Região metropolitana do Recife

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

Imunofluorescência Indireta

Teste de Aglutinação Direta

Reação em Cadeia Polimerase

Vírus da Imunodeficiência Humana

IMIP

LV

OMS

OPAS

FUNASA

RMR

SIDA

IFI

DAT

PCR

HIV

EPI-INFO 6.04b

IC a 95%

<

NCHS

Software de domínio público para análise

epidemiológica-versão 6.04b

Intervalo de confiança a 95%

Menor que

Maior ou igual a

National Center of Health’s Statistics dos

Estados Unidos.

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Statistical Package for Social Sciences para

Windows-versão 6.0.

Unidade de Terapia Intensiva

Hemoglobina

SPSS 6.0 para Windows

UTI

Hb

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LISTA DE TABELAS

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LISTA DE TABELAS

página 1. Distribuição anual das crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio

de1996 a dezembro de 2001. 35

2. Distribuição de freqüência das características biológicas (sexo e idade) e sócio-

econômicas (moradia, água e esgotamento) dos pacientes internados por calazar no

IMIP no período de maio de1996 a dezembro de 2001. 36

Principais sintomas referidos pelos familiares de crianças internadas com calazar no

período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 37

4. Principais sinais físicos na admissão das crianças internadas com calazar no IMIP

no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 38

5. Dados hematológicos das crianças internadas com calazar no IMIP no período de

maio de 1996 a dezembro de 2001. 39

6.Características biológicas (sexo e idade) e sócio-econômicas (esgotamento e água)

dos pacientes com calazar que foram a óbito por calazar no IMIP no período de maio

de maio de 1996 a dezembro de 2001. 40

7. Principais causas imediatas de óbito em crianças internadas com calazar no IMIP

no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 41

8. Distribuição dos casos confirmados e prováveis conforme sexo, idade,

procedência, estado nutricional e tempo de evolução da doença das crianças internadas

com calazar comprovado e provável no IMIP no período de maio de 1996 a

dezembro de 2001. 42

9. Risco relativo de óbito por calazar, segundo sexo e idade nas crianças internadas

por calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 43

10. Risco relativo de óbito por calazar, segundo procedência nas crianças internadas

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no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 44

11. Risco relativo de óbito por calazar, segundo escolaridade materna, ausência de

água e esgotamento sanitário no domicílio nas crianças internadas por calazar no

IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 44

12. Risco relativo de óbito por calazar, segundo tempo de evolução da doença nas

crianças internadas por calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de

2001. 45

13. Risco relativo de óbito por calazar, segundo estado nutricional nas crianças

internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 45

14. Risco relativo de óbito por calazar, segundo presença de edema, infecção,

dispnéia, icterícia, hemorragia, tratamento prévio e tamanho do baço nas crianças

internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 47

15. Risco relativo de óbito por calazar, segundo necessidade de hemoderivados nas

crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 48

16. Risco relativo de óbito por calazar, segundo nível de hemoglobina, contagem de

leucócitos, neutrófilos e plaquetas nas crianças internadas no IMIP no período de

maio de 1996 a dezembro de 2001. 49

19. Modelo logístico multivariado para o risco de óbito por calazar em crianças

internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. 50

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RESUMO

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RESUMO

INTRODUÇÃO: A leishmaniose visceral é uma infecção do sistema

reticuloendotelial que resulta em febre, hepatoesplenomegalia e pancitopenia e é

fatal se não for tratada. A baixa idade, malnutrição severa, longa duração da doença,

infecção e hemorragia estão associadas ao óbito.

OBJETIVOS: determinar os fatores prognósticos para o óbito, a letalidade e as

principais causas associadas à morte por leishmaniose visceral (calazar), em

crianças internadas no IMIP.

MÉTODOS: foi realizado um estudo de coorte retrospectivo, analisando-se o

prontuário de 431 crianças até 14 anos que foram internadas no IMIP por calazar

durante o período de maio de 1996 a dezembro de 2001. O grupo de diagnóstico

comprovado foi daquele com mielograma positivo (encontro da leishmania no

esfregaço) ou com sorologia (DAT OU IFI) positiva para leishmania e o grupo

provável foi de pacientes com os dois exames anteriores negativos, mas que

apresentaram evidência epidemiológica, clínica (febre e esplenomegalia) e

laboratorial (pancitopenia) da doença. Foi pesquisada a associação entre as variáveis

biológicas, demográficas, sócio-econômicas, clínicas e laboratoriais e o óbito em

crianças com calazar. Para a análise estatística, utilizaram-se os programas

estatísticos EPI-INFO 6,04b e SPSS 6,0 para Windows. A associação entre as

variáveis e óbito foi determinada por análise univariável e o modelo de regressão

logística foi utilizado para determinar o Odds Ratio ajustado para o óbito,

controlando os fatores de confusão. Ao final foi construído um modelo que

identificou as variáveis mais fortemente associadas ao óbito.

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RESULTADOS: a letalidade global foi de 10,2% e as principais causas associadas

de óbito foram infecção, hemorragia, anemia e a associação entre infecção e/ou

hemorragia e/ou insuficiência hepática. Não se encontrou associação entre sexo,

procedência, escolaridade materna, ausência de água ou esgotamento sanitário no

domicílio e óbito. Encontrou-se um risco significativamente elevado de óbito para

cada desses fatores: crianças com idade inferior a cinco anos, desnutridos graves,

edema, hemorragia, icterícia, dispnéia e infecção presentes na admissão. A

transfusão de hemácias ou de plasma ou de plaquetas durante o internamento

também apresentou associação significativa com o óbito. O nível de hemoglobina

<5/dl, contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm³ e neutropenia grave

(<500/mm³) estiveram associadas ao óbito.

CONCLUSÕES: a letalidade por calazar foi alta e as principais causas associadas

de óbito foram infecção, hemorragia, anemia grave e insuficiência hepática.

Crianças de baixa idade, subnutridas graves com icterícia ou edema ou hemorragia

ou infecção ou dispnéia ou que receberam hemoderivados durante o internamento

ou com neutropenia grave e plaquetopenia tiveram maior risco de óbito. Os fatores

prognósticos que se mostraram mais fortemente associados ao óbito foram: icterícia,

infecção, dispnéia, neutropenia grave e plaquetopenia.

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ABSTRACT

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ABSTRACT

INTRODUTION: Visceral leishmaniasis is a infection of reticuloendothelial system

resulting in fever, hepatosplenomegaly and pancytopenia and is fatal unless treated.

Young children, severe malnutrition, long duration of illness, infection and bleeding

are overrepresented among those who die.

OBJECTIVES: To determine the prognostic factors for death, the lethality and the

main causes of death by Visceral Leishmaniasis (Kala-azar), in children admitted in

IMIP.

METHODS: The type of study carried out was a cohort retrospective using 431

children under 14 years admitted at IMIP with kala-azar, during the period of May

1996 to December 2001. The diagnosis of Visceral Leishmaniasis was supported by

the identification of leishmania chagasi in smears obtained by marrow aspiration or

serologically (DAT or IFA) (confirmed cases) or clinical features

(hepatosplenomegaly and fever) and laboratory findings (pancitopenia) compatible

with the diagnosis (probable cases). The biological, demographics, social,

economics, clinical and laboratorial variables and their association with deaths were

analyzed. A standard questionnaire codified for computer analysis was adopted for

research. The statistical analysis was performed in Epi-info 6.0 4b and SPSS for

Windows. Association between variables and death was assessed by univariable

analysis and the model of multiple logistic regression to determine adjust odds

ration for death, controlling confound factors. Then it was performed a model to

identify the most strongly variables relate to death.

RESULTS: The lethality was 10,2% and the death was often due infection,

bleeding, anemia and liver failure. Sex, origin, mother school graduation, lack of

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water and sewerage system was not associated with death. Children under five

years, severe malnutrition, edema, bleeding, jaundice, dyspnea, infection, blood

transfusions are associated with death. Hemoglobin < 5g/dl, platelets < 50.000/mm³

and severe neutropenia (<500/ mm³) were associated with death.

CONCLUSION: the lethality was high and the main death causes were infection,

bleeding, severe anemia and liver failure. The following risk factors for death were

identified: younger age, severe malnutrition, edema, bleeding, edema, jaundice,

dyspnea, infection, blood transfusions, sever anemia, neutropenia and

thrombocytopenia. The most important risk factors for death were: jaundice,

infection, dyspnea, severe neutropenia and thrombocytopenia.

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INTRODUÇÃO

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FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO EM CRIANÇAS

PORTADORAS DE LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR) INTERNADAS

NO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO (IMIP)

1. INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas ocorreu, no Brasil, diminuição de algumas doenças

transmissíveis e ao mesmo tempo um incremento das doenças cardiovasculares e da

morbimortalidade por acidentes e violência. No entanto, as doenças infecciosas e

parasitárias continuam em evidência ocorrendo casos cada vez mais numerosos em

áreas urbanizadas (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).

Neste sentido, merece destaque a leishmaniose visceral (LV), agravo de ampla

distribuição geográfica, que nas últimas décadas tem mostrado forte tendência à

urbanização, com a ocorrência de surtos epidêmicos em várias capitais (BRASIL,

Ministério da Saúde, 1999) constituindo um sério problema de saúde pública que

ameaça a população e preocupa as autoridades sanitárias.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), as leishmanioses afetam cerca de

dois milhões de pessoas por ano, com 500 mil casos da forma visceral. Estima-se que

350 milhões de pessoas estão expostas ao risco de infecção, com prevalência anual de

12 milhões de infectados (PEARSON, 1996; ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DE

SAÚDE-OPAS, 1997).

A leishmaniose visceral ou calazar é uma infecção sistêmica causada por um

protozoário do gênero Leishmania. O nome Kala-azar (doença negra) se originou na

Índia, onde os pacientes apresentam pigmentação escura da pele. No Brasil, o principal

vetor é o Lutzomya longipalpis, conhecido vulgarmente como mosquito palha, sendo o

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cão doméstico o reservatório mais importante e o homem, o hospedeiro final (BRASIL,

Ministério da Saúde,1999).

A doença caracteriza-se classicamente por febre prolongada, esplenomegalia

volumosa e pancitopenia e o diagnóstico baseia-se no encontro do parasita em tecido de

medula óssea, baço, fígado ou linfonodos e em testes sorológicos (ALVES, 1996).

A LV tem alta letalidade quando não tratada precoce e adequadamente. Os

antimoniais pentavalentes são a droga de primeira escolha para o tratamento e a

anfotericina B é a droga de segunda linha, em casos de resistência ao antimoniato

(BRASIL, Ministério da Saúde,1999).

Infecções, hemorragias e anemia grave são responsáveis pela maioria das mortes e o

retardo no diagnóstico, a baixa idade e a desnutrição, são implicados como importantes

fatores que contribuem para o óbito (ALVES, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde,

1999).

1.1 Breve Histórico

A leishmaniose visceral foi descrita no século XVIII na Grécia e Índia. Em 1903,

Laveran e Mesnil descreveram o parasito, quase que ao mesmo tempo, em material

fornecido por Leishman e Donovan. Em 1908, na Tunísia, Nicolle aponta o cão como

reservatório e na Índia em 1915 Mackie aponta o flebótomo como vetor (ALENCAR,

1982). No Brasil, o primeiro registro de calazar data de 1913, um caso proveniente,

provavelmente, do Mato Grosso e diagnosticado por Migone no Paraguai (BRASIL,

Ministério da Saúde, 1999). Em 1913, Gaspar Viana descobre o uso do tártaro emético

para tratamento da leishmaniose tegumentar. Em 1923, o médico pernambucano

Armando Tavares, em relato verbal à Sociedade de Medicina de Pernambuco,

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comunicou o primeiro caso de leishmaniose visceral em Pernambuco (PEREIRA,

1985). Evandro Chagas, em 1936 aponta o Lutzomya longipalpis como vetor

(ALENCAR, 1982) e documenta o primeiro caso em pessoa viva à época do

diagnóstico (MACHADO, 1987). Castro e Ferreira reconhecem o cão como reservatório

em 1937. A partir da década de 50, com os trabalhos de Deane no Ceará, a doença passa

a ser reconhecida em todo território nacional (MACHADO, 1987).

1.2 Epidemiologia

A leishmaniose visceral tem ampla distribuição nas Américas do Sul e Central,

Bacia do Mediterrâneo, África e Ásia (OPAS, 1997) e foi incluída pela OMS entre as

seis doenças infectoparasitárias de maior importância no Brasil e na América Latina

(GUIMARÃES, et al, 2000)

O calazar está amplamente difundido no Brasil, com casos autóctones notificados

em pelo menos 19 estados da federação, distribuídos em quatro das cinco regiões

permanecendo indene apenas o Sul (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Entre 1984 e

2000 foram notificados 67.231 casos de LV. A taxa de incidência média entre 1984 e

2000 foi de 2,74/100.000 habitantes, registrando-se períodos de pico nos anos de 1984,

1995 e 2000, sugerindo uma tendência cíclica (SIMPLÍCIO, e cols, 2002). Na região

Nordeste, onde a doença já se apresentava há muitos anos sob forma endêmica,

concentram-se mais de 90% das notificações, 33.078 casos acumulados de 1995 a 1998,

com registro de casos em todas as suas unidades federadas. De 1990 a 1997 foram

notificados 1.203 casos em Pernambuco (CORREIA, 1998).

A doença é mais freqüente em zonas semi-áridas, secas, com vegetação escassa e

xerófila. Recentemente foram descobertos focos de transmissão em áreas mais úmidas

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como Roraima e Pará (ARIAS, 1996). O ambiente propício à ocorrência do calazar é

aquele de baixo nível sócio-econômico, prevalente no meio rural e periferia das grandes

cidades, onde as condições sanitárias são deficientes. É raro que a forma clássica da

doença acometa a classe média mesmo em áreas endêmicas (BRASIL, Ministério da

Saúde, 1999).

Considerada, até bem pouco tempo, como uma endemia focal de áreas rurais e

pobres, comuns no Nordeste brasileiro, sua distribuição geográfica vem se modificando

consideravelmente desde meados dos anos 80, quando se observou claramente sua

expansão para regiões rurais indenes e para a periferia de alguns centros urbanos

(ARIAS, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Esta tendência é, em grande

parte, resultante de processos externos ao setor saúde tais como o crescimento da

população, as transformações ambientais (desmatamento), a ampliação das fronteiras

agrícolas, os processos migratórios, a urbanização acelerada e desordenada e a não

disponibilidade de instrumentos de prevenção (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999),

que acarretaram a expansão das áreas endêmicas, levando ao aparecimento da doença

na periferia de grandes cidades, como observado no Rio de Janeiro (MARZOCHI e

cols, 1985), Terezina (COSTA e cols, 1990), Natal (JERÔNIMO et al, 1994) e

Petrolina (CESSE, 1999).

As correntes migratórias de pessoas e animais domésticos, de regiões endêmicas

para as regiões onde existe uma grande densidade de população de susceptíveis,

proporcionam as condições necessárias para as epidemias, em associação com o

aumento da população de flebotomínios no local (COSTA, 1990).

Em Pernambuco, a leishmaniose visceral que se encontrava basicamente no litoral e

alto sertão, atualmente atinge quase todo o Estado. Embora haja registro de LV nos anos

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anteriores, só a partir de 1984 é que essa endemia passou a ser considerada problema de

saúde pública. (SILVA, e cols, 2001).

A região metropolitana do Recife (RMR) está também sob risco. Por exemplo, a

endemia está firmemente estabelecida no bairro do Janga (município de Paulista),

desde1984-85 (ANDRADE, 1996).

Para melhores definições do caráter epidemiológico da doença são necessários o

acompanhamento do paciente, o esclarecimento à população, os cuidados preventivos

contra os vetores e reservatórios, além da capacitação do pessoal envolvido nos serviços

de assistência médica global nas áreas endêmicas (SILVA, e cols, 2001).

1.3 Etiologia e modo de transmissão

Estudos indicam que o calazar foi introduzido nas Américas por cães ou pacientes

vindos da bacia do Mediterrâneo e se adaptou a um ecossistema em que o cão, o homem

e os flebotomíneos do gênero Lutzomya mantêm o ciclo parasitário. No Brasil, a forma

visceral da doença é causada pela Leishmania chagasi (BRASIL, Ministério da Saúde,

1999), um protozoário tripanosomatídeo, com uma forma flagelada ou promastigota,

encontrada no tubo digestivo do vetor, e outra aflagelada ou amastigota, encontrada nos

tecidos dos vertebrados.

Na maioria dos casos, o vetor é a Lutzomya longipalpis. Como este vetor é bem

adaptável ao peridomicílio doméstico o seu controle é muito importante na interrupção

da doença (MARZOCHI et al, 1985),.

Os cães domésticos são os reservatórios na transmissão e disseminação urbano-

endêmica do calazar. O calazar canino é mais prevalente que o humano e precede a

endemia. É de evolução lenta, levando a acentuado emagrecimento, perda de pelos e

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apatia, porém é freqüentemente assintomático, embora com alto grau de parasitismo na

pele sã e nas vísceras (MARZOCHI, et al, 1985). Em situações especiais, outros

animais selvagens, como a raposa, podem manter e propagar essa zoonose (ARIAS,

1996).

O protozoário é transmitido de um mamífero hospedeiro para outros, incluindo

humanos, primariamente pela picada do mosquito que se alimentou em cão infectado

(BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Transmissões mais raras como a vertical (mãe-

filho), através de transfusão sanguínea e transplante já foram documentadas

(CUMMINS et al, 1995).

No Brasil, apesar de já discutido o fato de que a população humana, sendo mais

numerosa que a canina, poder ser fonte de infecção durante os surtos epidêmicos, existe

a necessidade de estudos mais aprofundados acerca do potencial de transmissão do ser

humano, enquanto reservatório, antes de se comparar o comportamento destas

epidemias com o calazar indiano, onde não existe reservatório animal e a transmissão se

dá diretamente homem-vetor-homem (ALENCAR, 1982).

1.4 Fatores responsáveis pela infecção e doença

No Brasil, a leishmaniose visceral é mais freqüente em crianças com idade

compreendida entre zero e nove anos (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Crianças

menores de cinco anos, do sexo masculino, portadoras de desnutrição e a concomitância

com outras infecções contribuem para o aumento da incidência da LV na infância

(BADARÓ, 1988; PEREIRA, et al 1994; ARIAS, 1996; CORREIA, 1998).

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O sexo masculino é mais afetado, provavelmente, em virtude da maior área

corporal exposta (não usam camisa no dia-a-dia) e talvez exista uma modulação,

geneticamente determinada e ligada ao sexo (COSTA, 1990).

A correlação entre idade e desenvolvimento da doença independe do estado

nutricional da criança (EVANS, et al, 1992). Em Pernambuco, entre 1990 e1997, a

idade média dos pacientes foi de sete anos e 38% dos pacientes tinham menos de cinco

anos (CORREIA, 1998).

A imunidade, duradoura, cresce com a idade. A relação doença/sorologia positiva

indicou uma associação entre idade inferior a cinco anos e maior incidência da doença

versus idade maior de cinco anos e maior prevalência da infecção (BADARÓ, 1988).

A desnutrição, per se, é um fator de risco para desenvolvimento da doença. O risco

relativo de desenvolvimento da doença é 8.7 vezes maior em uma criança com

desnutrição moderada e grave do que em uma criança, da mesma comunidade, não

desnutrida (BADARÓ, 1988).

Qualquer condição que diminua a imunidade celular torna a leishmaniose visceral

mais provável, atípica e mais resistente ao tratamento. A epidemia de SIDA tem tornado

este fenômeno mais aparente (PEARSON, 1996).

Em estudo realizado no Ceará, não houve diferença quanto à presença de cachorros

nos domicílios de crianças que tiveram calazar ou que desenvolveram a doença quando

comparado a de seus vizinhos (EVANS, et al 1992).

As variáveis que controlam o desenvolvimento da doença clínica após infecção

ainda não foram totalmente elucidadas. Embora a baixa idade, a falta de imunidade

previamente documentada e a anemia estejam associadas com o desenvolvimento do

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calazar, estudos adicionais pesquisando fatores ecológicos, genéticos, vetores e

reservatórios são necessários (EVANS, et al 1992).

1.5 Achados clínicos

O período de incubação da doença está pobremente definido variando de semanas,

meses ou anos (MARZOCHI, 1994). Na maioria das vezes, varia de 10 dias a 34 meses,

geralmente de 3 a 8 meses (ALVES,1996).

O início dos sintomas é geralmente insidioso, porém em algumas ocasiões é

abrupto, simulando outras infecções agudas (PEARSON, 1996). Estudos em vários

países da África, na Itália e no Brasil indicam que só a minoria (20%) dos casos

infectados com leishmania evoluem para a forma clássica da doença. A maioria dos

casos é de infecção assintomática ou que desenvolvem sintomas moderados ou

transitórios (BADARÓ, 1986). Estes sintomas são inespecíficos como diarréia, tosse

seca, adinamia, febrícula, sudorese e discreta hepatoesplenomegalia. Os sintomas

persistem por três a seis meses e podem evoluir ou não para a forma clássica da doença.

A forma aguda da doença caracteriza-se por febre alta, tosse, diarréia,

hepatoesplenomegalia pouco expressiva e alterações hematológicas discretas. O quadro

clássico consiste de febre e hepatoesplenomegalia, com esplenomegalia volumosa.

Observa-se com freqüência perda de peso, dor e distensão abdominal, tosse, diarréia e

edema. Icterícia e envolvimento renal com proteinúria e hematúria têm sido descritos.

Linfadenomegalia generalizada é mais comum na África e a mudança da coloração da

pele é comum na Índia, mas não foi descrita no Brasil (ALVES, 1996). Na fase mais

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tardia da doença os pacientes podem desenvolver edema e ascite, secundárias a

hipoalbuminemia (PEARSON, 1996).

Formas atípicas de apresentação da doença incluem hepatite aguda (HERVÁS, et al

1991), hipertensão portal (MIKOU, et al 1991), síndrome de Guillain-Barré

(BERMAN, 1997) e a combinação de sintomas como febre, emagrecimento, tosse e

diarréia, porém sem esplenomegalia (OPAS, 1997).

Os principais diagnósticos diferenciais incluem as leucemias e linfomas, além de

doenças infecciosas como febre tifóide, esquistossomose aguda, enterobacteriose

septicêmica prolongada, tuberculose, SIDA, hepatite crônica, hipertensão portal (cirrose

ou esquistossomose) e malária (ALVES, 1996; OPAS, 1997).

1.6 Achados laboratoriais

Anemia, leucopenia e plaquetopenia são achados presentes em quase todos os casos

clássicos da doença, bem como hipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia (ALVES,

1996; CORREIA, 2001).

A confirmação se faz pelo achado da leishmania em biópsia de baço, fígado ou

medula óssea. A maior especificidade ocorre na punção esplênica (98%), porém requer

um técnico experiente para sua realização, além do risco de hemorragia e ruptura

esplênica. Em Pernambuco, o método mais utilizado é a punção de medula, com uma

sensibilidade que varia de 85 a 90 % e com uma especificidade que pode chegar a 100%

(ALVES, 1996). O mielograma é um teste invasivo e doloroso, e requer um especialista

para realizá-lo, o que o torna menos viável em regiões mais pobres e distantes dos

grandes centros. Em Pernambuco, entre 1990 e 1997, o diagnóstico parasitológico só foi

possível em 18% dos casos, sugerindo uma distribuição desigual das facilidades para o

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diagnóstico (CORREIA, 1998). Na tentativa de facilitar o diagnóstico várias reações

sorológicas vêem sendo desenvolvidas como fixação do complemento,

imunofluorescência indireta (IFI), teste de aglutinação direta (DAT), Elisa e Dot-Elisa e

reação em cadeia da polimerase (PCR), porém persistem alguns problemas quanto à

sensibilidade, especificidade e custo (ARIAS, 1996). No DAT, o uso do soro costuma

produzir melhores resultados e pode ser realizado nos centros de atenção primária de

saúde, fora do laboratório (OPAS, 1997). No acompanhamento de aproximadamente

um ano de 70 pessoas suspeitas de calazar no agreste pernambucano, o diagnóstico

clínico e epidemiológico foi confirmado com o diagnóstico sorológico (IFI ou DAT) em

91,4% dos pacientes (SILVA, et al, 2001). O teste de aglutinação do látex, utilizando

urina como substrato, pode ser mais facilmente realizado e vem se mostrando muito

promissor (CORREIA, 1998).

Nos locais onde não é possível o diagnóstico parasitológico, utiliza-se com

freqüência a prova terapêutica, baseada na procedência da criança, sinais e sintomas

clássicos da doença e os achados laboratoriais de pancitopenia e

hipergamaglobulinemia, uma vez que a doença sintomática não é benigna ou

autolimitada e, em geral, é fatal quando não tratada (CAMPOS JR, 1995; OPAS, 1997).

1.7 Associação com HIV

A associação com o HIV é um problema importante. Na Europa, mil casos foram

detectados em 1997. No Brasil a associação tem sido pequena e até outubro de 2000

haviam sido registrados 24 casos da co-infecção calazar/HIV, a maioria em adultos

(CASTRO, et al, 2001). A apresentação clínica, nestes casos, é variável. São descritas

formas clássicas e atípicas (gastro-intestinal) da doença. O diagnóstico é baseado no

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encontro do parasita, sendo a sensibilidade sorológica comumente baixa (OPAS, 1997).

A resposta ao tratamento não é satisfatória e a taxa de mortalidade é alta (PEARSON,

1996). No melhor dos casos, a expectativa de vida é de apenas doze meses e apenas

16% sobrevivem mais de três anos (OPAS, 1997).

1.8 Tratamento

Os antimoniais pentavalentes continuam sendo a droga de escolha para o tratamento

da leishmaniose visceral em todo mundo (BERMAN, 1996). Após a introdução dos

antimoniais no arsenal terapêutico por Gaspar Viana em 1912, a letalidade desta doença

diminuiu bastante, porém a toxicidade desta medicação, associada à gravidade da

doença, requer quase sempre internação do paciente.

A maioria dos autores relata resistência, ao antimoniato, em 5 a 8% dos casos, mas

alguns estudos na Índia referem uma resistência de até 34 a 45% dos casos

(CHANDRA, et al, 1995). No Brasil, o percentual de não-responsividade não alcança

5% dos casos com o esquema proposto pela OMS, sendo o principal fator determinante

para a falha terapêutica a dose e/ou tempo de tratamento insuficientes e a resposta dos

linfócitos T à infecção (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999; GAMA, et al, 2000).

Na maioria dos casos, os pacientes ficam afebris após quatro a cinco dias do início

do tratamento, melhoram o estado geral no final da primeira semana e ocorre

diminuição de 50% do tamanho do baço no final do tratamento com retorno ao tamanho

de origem em torno de dois meses (BERMAN, 1996). Efeitos colaterais da droga

incluem artralgia, mialgia, dor e abscesso no local da injeção, rash, hepatotoxicidade

(com elevação de transaminases), insuficiência renal e cardiotoxicidade.

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Os fatores estimuladores de colônias de granulócitos e macrófagos (G-CSF e GM-

CSF) associados ao glucantime em pacientes neutropênicos (< 1500 neutrófilos/mm³)

mostraram redução das infecções virais e bacterianas nos pacientes hospitalizados e do

tempo de hospitalização, com poucos efeitos colaterais (BADARÓ, 1998).

É importante corrigir anemia severa e sintomática com hemotransfusão,

sangramento com transfusão de hemácias e plaquetas e tratar adequadamente as

infecções e parasitoses associadas (KHALDI, et al, 1991; SOLEIMANZADECH, et al,

1993).

O custo do tratamento é alto. Para um paciente de 60kg, o custo aproximado, apenas

do glucantime é de 120 dólares (OPAS, 1997), chegando a 595 dólares por cada vida

salva, uma vez que custos consideráveis não associados aos medicamentos devem ser

incluídos como: internação hospitalar, alimentação, transporte e perda de renda para os

acompanhantes. Em condições ideais todos os pacientes deveriam ser tratados no

hospital. Na prática, o ônus do tratamento hospitalar significa que nos países com

menos recursos para a saúde, o tratamento dos casos de LV é realizado mediante

injeções diárias no ambulatório ou em casa, por agentes de saúde, e apenas alguns casos

são encaminhados ao hospital para internação. Os critérios para encaminhamento dos

pacientes para tratamento hospitalar incluem: anemia grave (hemoglobina inferior a

5g/dl), diarréia grave ou prolongada, emaciação grave e ausência de resposta ao

tratamento (OPAS, 1997).

No Brasil, a droga de escolha para o tratamento é o glucantime e nas situações onde

existem condições de seguimento, pode ser feito ambulatorialmente (BRASIL,

Ministério da Saúde,1999).

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Os pacientes com calazar devem ser seguidos por, pelo menos, seis meses após

término do tratamento para verificar se ocorre recaída. A contagem de plaquetas e o

tamanho do baço são fatores úteis para ditar o prognóstico (BERMAN, 1996;

BADARÓ, 1998).

A anfotericina B é a droga de segunda escolha e tem efeitos colaterais que requerem

hospitalização (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). Sua associação com lipossomas

é utilizada na tentativa de diminuir estes efeitos colaterais, porém seu alto custo é o

maior problema em países pobres. A associação do antimoniato ao interferon-gama e ao

alopurinol mostra resultados variáveis quanto à eficácia. Recentemente, uma nova droga

de administração oral, a miltefosina tem-se mostrado efetiva no tratamento da

leishmaniose visceral na Índia (BERMAN, et al, 1999).

A vacinação é uma das medidas mais promissoras no controle das leishmanioses,

pois pode diminuir drasticamente o número de casos. No entanto, nenhuma vacina está

disponível no momento para uso rotineiros em cães ou humanos (BARRAL, 2000).

1.9 Letalidade por calazar e fatores associados

As taxas de letalidade por calazar são difíceis de analisar, uma vez que os casos

geralmente notificados são aqueles que ocorrem nos primeiros dias de tratamento, ainda

internados em hospitais. Naqueles casos que recebem alta e não têm seguimento

adequado não há como determinar a letalidade relacionada à doença (CORREIA, 1998).

Sabe-se que a letalidade é muito alta nos doentes não tratados (95%) e mesmo com

o tratamento, varia de 5 a 30% nas áreas onde a doença é endêmica (PEARSON, 1996

AHASAN et al, 1996). No Brasil, no período entre 1984-2000, foram registrados 1.840

óbitos para os quais a LV é apontada como causa básica. A taxa de letalidade geral para

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o Brasil variou de aproximadamente 4 a 8%, com marcantes diferenças regionais. O

Nordeste, região onde se concentram 90% dos casos, exibe as menores taxas de

letalidade. Igualmente, no Brasil, se constata uma relação temporal inversa entre a

incidência (ascendente) e a letalidade (descendente) (VIEIRA, e cols, 2002). Em Feira

de Santana (Bahia) a letalidade é de 8,5% (OLIVEIRA, 2001) enquanto em Natal situa-

se em torno de 10% (JERONIMO, et al, 1994) semelhante àquela encontrada no IMIP

(10%) (ALVES, 1996).

O óbito pode ocorrer mesmo no período de estado ou clássico da doença, quando

surgem as complicações ou quando elas são mais graves. É durante esse estágio que a

maioria das pessoas chega ao ambulatório e ao hospital e se tem a oportunidade de

firmar o diagnóstico. Já no período final da doença, o óbito é uma conseqüência, quase

sempre presente, mesmo com o paciente em tratamento (ALENCAR, 1982). Existem

casos diagnosticados clínico e laboratorialmente que mesmo com o tratamento

adequado evoluem para o óbito (NUNES, et al, 2001).

A elevada mortalidade está na associação de diversos fatores complicadores: o

paciente só é encaminhado ao hospital quando o estado da doença já está avançado, está

em geral subnutrido e o médico muitas vezes não inclui desde o início o calazar entre as

hipóteses diagnósticas (SECRETARIA DE SAÚDE DE PERNAMBUCO, 1999).

Óbitos ocorridos no Rio de Janeiro foram associados ao início tardio da terapêutica,

em pacientes com estado geral muito comprometido e agravado por complicações como

sepse e hemorragia digestiva (MARZOCHI, et al 1994).

Na forma mais grave da doença, a morte pode ocorrer antes do início do

tratamento,na fase inicial do tratamento por retardo ou ausência de resposta ao

antimonial, geralmente com complicações como sepse bacteriana e/ou hemorragia séria.

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Durante os primeiros dias de tratamento o agravamento do estado clínico pode resultar

de uma reação tipo Herxheimer ao antimonial, particularmente em casos avançados da

doença (KHALDI, et al, 1991; MARZOCHI, et al, 1994).

As complicações associadas com maior freqüência ao calazar são infecções

bacterianas e sangramentos (OPAS, 1997; CORREIA, 2001).

As infecções bacterianas são descritas em até 53% dos pacientes e representam a

principal causa de morte (GUERREIRO et al, 1985). O aumento da suscetibilidade a

infecções em pacientes com calazar já é esperado. Comumente, estes pacientes são

subnutridos, a leucopenia faz parte quase que invariável do quadro da doença e diversas

alterações da imunidade celular têm sido documentadas. Não se sabe, entretanto, qual

desses fatores é realmente responsável pela maior suscetibilidade à ocorrência de

infecção bacteriana (BADARÓ, 1985). Infecções como sarampo, diarréia, pneumonia

bacteriana, tuberculose, infecções urinárias, sepse, diarréia, entre outras, são comuns na

fase tardia da doença e freqüentemente contribuem com o óbito (PERSON, 1996;

AHASAN, et al, 1996; GUIMARÃES, 2001).

Além de infecções outras causas contribuem para o óbito como hemorragia, edema

de pulmão, nefrose, insuficiência cardíaca, caquexia, infarto esplênico, morte súbita e

anemia intensa ou progressiva, esta última implicada como sinal de mau prognóstico,

provavelmente por indicar maior intensidade do parasitismo ou concomitância com

complicações secundárias (ALENCAR, 1982; MACHADO, 1987, AHASAN, et al,

1996).

Em estudo realizado no Maranhão, avaliando os óbitos em crianças, todos os

pacientes que morreram apresentavam pelo menos um fator complicador como infecção

bacteriana, sangramento ou icterícia (NUNES, et al, 2001).

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O envolvimento hepático no calazar é raro e não é considerado um dos principais

sintomas da doença, porém, níveis elevados de enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia

foram observados nos pacientes em Natal, Brasil, provavelmente devido à própria

infecção pela leishmania (JERONIMO, et al, 1994). Têm sido registrados, também,

alguns casos com citólise moderada a severa, colestase e sinais de falência hepática

(KHALDI, et al, 1991). A gravidade da patologia hepática é diretamente proporcional à

severidade e duração da doença. É raro que a hepatite aguda seja a sua primeira

manifestação (HERVÁS, et al, 1991; KHALDI, et al, 1991). Apesar de raramente

descrita associada ao calazar, a insuficiência hepática tem alta mortalidade, em torno de

80% (MOREIRA, et al, 2001).

Em estudo realizado no Marrocos, durante cinco anos, em 1.501 pacientes, os óbitos

ocorreram em conseqüência de complicações hepáticas ou coagulação intravascular

disseminada. Os autores, entretanto, não conseguiram precisar quantos pacientes

faleceram após a alta, por causa do calazar ou outras doenças, pois não conseguiram

fazer o seguimento dessas pessoas por tempo prolongado (SOLEIMANZADEH, et al,

1993).

Em pacientes internados com insuficiência hepática tem sido observada

participação da síndrome hemofagocítica, que freqüentemente se acompanha de

disfunção hepática grave. No entanto, o parasitismo hepático intenso talvez seja a causa

da insuficiência hepática aguda (MOREIRA, et al, 2001). Muitos pacientes são

admitidos com sinais clínicos e laboratoriais de lesão hepática antes do início do

tratamento e alguns deles evoluem bem mesmo mantendo a terapêutica com o

glucantime. Nestes casos não haveria participação do antimonial na falência hepática

(MOREIRA, et al, 1991; KHALDI, et al, 1991). Porém, o glucantime pode ser a causa

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de morte, em virtude de sua hepatotoxicidade (AHASAN, et al, 1996). No entanto, uma

vez que a toxicidade da droga é cumulativa, sendo mais evidente quando seu uso se

prolonga por mais de 20 dias, seria importante relacionar o óbito com a duração do

tratamento (BERMAN, 1996; BRASIL, Ministério da Saúde, 1999).

A gravidade da doença está associada à baixa idade, desnutrição prévia e tempo de

doença clínica, estando a letalidade associada à ocorrência de infecção secundária como

pneumonia e sepse. Nesta série, os fatores que influenciaram a letalidade foram à

presença de sufusões hemorrágicas e dispnéia no momento da admissão (REY, 2000).

No IMIP, os principais achados agravantes para o óbito foram: idade inferior a um

ano, associação com infecção bacteriana, principalmente do trato respiratório, retardo

no diagnóstico e presença de icterícia (ALVES, 1996).

ELNOUR (2001) implica como fatores de mau prognóstico a baixa idade, perda de

peso severa, anemia severa, trombocitopenia e coagulopatia.

No Sudão, um estudo realizado em adultos e crianças com calazar identificou os

seguintes fatores associados ao óbito: idade dos pacientes (menores de cinco anos e

maiores de 45 anos), duração longa da doença (maior ou igual a cinco meses), nível de

hemoglobina marcadamente baixo (menor que 6g/dl), subnutrição importante, baço

grande (maior que dez cm), alta densidade parasitária e vômitos pelo menos uma vez

durante o tratamento. Hemorragia e diarréia não estiveram associadas com o desfecho

letal. Na análise logística multivariada de um subgrupo de 1.207 adultos, as variáveis

que se mantiveram associadas ao óbito foram: longa duração da doença, idade maior

que 45 anos, nível de hemoglobina menor que 6g/dl e subnutrição grave.

Encontramos na literatura, apenas o trabalho de SEAMAN (1996), realizando um

estudo analítico com estimativa de risco dos diversos fatores relacionados ao óbito em

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crianças e adultos com calazar. Em virtude deste fato, além da alta letalidade e

gravidade da doença, nossa proposta é determinar quais são os fatores prognósticos para

o óbito em crianças internadas com calazar.

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JUSTIFICATIVA

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Fatores Prognósticos para Calazar

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2. JUSTIFICATIVA

A leishmaniose visceral permanece como um grave problema de saúde pública, de

incidência elevada em grandes centros urbanos, principalmente, da região nordeste do

Brasil. Essa doença tem alta letalidade, quando não diagnosticada precocemente, com

alta demanda hospitalar e dos serviços públicos.

A recrudescência do calazar, com o aumento do número de casos em todo Brasil,

incluindo Pernambuco, a expansão da doença para novas regiões do estado, a sua

urbanização, a maior freqüência e gravidade dos casos em crianças e a alta taxa de

letalidade revelam a importância de conhecer as características dessa endemia em

Pernambuco.

Apesar de existirem trabalhos que identifiquem alguns fatores agravantes para o

óbito, o conhecimento dos fatores de risco em crianças internadas no IMIP, pode

permitir a melhor compreensão das peculiaridades da doença em Pernambuco, uma vez

que este hospital é de referência para o diagnóstico e tratamento de calazar neste estado.

Pode também ser possível, desde o momento da admissão, identificar as crianças

que necessitam de tratamento imediato e de suporte mais intensivos. Com base neste

conhecimento, os pacientes graves seriam transferidos para os centros de referência e as

crianças de maior risco poderiam permanecer internadas por um período mais

prolongado, a fim de prevenir um possível óbito fora do hospital.

Por fim, o estudo proposto poderia ajudar aos médicos e as autoridades de saúde a

determinar estratégias para o controle e tratamento da leishmaniose visceral em

Pernambuco.

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Fatores Prognósticos para Calazar

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OBJETIVOS

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Fatores Prognósticos para Calazar

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Fatores Prognósticos para Calazar

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OBJETIVOS

Objetivo geral: Determinar os fatores prognósticos associados ao óbito em crianças

portadoras de leishmaniose visceral (calazar) internadas no Instituto Materno Infantil de

Pernambuco (IMIP).

Objetivos específicos:

1. Descrever algumas características biológicas, demográficas, sócio-econômicas,

clínicas e laboratoriais das crianças com calazar no IMIP, no momento da admissão.

2. Determinar a letalidade e as principais causas de óbito por calazar em crianças

internadas no IMIP.

3. Determinar associação entre óbito e variáveis biológicas: sexo e idade.

4. Determinar a associação entre óbito e variáveis demográficas (procedência), e

sócio-econômicas (escolaridade materna, água encanada e esgotamento sanitário no

domicílio).

5. Determinar a associação entre óbito e variáveis clínicas: tempo de evolução da

doença, grau de nutrição, edema, hemorragia, icterícia, dispnéia, tamanho do baço,

presença de infecção, necessidade de transfusão de hemácias, plaquetas e plasma e

tratamento prévio com drogas específicas para a doença.

6. Determinar a associação entre óbito e variáveis laboratoriais: nível de hemoglobina,

contagem global de leucócitos, contagem total de neutrófilos e contagem de

plaquetas.

7. Determinar os principais fatores prognósticos para o óbito por calazar depois de

controlado o efeito das variáveis potencialmente confundidoras, através de análise

multivariável.

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HIPÓTESES E MÉTODOS

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Fatores Prognósticos para Calazar

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4. HIPÓTESE

Há uma associação entre fatores biológicos, demográficos, sócio-econômicos,

clínicos e laboratoriais presentes no momento do internamento e o óbito nos pacientes

com leishmaniose visceral.

5. MÉTODOS

5.1. Local do estudo:

O estudo foi desenvolvido no IMIP, Centro de Referência Nacional do Ministério da

Saúde para a assistência materno-infantil, credenciado também, pelo Ministério da

Educação, como Hospital de Ensino, que está localizado na cidade do Recife, capital do

estado de Pernambuco, Brasil. Desenvolve atividades de graduação curricular e na área

de pós-graduação tem Residência em Medicina e Enfermagem. Oferece também

Mestrado na área Materno-Infantil. A unidade de pediatria abriga 174 leitos onde são

internados, em média, 800 pacientes por mês. Além da área de internamento, a pediatria

do IMIP conta com uma emergência pediátrica com 23 leitos para observação, que

atende cerca de 250 crianças por mês, além de uma UTI, com 12 leitos, que recebe em

média 100 pacientes por mês. Conta, ainda com suporte laboratorial e radiológico 24

horas. É um dos hospitais de referência do Estado de Pernambuco para tratamento de

pacientes com calazar (FUNDAÇÃO ALICE FIGUIRA DE APOIO AO IMIP, 2001).

5.2 Desenho de estudo

Foi realizado um estudo de coorte retrospectiva para avaliar os fatores prognósticos

associados ao óbito em pacientes internados com calazar. Designou-se o estudo como

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Fatores Prognósticos para Calazar

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coorte porque no momento da admissão na pesquisa o desfecho (óbito por calazar) não

teria acontecido. Considerou-se o estudo de coorte retrospectiva porque a seleção e

classificação de seus elementos ocorreram no presente enquanto o início e fim do

acompanhamento ocorreram no passado, antes do momento da realização da pesquisa

(ALMEIDA FILHO E ROUQUAYROL, 1999). Optou-se por um estudo retrospectivo

pela relativa simplicidade, menor intervalo de tempo para sua realização e baixo custo,

tornando-se de mais fácil realização em relação a outros tipos de estudos. Além disso,

no estudo de coorte a realização de análise comparativa produz medidas de associação

que permitem expressar o risco relativo (ALMEIDA FILHO E ROUQUAYROL,

1999). Como limitações pode-se citar a falta de controle de qualidade sobre as

mensurações, a perda de informações e os dados sobre os antecedentes podem estar

incompletos (EBRAHIM, 1996). Configurou-se a coorte de 431 pacientes no período

estudado, caracterizando-se a seguir como exposição os fatores prognósticos e como

desfecho, o óbito. Os prontuários foram avaliados em relação a múltiplas exposições,

em indivíduos numa população conhecida de pacientes com calazar, obtendo-se

informações sobre a exposição e o desfecho em todos os indivíduos estudados.

Inicialmente avaliaram-se as características biológicas, demográficas, clínicas e

laboratoriais das crianças admitidas no IMIP com calazar no período analisado. A

seguir, identificaram-se dois grupos de pacientes para análise comparativa: os casos de

óbito por calazar e os sobreviventes. Analisou-se então a associação entre o desfecho

(óbito) e a exposição (determinadas características das crianças com calazar).

5.3 Tamanho da amostra

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Fatores Prognósticos para Calazar

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Como este é o primeiro estudo realizado em Pernambuco sobre fatores de risco para

o óbito por calazar, não dispúnhamos de informações necessárias ao cálculo do tamanho

da amostra, tais como a freqüência do óbito de acordo com os principais fatores

prognósticos. Assim, a proposta foi a realização de um projeto piloto utilizando 150

prontuários de crianças internadas por calazar no ano de 2000. Após a análise

univariada, calculou-se o risco relativo e intervalo de confiança para cada uma das

variáveis estudadas, utilizando o programa EPI-INFO 6.04b. Selecionou-se então, a

variável idade menor que um ano por ter um menor risco relativo, necessitando um

maior tamanho amostral, considerando o intervalo de confiança (IC) de 95%, o poder

do teste de 80% e uma relação não exposto/ exposto de 10:1. Ao término da análise,

conclui-se ser necessário o estudo de 429 crianças, tornando possível, desta forma, a

quantificação do risco da maioria dos fatores prognósticos pesquisados, a um nível de

significância de 5%.

5.4 Critérios e procedimentos para a seleção dos pacientes.

Analisaram-se 431 prontuários de pacientes internados no IMIP no período de maio

de 1996 a dezembro de 2001, com diagnóstico de calazar. Utilizaram-se os critérios de

inclusão abaixo descritos em virtude da necessidade de definição de alguns casos

baseados em fatores clínicos, epidemiológicos e laboratoriais.

5.4.1 Critérios de inclusão

Criança até 14 anos.

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Fatores Prognósticos para Calazar

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Clinica compatível com leishmaniose visceral (febre e esplenomegalia) e pesquisa

direta da leishmania em esfregaço de medula óssea positiva (obtida através de

punção de medula óssea) denominando-se este grupo como calazar comprovado.

ou

Clinica compatível com leishmaniose visceral e sorologia positiva para leishmania

(DAT ou IFI) denominando-se este grupo também como calazar comprovado.

ou

Procedência de zona endêmica para calazar associada ao quadro clínico (febre

prolongada e esplenomegalia) e laboratorial (pancitopenia) compatíveis com a

doença, (quando afastadas doenças que pudessem ter quadro clínico semelhante

como leucemia, febre tifóide, enterobacteriose septicêmica prolongada e linfoma) e

na ausência de leishmania no esfregaço de medula óssea ou sorologia positivas para

leishmania, denominando-se este grupo como calazar provável.

5.4.2 Critérios de exclusão

Diagnóstico inicial de calazar, porém afastado no diagnóstico definitivo do paciente

quando da alta.

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5.5 Características da amostra

Caracterização da amostra das crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

CALAZAR

Critérios de inclusão N %

Mielograma 311 72,2

DAT 28 6,5

IFI 3 0,7

Critério epidemiológico, clínico e laboratorial 89 20,6

Total 431 100

5.6 Variáveis de análise.

5.6.1 Variável dependente ou desfecho:

• Óbito por calazar.

5.6.2 Variáveis independentes e fatores em estudo:

Calazar: doença comprovada por biópsia de medula óssea ou através de

sorologia (DAT ou IFI) ou provável, aqueles casos com forte suspeita clínica e demais

exames não puderam ser realizados ou foram negativos, através de critérios clínicos,

epidemiológicos e hemograma.

Critérios epidemiológicos: proceder de zona endêmica do estado de Pernambuco

(BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1999).

Critérios clínicos: febre prolongada e hepatoesplenomegalia (ALVES, 1996).

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Critérios laboratoriais: pancitopenia (ALVES, 1996).

Leucopenia: contagem de leucócitos ≤ 5.000/mm³ (CORREIA, 2001).

Anemia: nível de hemoglobina < 11g/dl entre sete meses e cinco anos e < 11,5g/dl

entre seis e nove anos< 12 g/dl e 12,5 g/dl nos adolescentes do sexo masculino e

feminino, respectivamente (OMS).

Plaquetopenia: contagem de plaquetas < 150.000/mm³ (CORREIA, 2001).

Variáveis independentes:

Biológicas:

• Idade: intervalo entre a data de nascimento até a data do internamento da

criança. Expressa em duas categorias < 5 anos e ≥5 anos.

• Sexo: duas categorias: masculino/feminino.

Demográficas:

• Procedência: município de residência da criança registrado no prontuário. Na

análise foi dividido em duas categorias: 1) Região Metropolitana do Recife

(RMR), ou seja Abreu e Lima, Araçoiaba, Cabo de Santo Agostinho,

Camaragibe, Igarassu, Ipojuca, Itamaracá, Itapissuma, Jaboatão dos Guararapes,

Moreno, Olinda, Paulista e São Lourenço da Mata e 2) Interior, compreendendo

as outras cidades do estado de Pernambuco (INSTITUTO BRASILEIRO DE

GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2001).

Sócio-econômicas:

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• Escolaridade materna: expressa em número de anos estudados e categorizada

para análise em quatro categorias: analfabeta, 1ª a 4ª série, 5ª a 8ª série, 2º/3º

graus.

• Água encanada: duas categorias: sim/não.

• Saneamento básico: duas categorias: sim/não.

Clínicas:

• Tempo de evolução da doença: tempo em dias transcorridos desde os

primeiros sintomas percebidos pela mãe até a admissão no IMIP. Foi

dicotomizada para análise em < 60 e ≥ 60 dias.

• Grau de nutrição: avaliada a partir do índice peso por idade (P/I), no momento

da admissão, considerando como padrão de referência a curva do National

Center of Health’s Statistics dos Estados Unidos (NCHS) em eutrófico: entre os

percentis 10 e 90 (em torno:- 1 e –2 desvio padrão); desnutrição leve: inferior ao

percentil 10, moderada entre os percentis 3 e 1(em torno: –2 e –3desvio padrão);

desnutrição grave abaixo do percentil 1 (em torno:-3desvio padrão). Crianças

com edema simétrico envolvendo, no mínimo, os pés foram consideradas

gravemente desnutridas (desnutrição edematosa). Para estudar a associação com

o óbito e determinar a razão de risco, recodificou-se o estado nutricional em

duas categorias: desnutrição moderada e grave/ leve e eutrófico (WORLD

HEALTH ORGANIZATION (WHO), 1995).

• Edema: na avaliação clínica no momento da admissão.Variável dicotômica:

sim/não.

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• Hemorragia: Em qualquer sítio do organismo, referida pelo médico no

momento da admissão: Variável dicotômica: sim/não.

• Icterícia: Variável nominal dicotômica (sim/não) presente no momento da

admissão.

• Dispnéia: Variável nominal dicotômica (sim/não) presente no momento da

admissão.

• Tamanho do baço: variável numérica contínua obtida através do registro do

prontuário médico no momento da admissão, determinado como o ponto de

corte (definido a partir da curva de distribuição dos valores encontrados) em

menor/maior ou igual a 10 cm.

• Infecção: variável nominal dicotômica (sim/não), observada na avaliação

clínica no momento da admissão: pneumonia, sepse, diarréia e infecção urinária.

Foi obtida através do registro no prontuário médico, aceitando-se a definição do

médico acompanhante.

• Necessidade de transfusão de hemácias: variável nominal dicotômica

(sim/não) obtida através do registro no prontuário médico durante o

internamento.

• Necessidade de transfusão de plasma: variável nominal dicotômica (sim/não)

obtida através do registro no prontuário médico durante o internamento.

• Necessidade de transfusão de plaquetas: variável nominal dicotômica

(sim/não) obtida através do registro no prontuário médico durante o

internamento.

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• Tratamento prévio: Referido pelo acompanhante ou através de resumo de alta

(antimonial pentavalente ou anfotericina B). Variável nominal dicotômica

(sim/não).

Laboratoriais:

• Nível de hemoglobina: variável numérica contínua obtida através do primeiro

hemograma registrado no prontuário, após admissão no IMIP, expressa em g/dl.

Consideraram-se duas categorias : < 5/dl / ≥ 5g/dl, nível considerado pela OMS

como anemia grave e indicação de internamento.

• Contagem global de leucócitos: variável numérica obtida através do primeiro

hemograma registrado no prontuário, após admissão no IMIP, expressa em número

de leucócitos por milímetro cúbico. Duas categorias: < 2.500 / ≥ 2.500/mm³.

• Contagem total de neutrófilos: Obtida através do primeiro hemograma da criança

após sua admissão no IMIP, expressa em número de neutrófilos por milímetro

cúbico e para análise utilizamos o conceito de neutropenia grave: < 500/mm³ e ≥

500/mm³.

• Contagem de plaquetas: Obtida através do primeiro hemograma registrado no

prontuário, expressa em número de plaquetas por milímetro cúbico. Duas

categorias: < 50.000/mm³ e ≥ 50.000, uma vez que abaixo desde valor há maior

risco de sangramento.

5.7 Procedimentos, técnicas, testes e exames:

• Mielograma: Colhido através de punção medular do esterno ou crista ilíaca. A

leitura da lâmina bem como a coleta foi realizada no IMIP por hematologista do

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serviço. É considerado positivo quando há visualização das formas amastigotas do

parasito pelo exame direto da lâmina (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1999).

• DAT (teste de aglutinação direta): Sangue coletado no IMIP e enviado para

realização no laboratório de genética da Universidade Federal de Pernambuco,

considerado positivo quando ≥ 1/1.600.

• IFI (imunofluorescência indireta): Sangue coletado no IMIP e enviado para

realização no laboratório central da Secretaria de Saúde de Pernambuco,

considerado positivo quando ≥ 1/40 (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE,1999).

5.8 Procedimentos para o acompanhamento do paciente

Tratamento com glucantime:

• Contínuo: 20mg/kg/dia intramuscular ou endovenosa durante no mínimo 20 dias

e no máximo 40 dias consecutivos.

• Intermitente: 20mg/kg/dia intramuscular ou endovenosa durante 10 dias

consecutivos, repetido após um intervalo de 15 dias.

Tratamento com anfotericina B

• Anfotericina B: 1µg/kg/dia até completar a dose de 25µg/kg, utilizada em caso

de resistência ao glucantime (utilizado durante 40 dias consecutivos sem

melhora clínica) ou efeitos colaterais importantes do glucantime (insuficiência

hepática e alteração do ritmo cardíaco).

Retorno ao ambulatório: no final do tratamento (completados 20 dias).

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5.9 Coleta de dados

5.9.1 Instrumento de coleta de dados

Os dados foram coletados utilizando-se um formulário padrão, pré-codificado para a

entrada de dados no computador (ANEXO 1). Este instrumento foi testado em um

estudo piloto, realizado nos primeiros 20 casos analisados, tendo sofrido as

modificações necessárias para se adequar aos objetivos da pesquisa.

As informações das variáveis categóricas foram pré-codificadas e as variáveis

contínuas foram expressas em seu próprio valor numérico e só no momento da análise

os resultados foram categorizados.

5.9.2 Coleta de dados

Obtiveram-se os registros dos prontuários de pacientes com calazar a partir de uma

listagem fornecida pelo Serviço de Informática e Núcleo de Epidemiologia do IMIP,

sendo encaminhada à listagem ao Arquivo do IMIP que forneceu os prontuários. Os

dados foram coletados do prontuário dos pacientes pela mestranda no período de

dezembro de 2001 a março de 2002 no Serviço de Arquivo Médico e de Estatística do

IMIP. Os formulários foram revisados minuciosamente pela pesquisadora a cada dez

formulários preenchidos para checar possíveis falhas.

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5.10. Processamento e análise de dados

Os dados do formulário utilizado foram digitados em banco de dados específico

criado no programa EPI-INFO 6.04b. Os mesmos foram digitados duplamente e

comparados, para realizar a conferência dos mesmos, procedendo as devidas correções

quando necessário Quando ocorreram erros, os formulários arquivados foram revisados.

Após uma revisão final da lista de todas as variáveis obteve-se uma listagem final com a

freqüência das variáveis, criou-se o banco de dados definitivo que foi submetido a testes

de limpeza e consistência das informações, gerando-se cópias em disquetes. O banco

foi, então, encaminhado para os programas de análise estatística.

A análise dos dados foi realizada pela própria mestranda, seu orientador e um

estatístico utilizando-se o programa estatístico EPI-INFO 6.04b (CDC-Atlanta).

Foram construídas tabelas de contingência 2×2, para testar a associação entre a

variável dependente (óbito por calazar), e as independentes (biológicas, demográficas,

sociais, clínicas e laboratoriais), utilizando-se o teste do qui-quadrado a um nível de

significância de 5%. A magnitude das associações entre as variáveis e o óbito foi

estimada calculando-se o risco relativo, com o intervalo de confiança de 95%. Em

seguida, foram definidas as variáveis que entraram em um modelo de regressão

logística, para determinação do risco ajustado de óbito, controlando-se os possíveis

fatores confundidores. No processo de seleção das variáveis para entrada no modelo de

regressão logística, consideraram-se parâmetros que pudessem ser úteis ao médico no

momento de admissão da criança, no intuito de prever a gravidade da doença, sem a

realização de exames laboratoriais sofisticados e/ou demorados. Desta forma, construiu-

se um modelo com aquelas variáveis que, na análise bivariada, apresentaram-se

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associadas ao óbito com um valor p menor que 20%. O modelo final foi ajustado

através do procedimento “backward”, ficando no mesmo as variáveis com nível de

significância menor que 5%. As variáveis quantitativas foram categorizadas ou

entraram como variáveis numéricas no modelo, e em seguida todas as variáveis

categóricas ou categorizadas foram transformadas em dicotômicas (sim/não), da

seguinte forma:

Variável dependente

Óbito (1=sim/0=não)

Variáveis independentes:

Idade (1=< 5 anos/0=≥5anos)

Sexo (1=masculino/0=feminino)

Subnutrição (1=abaixo do percentil 3/0=igual ou acima do percentil 3)

Edema (1=sim/0=não)

Infecção (1=sim/0=não)

Icterícia (1=sim/0=não)

Hemorragia (1=sim/0=não)

Dispnéia (1=sim/0=não)

Nível de hemoglobina (1=menor 5mg/dl/ ≥5mg/dl)

Contagem global de leucócitos (1=<2500/0≥2500)

Número total de neutrófilos (mm³) (1=<500/0=≥500)

Contagem de plaquetas (mm³) (1=<50.000/0=≥50.000)

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Nenhuma variável sócio-econômica ou demográfica foi significativa (p>0,20) e, por

isso, não participaram na construção do modelo. Como o maior interesse foi construir

um modelo que pudesse ser utilizado no momento da admissão, optou-se por retirar as

variáveis: transfusão de hemácias, plaquetas e plasma, uma vez que a utilização de

hemoderivados ocorreu durante o internamento.

6. ASPECTOS ÉTICOS

O presente estudo atende às determinações da DECLARAÇÃO DE HELSINQUE

(emenda em Hong-Kong, 1989) e à resolução 196/96 da Comissão Nacional de Ética e

Pesquisa em seres humanos e obteve a aprovação da Comissão de Ética do IMIP, em

relação ao seu aspecto ético e científico antes do início da coleta de dados.

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RESULTADOS

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7. RESULTADOS

7.1 Descrição da amostra

Foram internados 445 casos de calazar no IMIP no período de maio de 1996 a

dezembro de 2001. Oito prontuários não foram encontrados e os demais foram

excluídos porque apesar do diagnóstico final constar como calazar não preencheram os

critérios de inclusão da pesquisa. Obtivemos, então, o prontuário de 431 pacientes,

sendo que 44 foram a óbito (10,2%). A distribuição dos casos ao longo dos anos está

apresentada na Tabela 1. O maior número de casos (180) ocorreu no ano de 2000,

porém a maior letalidade foi observada em 1999 (14,8%).

Tabela1. Distribuição anual das crianças internadas por calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

Ano Casos Óbitos No. %

1996 25 - - 1997 34 2 5,9 1998 26 2 7,2 1999 94 14 14,8 2000 180 18 10,0 2001 72 08 11,1 Total 431 44 10,2

Fonte:Pesquisa HGP/IMIP.

As características biológicas e sócio-econômicas estão apresentadas na Tabela 2.

Em relação ao sexo, 50,3% das crianças eram do sexo feminino. A média de idade

foi de 4,2 anos. A criança mais nova tinha 4 meses e a mais velha 13,7 anos. A faixa

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etária de maior número de casos foi de menores de 5 anos (68,2% dos casos) e 9% das

crianças internadas eram menores de 1 ano.

Tabela 2. Distribuição de freqüência das características biológicas (sexo e idade) e sócio-econômicas (moradia, esgotamento sanitário e água encanada) dos pacientes internados com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Dos 317 pacientes em que foi possível obter a informação sobre escolaridade

materna, constatou-se que o tempo médio de permanência na escola foi de 3,1 anos.

Dentre as características do domicílio, foi possível obter a informação sobre a

existência ou não de água em 358 prontuários e cerca de 70% não dispunham de água

encanada. Foi possível obter a informação sobre a presença ou não de esgotamento

sanitário em 359 prontuários e 70,2% não dispunham de esgotamento, enquanto 69,8%

das crianças residiam em casa de alvenaria.

Variáveis No. % Idade <5 Idade ≥5

294 137

68,2 32,8

Total 431 100,0 Sexo Masculino 214 49,7 Feminino 217 50,3 Total 431 100,0 Moradia Taipa 110 30,2 Tijolo 254 69,8 Total 364 100,0 Esgotamento Sim 107 29,8 Não 252 70,2 Total 359 100,0 Água encanada Sim 109 30,4 Não 249 69,6 Total 358 100,0

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67

A maioria dos pacientes procedia do Estado de Pernambuco (99%), três eram de

Alagoas e um da Paraíba. Do total das crianças, 82,5% concentravam sua origem no

interior de Pernambuco e 14,8% eram da região metropolitana do Recife.

Em relação à situação nutricional, verificou-se uma freqüência de subnutrição na

população estudada de 44,5%, sendo que 26,9% de todas as crianças eram desnutridas

graves. A duração da doença desde o início dos sintomas até a hospitalização variou de

2 a 365 dias (média de 42,7 dias), sendo que 88,7% dos casos arrastaram-se com os

sintomas por período menor que 60 dias. O tempo médio de internamento foi de 11,2

dias, variando de zero a 47 dias. Entre os sintomas referidos pelos familiares, ressalta-se

a febre, o aumento do volume abdominal, a palidez, a anorexia e a tosse como os mais

freqüentes (Tabela 3). Aproximadamente 50% das mães disseram ter utilizado algum

tipo de medicação, principalmente antibiótico. Houve relato de uso prévio de tratamento

específico para calazar por quinze genitoras.

Tabela 3. Principais sintomas referidos pelos familiares das crianças internadas com calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Sintomas No. % Febre 412 95,6 Aumento abdômen 277 64,3 Palidez 250 58,0 Anorexia 215 49,9 Tosse 181 42,0 Emagrecimento 163 37,8 Astenia 163 37,8 Dor abdominal 73 16,9 Diarréia 55 12,8 Edema 71 16,5 Infecção 50 11,6

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

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Na Tabela 4, estão apresentados os achados do exame físico na admissão,

registrando-se esplenomegalia, palidez e hepatomegalia como os mais freqüentes. Em

47 (10,9%) das crianças foi detectado algum tipo de infecção na admissão, sendo as

mais freqüentes: pneumonia em 66% dos casos, otite em 18,4% dos casos e sepse em

8,2% dos casos.

Tabela 4. Principais sinais físicos na admissão das crianças internadas com calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Sinais Físicos No. %

Esplenomegalia 418 97,0 Palidez 393 91,2 Hepatomegalia 376 87,2 Subnutrição 191 44,5 Edema 69 16,0 Dispnéia 53 12,2 Infecção 47 10,9 Hemorragia 49 11,4 Icterícia 19 4,4

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Os dados hematológicos referentes à série vermelha, branca e plaquetária, no

momento da admissão, são mostrados na Tabela 5. O nível médio de hemoglobina foi

de 6g/dl sendo necessárias transfusões de hemácias em 170 pacientes durante o

internamento. A contagem média de leucócitos foi de 3.516/mm³ e o número de

leucócitos foi inferior a 5.000/mm³ em 367 casos (85,3%). A contagem média de

neutrófilos foi de 1.215/mm³ e evidenciaram-se valores inferiores a 500/mm³ em 15,9%

pacientes. A contagem média de plaquetas foi de 118.641/mm³, sendo que o número de

plaquetas no período pré-tratamento foi ≤ a 150.000/mm³ em 68,4% dos casos e foram

necessárias 43 transfusões de plaquetas.

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Tabela 5. Dados hematológicos das crianças internadas com calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Valor

Parâmetros Média +/- DP Mínimo Máximo

Hemoglobina (g/dl) 6.1 +/-1.7 1.8 11.2

Leucócitos (mm³) 3.516 +/-1.923 600 16.300

Neutrófilos (mm³) 1.215 +/-1.052 32 9.682

Plaquetas (mm³) 118.641/ 88.359 2.540 808.000

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

A confirmação do diagnóstico foi possível em 79,4% dos casos. A pesquisa do

parasita pelo mielograma foi realizada em 412 pacientes, sendo que em 311 (75,5%)

casos foi positiva. O DAT foi positivo em 28 e a IFI em 3 pacientes respectivamente.

Nos casos em que não foi possível confirmar o diagnóstico pelos métodos acima, a

análise dos dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais foi suficiente para a

instituição da terapêutica.

Dos 389 pacientes que receberam alta após o primeiro internamento, 75 (19,4%)

foram readmitidos no serviço, 74,6% para o iniciar a segunda fase do esquema

descontínuo com o glucantime, 7,1% por resistência ao antimoniato e os demais por

infecção ou outros motivos.

O tratamento de escolha para a leishmaniose visceral foi o glucantime em 98% dos

pacientes. Sete desses pacientes utilizaram associação glucantime e alopurinol. Nos 7

casos considerados resistentes ao glucantime, ou seja, utilizaram corretamente o

tratamento e permaneceram sintomáticos, a anfotericina B foi utilizada como droga de

segunda escolha. O tempo médio de regressão da febre foi de 3 dias e 50 pacientes não

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apresentaram febre durante o internamento. Sete pacientes foram a óbito antes de iniciar

medicação específica para a doença.

Quando se analisaram os 44 óbitos registrados, constatou-se que o diagnóstico foi

comprovado 72,7% das crianças e o tempo médio de internamento foi de 10 dias, sendo

que dois pacientes morreram no dia do internamento.

As características biológicas e sócio-econômicas dos pacientes que foram a óbito

estão registradas na Tabela 6. A média de idade dos pacientes que faleceram foi de 2,9

anos, o mais jovem com 4 meses e o mais velho com 13,2 anos e 18,2% eram menores

de 1 ano. Todos os pacientes que faleceram eram do estado de Pernambuco, sendo que

84,1% procediam do interior. Cerca de 80% não dispunham de esgotamento sanitário no

domicílio e 85,7% não dispunham de água encanada. Foi possível obter a escolaridade

materna em 24 crianças que morreram, sendo a média de 4,2 anos.

Tabela 6. Características biológicas (idade e sexo) e sócio-econômicas (esgotamento sanitário e água encanada) dos pacientes com calazar que foram a óbito no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

Variáveis No. % Idade Idade <5 Idade ≥5

38 6

86,4 13,6

Total 44 100,0 Sexo Masculino 18 40,9 Feminino 26 59,1 Total 44 100,0 Esgotamento Sim 5 19,2 Não 21 80,8 Total 26 100,0 Água encanada Sim 3 14,3 Não 18 85,7 Total 21 100,0

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O tempo de evolução da doença foi menor de 60 dias em 88,6% dos casos e 47,7%

dos pacientes estavam subnutridos. Quatro pacientes já tinham utilizado droga para

tratamento da doença. Foi possível identificar algum tipo de infecção em 34,1% desses

pacientes. Hemorragia, infecção, insuficiência hepática e anemia foram as principais

causas imediatas de óbito (Tabela 7), sendo que em 70% dos pacientes tinha mais de um

agravo associado. A infecção esteve presente em 32 (72,7%), hemorragia em 26

(59,0%) e insuficiência hepática em 14 (31,8%). As infecções mais freqüentes foram

pneumonia em 26 (66,7%) e sepse em 15 (38,5%) pacientes. Convulsão e insuficiência

respiratória foram observadas cada uma em 9 pacientes no momento que antecedeu o

óbito.

Tabela 7. Principais causas imediatas de óbito em crianças internadas por calazar no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

Causas Óbito No. %

Infecções associadas 32 72,7 Hemorragia 26 59,0 Insuficiência hepática 14 31,8 Hemorragia+infecção 10 22,7 Hemorragia+infecção+insuficiência hepática 10 22,7 Anemia grave 8 18,2 Infecção+insuficiência hepática 4 9,0

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Comparando-se os casos comprovados e prováveis, constatou-se que não houve

diferença estatística entre os dois grupos em relação ao sexo, idade, procedência e

estado nutricional.. No entanto, quando avaliamos o tempo de evolução da doença,

registramos que os casos prováveis tiveram um tempo de evolução significativamente

mais curto (30,4 dias) do que os casos comprovados (45,9 dias) (Tabela 8).

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Tabela 8. Distribuição de casos confirmados e prováveis conforme sexo, idade, procedência, estado nutricional e tempo de evolução da doença das crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Variáveis Confirmados Prováveis Total RR IC 95% Sexo N % N % Masculino 176 82,2 38 17,8 214 1,08 0,98-1,18 Feminino 166 76,5 51 23,5 217 1,00 Total 342 79,4 89 20,6 431 Idade < 5 anos 238 81,0 56 19,0 294 1,07 0,96-1,19 ≥ 5 anos 104 75,9 33 24,1 137 1,00 Total 342 79,4 89 20,6 431 Procedência Interior 287 78,2 80 21,8 367 1,10 0,98-1,23 Metropolitana 55 85,9 9 14,1 64 1,00 Total 342 79,4 89 20,6 431 Estado nutricional Grave 93 80,2 23 19,8 116 1,01 0,91-1,27 Moderada/leve/eutrófico 249 79,0 66 21,0 315 1,00 Total 342 79,4 89 20,6 431 T doença < 60 dias 276 77,1 82 22,9 358 1,00 ≥ 60 dias 65 90,3 7 9,7 72 1,17 1,07-1,29 Total 341 89 430

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

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73

7.2 Associação entre as variáveis biológicas, demográficas, sócio-econômicas,

clínicas e laboratoriais e a evolução para o óbito.

Quanto à idade, as crianças menores de 5 anos tiveram um risco 2,95 vezes maior de

morrer quando comparadas as crianças maiores de 5 anos. Quanto ao sexo, não se

observou diferença estatisticamente significante em relação ao risco de óbito (Tabela 9).

Tabela 9. Risco relativo de óbitos por calazar, segundo sexo e idade nas crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Variáveis

Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95%

N % N % Sexo Masculino 18 8,4 196 91,6 214 0,70 0,4- 1,24 Feminino 26 12,0 191 88,0 217 1,00 Total 44 10,2 387 89,8 431 Idade < 5 Anos 38 12,9 256 87,1 294 2,95 1,28- 6,81 ≥ 5 Anos 6 4,4 131 95,6 137 1,00 Total 44 10,2 387 89,8 431

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Quanto à procedência, também não se observou diferença estatisticamente

significante com o risco de óbito (Tabela 10).

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Tabela 10. Risco relativo de óbito por calazar, segundo procedência, nas crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Procedência Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95%

N % N %

Interior 37 10,1 330 89,9 367 1,08 0,51- 2,33

Metropolitana 7 10,9 57 89,1 64 1,00

Total 44 387 431

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Embora ocorrendo uma perda maior que 20% na variável escolaridade materna, não

permitindo uma melhor análise, observou-se não haver associação significante entre

esta variável e o óbito. Em relação à ausência de água e esgotamento sanitário no

domicílio, de acordo com o risco de morte, não se observou associação estatisticamente

significante (Tabela 11).

Tabela 11. Risco relativo de óbito por calazar segundo escolaridade materna, ausência de água e esgotamento sanitário no domicílio de crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Variáveis Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95% Escolaridade materna N % N % Analfabeta 3 3,8 75 96,2 78 0,37 0,07-2,04 1ª a 4ª série 16 9,5 152 90,5 168 0,90 0,23-3,64 5ª a 8ª série 3 6,1 46 93,9 49 0,58 0,11-3,21 II/IIIº grau 2 10,5 17 89,5 19 1,00 Total 24 290 314 Água Sim 18 7,2 231 92,8 249 1,00 Não 8 7,3 101 92,7 109 0,98 0,44–2,20 Total 26 332 358 Esgoto Sim 21 8,3 213 91,7 252 1,00 Não 6 5,6 101 94,4 107 1,49 0,62- 3,58 Total 27 332 359

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

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O comportamento das variáveis clínicas e o risco de morte são apresentados nas

tabelas 12, 13, 14 e 15.

Em relação ao tempo de evolução da doença com o risco de morte, verificou-se não

haver diferença estatisticamente significante (Tabela 12).

Tabela 12. Risco relativo de óbito por calazar, segundo tempo de evolução da doença em crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Óbitos

N % Sobreviventes

N % Total RR IC 95%

Tempo evolução da doença (dias)

< 60 39 10,9 319 89,1 358 1,00

≥ 60 5 6,9 67 93,1 72 0,64 0,26-1,56

Total 44 386 430

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Observamos associação significante do estado nutricional com o óbito. As crianças

portadoras de desnutrição grave e moderada tinham um risco de óbito 2,05 vezes maior

quando comparadas ao grupo de crianças eutróficas ou com desnutrição leve. (Tabela

l3).

Tabela 13. Risco relativo de óbito por calazar, segundo estado nutricional, nas crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95% Estado nutricional N % N % Desnutrição grave/moderada 23 15,3 127 84,7 150 2,05 1,18-3,58 Desnutrição leve/paciente eutrófico

21

7,5

260

92,5

281

1,00

Total 44 10,2 387 89,8 431 Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

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Na Tabela 14, verifica-se que a presença de edema no internamento demonstrou um

risco de morte 3,6 vezes maior em relação às crianças que não estavam edemaciadas.

Em relação à presença de infecção na admissão com o risco de morte, encontrou-se

um risco 4,2 vezes maior de óbito nestas crianças, enquanto as crianças com icterícia no

momento do internamento tinham um risco de óbito 5,6 vezes do que nas crianças sem

icterícia. A presença de dispnéia na admissão aumentou em 4,1 vezes o risco de óbito

enquanto a hemorragia na admissão aumentou em 3,1 vezes o risco de morrer.

Em relação às crianças que fizeram uso prévio de medicação específica para o

tratamento do calazar, não se observou associação entre esta variável e o óbito, bem

como entre o tamanho do baço na admissão e o óbito.

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Tabela 14. Risco relativo de óbito por calazar, segundo presença de edema, infecção, dispnéia, icterícia, hemorragia, tratamento prévio e tamanho do baço em crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95% Variáveis N % N % Edema Sim 18 26,1 51 73,9 69 3,63 2,11- 6,25 Não 26 7,2 336 92,8 362 1,00 Total 44 387 431 Infecção Sim 15 31,9 32 68,1 47 4,23 2,45- 7,29 Não 29 7,6 355 92,4 384 1,00 Total 44 387 431 Dispnéia Sim 16 30,2 37 68,8 53 4,10 2,37-7,01 Não 28 7,4 350 92,6 378 1,00 Total 44 387 431 Icterícia Sim 9 47,4 10 52,6 19 5,58 3,15- 9,86 Não 35 8,5 377 91,5 412 1,00 Total 44 387 431 Hemorragia Sim 12 22,6 41 77,4 53 3,15 1,37- 6,90 Não 32 8,5 346 91,5 378 1,00 Total 44 387 431 Tratamento prévio

Sim 4 20,0 11 80,0 15 2,03 0,71- 5,82 Não 40 9,9 376 90,1 416 1,00 Total 44 387 431 Tamanho Baço < 10 cm 6 7,4 75 92,6 348 1,00 ≥ 10cm 38 10,9 310 89,1 81 0,68 0,30 – 1,55 Total 44 385 429

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Verifica-se na Tabela 15, que a necessidade de transfusão de hemácias durante o

internamento aumentou em quase sete vezes o risco de óbito neste grupo enquanto a

necessidade de transfusão de plaquetas e plasma aumentou em aproximadamente 11

vezes o risco de óbito.

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Tabela15. Risco relativo de óbitos por calazar, segundo necessidade de hemoderivados em crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001, Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95% Variáveis N % N % Transfusão hemácias Sim 36 21,2 134 78,8 170 6,90 3,3- 14,5 Não 8 3,1 253 96,9 261 1,00 Total 44 387 431 Transfusão plasma Sim 21 61,8 13 38,2 34 10,7 6,6- 17,2 Não 23 5,8 374 94,2 397 1,00 Total 44 387 431 Transfusão plaquetas Sim 24 55,8 19 44,2 43 10,8 6,5- 17,9 Não 20 5,2 368 94,8 388 1,00 Total 44 387 431

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Na Tabela 16, está apresentada a associação entre as variáveis laboratoriais e o

óbito. Em relação ao nível de hemoglobina na admissão, quando a hemoglobina foi <

que 5g/dl o risco de óbito foi 3,6 vezes maior, relação estatisticamente significante.

Encontrou-se, também associação significante entre a contagem de neutrófilos

<500/mm³ e contagem de plaquetas < 50.000/mm³ e óbito, com um risco 2,7 e 10,4

vezes maior de óbito nestes grupos, respectivamente. Não houve associação significante

entre número de leucócitos na admissão e óbito.

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Tabela 16. Risco relativo de óbitos por calazar, segundo nível de hemoglobina, contagem de leucócitos, neutrófilos e plaquetas em crianças internadas no IMIP, no período de maio de 1996 a dezembro de 2001.

Óbitos Sobreviventes Total RR IC 95% Variáveis N % N % Hemoglobina < 5 (g/dl) 24 22,4 83 77,6 107 3,60 2,1- 6,3 ≥5 (g/dl) 20 6,2 303 93,8 323 1,00 Total 44 386 430 Leucócitos < 2.500/mm³ 18 14,4 107 85,6 125 1,70 0,96- 2,97 ≥ 2.500/mm³ 26 8,5 279 91,5 305 1,00 Total 44 386 427 Neutrófilos < 500/mm³ 15 22,1 53 77,9 68 2,73 1,5- 4,8 ≥ 500/mm³ 29 8,1 330 91,9 359 1,00 Total 44 383 427 Plaquetas <50.000/mm³ 32 33,0 65 67,0 97 10,36 5,3- 20,3 ≥50.000/mm³ 10 3,2 304 96,8 314 1,00 Total 42 369 411

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

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80

7.3 Análise logística dos fatores de risco para morte por calazar nas crianças

internadas no IMIP.

Com o intuito de avaliar o efeito conjunto dos vários fatores de risco para óbito por

calazar foi construído um modelo logístico multivariado envolvendo aqueles fatores

que, na análise univariada, apresentaram−se associados ao óbito com um valor p ≤ 0,20

(sexo, idade, grau de nutrição, edema, hemorragia, icterícia, dispnéia, infecção,

tratamento prévio, nível de hemoglobina, contagem global de leucócitos, contagem total

de neutrófilos e contagem de plaquetas). O modelo final ajustado é apresentado na

Tabela 17.

Tabela 17. Modelo logístico multivariado para o risco de óbito por calazar em crianças internadas no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de 2001. Variáveis independentes

Coeficiente Erro padrão do coeficiente

Significância dos parâmetros

(valor p)

Razão de odds

(OR)

IC de 95% de confiança para OR

Dispnéia 1,209 0,47 0,001 3,35 1,33 a 8,42

Infecção 1,51 0,51 0,003 4,54 1,67 a 12,38

Neutrófilos

<500/mm³

1,35

0,44

0,002

3,87

1,62 a 9,24

Plaquetas

<50.000/mm³

2,47

0,43

0,000

11,8

5,12 a 27,23

Icterícia 2,45 0,67 0,000 11,6 3,12 a 43,25

Fonte: Pesquisa HGP/IMIP.

Permaneceram no modelo como fatores de risco para o óbito por calazar a presença

de icterícia, infecção, dispnéia, neutropenia <500/mm³ e plaquetopenia <50.000/mm³.

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Este modelo predisse corretamente 42,9% dos óbitos e 98,6% dos sobreviventes em

431 crianças com calazar.

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DISCUSSÃO

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8. DISCUSSÃO

Os resultados do presente estudo revelam uma taxa de letalidade de 10,2% em

crianças internadas com calazar no IMIP no período de maio de 1996 a dezembro de

2001, similar ao anteriormente verificado nesta instituição (10%) por ALVES (1996).

A taxa de letalidade encontrada no IMIP pode ser considerada alta se comparada

àquela registrada no Sudão (11%) por SEAMAN (1996) entre 3.076 pacientes, em

condições extremamente desfavoráveis, durante período de guerra civil. Porém é

semelhante à de outros três hospitais de Natal (9%) (JENÔNIMO et al, 1994). Este fato

pode ser decorrência do encaminhamento de casos de maior gravidade potencial, por

ser esta uma instituição de referência para a doença no estado, que dispõe de leitos de

UTI além das drogas de 2ª linha para o tratamento. Não se pode afastar a hipótese de

uma inadequada assistência prestada à criança, uma vez que pelo menos 30% das mães

referiram ter procurado ajuda médica onde foram prescritos antibióticos ou outras

drogas, o que poderia ter retardado o diagnóstico. Grande parte dos municípios ainda

encontra dificuldades operacionais devido a deficiência da rede básica de saúde, em

implantação, no que se refere ao diagnóstico, tratamento e notificação da LV,

evidenciando uma maior necessidade de integração entre as ações de controle e de

assistência médica para estes doentes.

No Brasil, observa-se que, de modo geral, quanto maior é o número de casos

notificados, menor é a taxa de letalidade, evidenciando que muitos casos não foram

conhecidos pelo sistema de notificação (BRASIL, Ministério da Saúde, 1999). No

Boletim Epidemiológico publicado pelo Ministério da Saúde em 1999, a taxa de

letalidade no Brasil variou de 6,3% em 1990 (1.944 casos notificados) a 3,6% em 1997

(2.572 casos notificados).

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As reais taxas de letalidade podem estar subestimadas, uma vez que há uma

limitação importante no sistema de notificação. Como os dados estão baseados nas

taxas de notificação dos casos, as mortes que ocorrem no período de internamento são

mais fáceis de notificar, pois os agentes de notificação estão fazendo visitas periódicas

ao hospital (CORREIA, 1998). Porém, vários pacientes recebem alta ainda no curso do

tratamento e podem ir a óbito por circunstâncias associadas à doença. Nesta situação é

mais difícil fazer a notificação em virtude do seguimento incompleto dos casos. Este é

um problema, que pode ter ocorrido nesta pesquisa, uma vez que apenas 46% dos

pacientes que receberam alta foram avaliados, o que pode representar um viés na

medida admitimos que todas as crianças que receberam alta e não retornaram foram

consideradas sobreviventes, não havendo como determinar os possíveis óbitos ocorridos

fora do IMIP. O retorno dos pacientes poderia ser garantido e este viés minimizado se a

monitorização e a contra- referência destes pacientes pudessem ser garantidas pelo

Sistema de Saúde do Estado de Pernambuco.

Mesmo em processo de expansão no país, a leishmaniose visceral evidencia um

descenso geral da letalidade (VIEIRA, e cols, 2002). No entanto, ainda há indicação e

espaço para uma vigorosa atuação objetivando uma redução significativa da letalidade.

As principais causas imediatas de óbito são semelhantes àquelas descritas na

literatura: infecção, hemorragia, anemia e insuficiência hepática (BADARÓ, 1998:

CORREIA, 2001). Guerreiro, em 1985, na análise de 30 pacientes registrou 9 casos de

óbito e a infecção esteve associada a 8 destes óbitos. CAMPOS JR, em 1995, numa

série de 75 pacientes, identificou 7 óbitos (9,3%) sendo as causas de morte, a

pneumonia em 3 pacientes e hemorragia digestiva em 3 outros. PASTORINO,

estudando 78 crianças em 2002, registrou 5 óbitos (6,4%) sendo sangramento associado

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ou não a infecção a principal causa. Apesar do conhecimento prévio das principais

causas imediatas de óbito, estas persistem ao longo dos anos, sendo importante o

médico que acompanha o doente seja mais rigoroso no reconhecimento e tratamento

destes pacientes, com uma intervenção mais precoce.

8.1- VARIÁVEIS BIOLÓGICAS

1. Idade

Uma importante característica da leishmaniose visceral é que quanto maior a

incidência da doença maior o risco para as crianças mais jovens, fato já documentado

no Brasil, aonde a preferência da doença pela população infantil vem se mantendo ao

longo dos anos (CORREIA, 1998). O manual de CONTROLE, DIAGNÓSTICO E

TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE VISCERAL (1996) e CAMPOS JR (1995)

descrevem uma freqüência de cerca de 60% e 58,5% dos casos em menores de 4 anos,

respectivamente. BADARÓ, et al (1986) registrou 78% dos casos da doença em

menores de 5 anos. São características semelhantes ao do presente estudo, no qual o

calazar predominou nos primeiros 5 anos de vida, faixa etária de 68,2% dos doentes.

No tocante a idade como fator prognóstico associado ao óbito, HARRAT, et al

(1992), SEAMAN (1996) e ALVES (1996) encontraram uma associação significativa

da baixa idade e maior risco de óbito, embora não se registre a estimativa de risco. São

resultados concordantes com o da presente pesquisa, na qual o risco de morte foi 2,95

vezes maior em crianças menores de 5 anos quando comparadas às crianças maiores. Na

análise multivarável a idade inferior a cinco anos não permaneceu como fator

prognóstico independente de morte. Estes resultados corroboram a alta prevalência

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desta endemia nos menores de 5 anos, como também sua alta letalidade quando não

tratada precocemente. Uma vez que a imunidade duradoura cresce com a idade

(BADARÓ 1986) é provável que a maior incidência da doença e óbito no grupo de

menor idade dependa de maior suscetibilidade a infecção e da depressão da imunidade

observada nesta faixa etária (COSTA, 1990). Este grupo torna-se vulnerável não só a

infecção pela leishmania como também a infecções bacterianas secundárias que podem

estar interferindo na sua força de associação. Por isso, destacamos o cuidado especial

que deve ser oferecido a este grupo.

2. Sexo

A literatura aponta o sexo masculino como mais susceptível ao adoecimento.

PASTORINO (2002), estudando 78 crianças até 14 anos, evidenciou uma relação 1,29

masculino/1 feminino. CAMPOS JR (1995), estudando 75 crianças até 13 anos,

observou uma predominância do sexo masculino (56%). CORREIA (1998), na análise

de 1.154 de crianças até 15 anos evidenciou predominância do sexo masculino (55,9%).

A diferença de incidência da doença entre os sexos pode dever-se a existência de um

fator hormonal ligado ao sexo ou à exposição (COSTA, 1990). O fato de esta diferença

aumentar com a idade a partir dos dois anos e acentuar-se abruptamente na adolescência

sugerem que uma possível razão seja a maior área corporal exposta à picada dos vetores

nos homens que nas mulheres, pois os trabalhadores e crianças do sexo masculino

permanecem sem camisa no dia-a-dia (CORREIA,1998).

Nesta série, crianças do sexo masculino e feminino foram igualmente afetadas pela

doença, discordando da maioria dos achados de literatura. Não se observou associação

entre o sexo masculino e o maior risco de óbito, achado semelhante ao de SEAMAN

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(1996). Talvez, em crianças, a maior suscetibilidade à doença e o risco de óbito deva-se

prioritariamente ao estado de imunodepressão, evidenciado pela desnutrição, do que ao

sexo. Ressaltamos que o problema da maior prevalência da doença entre as pessoas do

sexo masculino ainda não está totalmente esclarecido, como já observado por Costa

(1990) e necessita ser investigado em estudos posteriores.

8.2- VARIÁVEIS DEMOGRÁFICAS E SÓCIO-ECONÔMICAS

1. Procedência

Em relação à procedência não observamos relação entre a criança ser originária do

interior do Estado ou RMR e o risco de óbito. Na verdade, podia-se esperar, em regiões

pobres como a nossa, que crianças oriundas de municípios mais distantes dos centros de

referência apresentassem maior risco de óbito quando comparadas as da RMR, pela

dificuldade no transporte e atendimento e na escassez dos métodos laboratoriais para

diagnóstico, embora não se tenha como avaliar este fato, uma vez que este não foi

objeto deste estudo. Estes dados assemelham-se aqueles encontrados por SEAMAN

(1996), que verificou que apesar dos pacientes residirem longe do centro de saúde,

muitas vezes necessitando serem transportados durante dias, este não foi um fator que

influenciou no desfecho. Outra possibilidade poderia ser a ocorrência de um maior

número de casos da forma aguda da doença na RMR ou apesar da suposta facilidade de

diagnóstico e transporte ser maior na RMR, o desfecho favorável do episódio está na

dependência não apenas do acesso geográfico, mas também no diagnóstico presuntivo

precoce e manejo adequado realizado pela equipe de saúde, além de que o

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conhecimento prévio sobre a doença, como nas áreas em que a mesma já é endêmica,

poderia facilitar o diagnóstico.

2. Água, saneamento e escolaridade materna.

A precariedade das condições sócio-econômicas está associada a maior incidência

de várias doenças infecciosas, entre elas a leishmaniose visceral. No entanto, não é

fácil definir o nível sócio-econômico das populações de regiões mais pobres. É difícil

analisar, por exemplo a renda familiar, uma vez que as condições de desemprego,

subemprego ou empregos ocasionais, não permitem fazer uma estimativa quantitativa

dos salários. Além disso vários núcleos familiares participam de uma mesma moradia.

Em virtude destes fatos e por tratar-se de um estudo retrospectivo no qual muitos desses

fatores não poderiam ser mensurados, optamos por não incluir a renda familiar como

um indicativo das condições sócio-econômicas das famílias. Optamos por estudar o

nível de escolaridade materna, por estar associado a outros elementos da condição

familiar e com a vantagem de poder ser conhecido facilmente, e desta forma ser

utilizado para estimar as condições de vida da família. Segundo o boletim

epidemiológico do Ministério da Saúde (1999) a tendência de doenças como as

Leishmanioses é de crescimento decorrente de diversos fatores, entre eles a urbanização

desordenada sem infra-estrutura adequada, inclusive com falta de saneamento e água

adequados nos domicílios, por isso estes parâmetros foram escolhidos para avaliação

das condições sócio-econômicas da população.

Em relação a esta pesquisa, observou-se que 30,2% das crianças ainda residiam em

casa de taipa, 69,9% dos domicílios não dispunham de água encanada e 70,2% de

nenhum tipo de esgotamento sanitário e não houve associação entre a ausência de água

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encanada ou esgotamento sanitário no domicílio e maior risco de morte. Através das

informações sobre as condições insatisfatórias de moradia, em que viviam a maioria das

crianças que foi internada, percebe-se o baixo poder aquisitivo da família. É possível,

então que apesar destes fatores estarem relacionados ao maior risco de adoecimento,

sendo esta uma população homogênea em relação às condições de água e esgotamento

sanitário, estes não seriam determinantes de óbito, estando os óbitos associados à outras

condições como a desnutrição, uma conseqüência do precário nível de vida destas

crianças.

Em estudo dos fatores de risco para infecção (anticorpos anti-leishmania) em São

Luís (Maranhão) em 1.016 menores de 16 anos, BEZERRA, e cols (2002) verificaram

que o grau de instrução dos pais foi fator de proteção contra a infecção. Nesta pesquisa,

a escolaridade materna só foi possível ser obtida em 73,4% dos prontuários, levando a

uma perda de mais de 20% das informações o que por definição não permitiria uma

análise da estimativa de risco. No entanto, dentre os pacientes em obtivemos esta

informação, uma análise preliminar não mostrou associação entre a baixa escolaridade

materna e o risco de morrer.

Levantamos a possibilidade de que a maior dificuldade no diagnóstico não está

apenas na pobreza e falta de compreensão das mães quanto à percepção da doença, mas

também na qualidade e acesso aos serviços de saúde o que acaba por retardar o

diagnóstico. Muitas vezes o médico do interior não recorre ao exame físico para o

diagnóstico e não desconfia da etiologia ou mesmo não dispõe de recursos para o

diagnóstico da doença. A sorologia é disponível em Pernambuco, porém, falta agilidade

no seu resultado, e o mielograma é disponível apenas na capital do estado, Recife. Este

fato já vem sendo alertado pela própria Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco

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(1999), que associa a alta mortalidade da doença ao retardo do encaminhamento do

paciente ao hospital e a falta de inclusão no diagnóstico da doença pelos médicos que

atendem ambulatorialmente o paciente, sugerindo a capacitação dos agentes de saúde e

reciclagem dos médicos e profissionais de saúde que atendem a rede pública.

8.3- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

3.1 Tempo de evolução da doença

A longa duração da doença tem sido implicada como um dos fatores de risco para o

óbito como observado por REY (2000), pela SECRETARIA DE SAÚDE DE

PERNAMBUCO (1999) e por SEAMAN (1996) no Sudão, que estudando 3.076

pacientes com calazar, detectou um risco duas vezes maior de óbito em pacientes que

estiveram doentes por um período maior que 5 meses.

Entretanto, através dos dados desta pesquisa, 29% das crianças evoluíram com

tempo de duração da doença maior que 60 dias e não se observou uma associação entre

tempo prolongado de doença e maior risco de óbito. Para explicar estes dados

discordantes da literatura, deve-se lembrar que o calazar é habitualmente uma doença

insidiosa com sintomas iniciais inespecíficos que acrescidos ao nível cultural

insuficiente das populações nas áreas endêmicas poderia impossibilitar precisar com

exatidão o seu início. Desta forma, poderia ter ocorrido um viés de lembrança, por parte

dos familiares, determinando uma informação errônea quanto ao tempo de evolução da

doença. Não podemos também descartar a possibilidade de cepas mais virulentas

levarem os pacientes ao óbito mais precocemente, ainda na fase aguda da doença,

embora esta questão não possa ser respondida por fugir do escopo do presente estudo.

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91

Por discordar da maior parte dos dados de literatura, acreditamos que esta questão deva

ser reavaliada em estudos posteriores.

3.2- Estado nutricional

A desnutrição tem sido considerada como um dos principais fatores de risco para a

leishmaniose visceral e uma conseqüência da doença prolongada, com grande

diminuição dos estoques de gordura e massa muscular. ANDRADE, et al (1990)

registraram subnutrição em todos os 31 pacientes internados, embora nenhum com

marasmo ou kwashiorkor.

A análise do estado nutricional, mostrou a grande variabilidade clínica dessa

doença, comprovada pela presença de pacientes com percentis normais para o peso

(55% das crianças), enquanto que aproximadamente 27% eram subnutridas graves. Não

há como minimizar um possível viés de mensuração nestes pacientes, fator limitante

deste tipo de desenho de estudo. Observou-se que, a maioria das crianças (83%) tinha

um tempo de evolução da doença inferior a 60 dias, tempo que pode não ter sido

suficiente para desenvolver as alterações nutricionais crônicas decorrentes da

leishmaniose visceral, o que poderia justificar a presença de pacientes eutróficos, como

também observado por PASTORINO (2002).

Em Natal, JERÔNIMO, et al (1994), na análise de 52 pacientes, registrou que as

mortes ocorreram na primeira semana de internamento hospitalar, com maior freqüência

em pacientes subnutridos e debilitados. AHASAN (1996) avaliando 533 pacientes

adultos no Marrocos e REY em Minas Gerais (2000) observaram que a subnutrição

severa esteve associada com maior risco de óbito. SEAMAN, em 1996 na avaliação de

385 pacientes adultos no Sudão observou um risco de óbito 3 vezes maior nos pacientes

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adultos subnutridos graves. São dados similares aos desta pesquisa, na qual as crianças

com subnutrição grave e moderada tiveram um risco de óbito 2 vezes maior quando

comparadas àquelas levemente subnutridas ou eutróficas. Entretanto, na análise

multivariável, a subnutrição grave não permaneceu no modelo como fator prognóstico

independente associado ao óbito. Levantamos a possibilidade de que a subnutrição,

pode suprimir a resposta imune mediada por células e ser, portanto, responsável pelo

desenvolvimento da leishmaniose visceral progressiva e pela infecção bacteriana

associada ao calazar, esta última uma das principais causas de morte nestes pacientes.

De fato, crianças muito jovens e subnutridas, com calazar, têm alto risco de desenvolver

infecções bacterianas progressivas (sepse) (TAKEDA, et al, 2001).

Portanto, recomendamos um suporte nutricional rigoroso nestes pacientes bem

como a vigilância dos sinais de infecção para que seja precoce e adequadamente tratada.

3.3- Edema

O edema vem sendo descrito com freqüência nos pacientes com calazar

(ALENCAR 1982, ZIJLSTRA, et al, 1992). CAMPOS JR (1995) evidenciou edema de

membros inferiores em cerca de 25% dos pacientes internados. No presente estudo, o

edema esteve presente em 16% dos pacientes na admissão e em aproximadamente 41%

dos pacientes que foram a óbito. A presença de edema, em nossa casuística, representou

um risco de óbito 3,6 vezes maior em relação às crianças que não foram admitidas com

edema, não permanecendo na análise multivariável como fator prognóstico

independente associado ao óbito. Embora não se tenha considerado a causa do edema, é

provável que esteja correlacionado principalmente ao grave estado nutricional das

crianças internadas com calazar bem como a agravos como anemia grave e insuficiência

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cardíaca que são implicadas por autores como ALENCAR (1982) com uma maior

possibilidade de óbito. Nestes casos a presença de edema é um importante sinal de

alerta nos pacientes que são admitidos com calazar merecendo redobrada atenção por

parte do médico acompanhante.

3.4- Hemorragia

A hemorragia é uma das principais causas associadas ao óbito em pacientes com

calazar (ALENCAR, 1982; MACHADO, 1987; BADARÓ, 1998; CORREIA, 2001).

GUERREIRO (1985) observou manifestações hemorrágicas em 55,5% dos 63 casos

estudados e HARRAT, et al (1992) documentaram hemorragia em 26,6% dos 49

pacientes analisados.

PASTORINO (2002) numa série de 78 crianças internadas com calazar verificou

que cinco óbitos ocorreram por sangramentos associados ou não a infecções, antes do

início do tratamento. CAMPOS JR, entre os 75 pacientes estudados, detectou sete

óbitos, principalmente por hemorragia digestiva com insuficiência circulatória e por

infecções. Em contraste, SEAMAN (1996) não encontrou associação significativa entre

hemorragia durante o internamento e óbito nos 3.076 pacientes analisados no Sudão.

No presente estudo, fenômenos hemorrágicos estiveram presentes em 12,3% dos

pacientes no momento da admissão e em 62% dos pacientes que foram a óbito.

Documentou-se um risco 3 vezes maior de morrer nas crianças que foram admitidas

com hemorragia, embora não tenha permanecido na análise multivariável como fator

prognóstico independente de morte. Isto pode decorrer do fato de que todo o fenômeno

hemorrágico, de pequeno volume ou vultoso, foi registrado, não se podendo desta forma

determinar aqueles de maior gravidade. Embora, tenhamos com este critério perdido em

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especificidade na determinação dos pacientes mais graves, por outro lado entendemos

que qualquer fenômeno hemorrágico deve servir como sinal de alerta para o médico que

está internando o paciente, fato corroborado anteriormente quando registramos o maior

risco de óbito em pacientes com qualquer tipo de sangramento. Acreditamos ser o

sangramento, nestes pacientes, de causa multifatorial e a plaquetopenia desempenhou

papel importante uma vez que foi evidenciada uma associação entre plaquetopenia e

hemorragia, embora não se tenha solicitado de forma rotineira a análise de outros

fatores de coagulação. Por serem nossos resultados semelhantes a maioria dos achados

de literatura sugerimos a vigilância rigorosa das crianças com hemorragia.

3.5- Infecção

A infecção é uma das principais complicações associadas à leishmaniose visceral e é

relatada inclusive nas formas subclínicas da doença. Ocorre em indivíduos de todas as

idades e se associa a um curso fatal da enfermidade, na forma clássica da doença.

Nesta pesquisa, a infecção esteve presente em 10,9% dos pacientes no momento da

internação, desenvolveu-se em 24,4% dos pacientes durante o internamento e associou-

se ao calazar em 72,7% dos pacientes que foram a óbito, representando um risco 4,2

vezes maior de morrer em relação às crianças admitidas sem infecção. Na análise

multivariável, a infecção manteve-se como um dos fatores prognósticos independentes

associados ao óbito.

O maior risco de óbito em pacientes com calazar e infecção intercorrente é

concordante com a maioria dos dados da literatura. ANDRADE, et al (1990) em

trabalho realizado em Salvador, em 30 pacientes hospitalizados com calazar, observou

uma incidência de infecção 4,8 vezes maior nestes pacientes do que em pacientes

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Fatores Prognósticos para Calazar

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internados por desnutrição no mesmo hospital e 4,7 vezes maior do que infecção

nosocomial em pacientes internados por outras causas. CAMPOS JR, em 1995,

observou infecção em 63% dos pacientes internados (média de internamento de 46

dias), sendo a pneumonia a mais freqüente, e os óbitos ocorridos foram principalmente

por infecções pulmonares e sangramentos. GUERREIRO, em 1985, analisando 63

pacientes internados com calazar, detectou infecção bacteriana em 50% dos casos e

entre os 9 casos de óbito, a infecção fazia parte do quadro clínico final em 8 deles,

concluindo ser a infecção bacteriana um sinal de mau prognóstico da doença.

PASTORINO (2002) encontrou infecção bacteriana em 52% dos pacientes internados

(média de internamento de 29 dias) e cinco destes pacientes faleceram por sangramento

associado ou não a infecções.

Para justificar o menor percentual de infecção, levantamos a possibilidade de ter em

decorrido da análise da infecção apenas no momento da admissão e mesmo quando

documentada durante o internamento, a curta permanência desses pacientes no IMIP

(em média 11 dias), pode ter diminuído a ocorrência de infecções nosocomiais

secundárias.

Vários fatores são associados a maior incidência de infecções bacterianas e virais

durante a fase aguda de LV, destacando-se a desnutrição, a anemia, a leucopenia, as

possíveis alterações na função dos neutrófilos (diminuição da quimiotaxia ou de sua

capacidade bactericida), anormalidades na síntese de anticorpos contra novos antígenos

e depressão da resposta imune mediada por células (GUERREIRO et al, 1985;

ANDRADE et al, 1990). Nesta casuística, vários destes fatores, isolados ou associados,

poderiam estar presentes, merecendo destaque os valores médios de hemoglobina,

leucócitos e neutrófilos no início do diagnóstico. Estes valores, no entanto, não

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apresentaram diferença estatisticamente significante no grupo que desenvolveu

infecção, coincidente com o observado por ANDRADE, et al (1990) e por

PASTORINO (2002).

3.6- Icterícia

O envolvimento hepático é observado no calazar, mas não é considerado um dos

principais sintomas da doença. A sua expressão clínica, biológica e histológica é muito

variável. No entanto, tem sido relatada com maior freqüência quando o diagnóstico da

doença é mais tardio e indica uma maior gravidade, mas muitas vezes desaparece no

curso do tratamento A icterícia foi encontrada em 4,5% dos casos no Iran, 5% no

Quênia, 2% na índia e 10% na Argélia (KHALDI, et al, 1990). PASTORINO (2002)

estudando 78 crianças internadas com calazar no Instituto da Criança na FMUSP

detectou icterícia em 5 delas (6,4%) enquanto KHALDI, et al (1991) observaram

icterícia em 13% dos 122 casos estudados no Hospital Pediátrico da Tunísia e

HARRAT, et al encontraram icterícia em 28,6% dos 49 casos internados durante o ano

de 1990 em Grande Kabilyie, na Argélia, enquanto que em nossa pesquisa apenas 19

(4,4%) das crianças foram admitidas com icterícia. Há relatos de comprometimento

severo hepático no calazar, como hepatite aguda como primeira manifestação da doença

com necrose hemorrágica e hepatite fulminante (KHALDI, et al, 1990; HERVÁS, et al,

1991).

A presença de icterícia tem sido comumente responsável pelo agravamento do

quadro clínico do paciente e freqüentemente pelo êxito letal da doença, como observado

(ALVES, 1996; NUNES, 2001), que incriminaram a icterícia como um dos principais

fatores de risco para o óbito. KHALDI, et al (1990) revendo o prontuário de 180

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pacientes internados em diversos hospitais pediátricos na Tunísia entre 1974 a 1988,

identificaram 16 casos com envolvimento hepático. Quando comparados os casos com e

sem envolvimento hepático, observaram um prognóstico mais grave no primeiro grupo

com uma taxa de letalidade de 15,4% contra uma taxa global de 8%. No presente

estudo, 19 (4,4%) crianças foram admitidas com icterícia. Também, em nosso estudo a

icterícia esteve associada ao óbito, registrando-se um risco de morte 5,6 vezes maior em

crianças com icterícia na admissão em relação às crianças que não apresentavam

icterícia, mantendo-se na análise multivariável como fator prognóstico independente de

óbito.

Existe a possibilidade de o comprometimento hepático esteja subestimado, uma vez

que as enzimas hepáticas não foram mensuradas de forma rotineira nos pacientes da

pesquisa, sendo utilizado apenas o critério clínico (icterícia) para diagnóstico de

envolvimento hepático e a hepatite por leishmania, na maioria das vezes, é de formas

moderadas correspondentes à hepatite granulomatosa, que é freqüente se procurada

sistemática e laboratorialmente (KHALDI, et al, 1990).

O antimonial pentavalente (glucantime), droga utilizada para o tratamento da

doença, tem como um dos principais efeitos colaterais a hepatoxicidade (PEARSON,

1995, BERMAN, 1996; BADARÓ, 1998) e pode contribuir para a falência hepática nos

pacientes com calazar. Como computamos a icterícia apenas no momento da admissão e

nenhum desses pacientes tinha feito uso prévio recente de glucantime, o envolvimento

hepático deve-se, provavelmente, à hepatite pela leishmania, como observado

anteriormente por JERÔNIMO, et al (1994) em Natal embora, nos casos de nossa

pesquisa, não tenha sido pesquisada outra causa de hepatite. Desta forma, acreditamos

ser a icterícia um dos principais indicadores de gravidade da doença e um importante

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fator de risco para o óbito. Recomendamos pesquisa sistemática dos sinais de

insuficiência hepática, com ênfase ao seu reconhecimento precoce, para um manuseio

adequado.

3.7- Dispnéia

Acreditamos ser a dispnéia um importante sintoma na criança com calazar, embora

pouco descrita. Pode ser resultado de várias afecções clínicas que podem se associara

LV. GRECH (2000) evidenciou sinais respiratórios em 35% dos 81 pacientes avaliados

em Malta enquanto REY (2000), numa série de pacientes avaliados, encontrou a

dispnéia como um dos fatores que influenciaram na letalidade.

Evidenciou-se dispnéia em 53 (12,3%) dos pacientes no momento do internamento

no IMIP e quando presente representou um risco 4 vezes maior de óbito, permanecendo

na análise multivariável como um fator prognóstico independente de óbito. Embora não

tenhamos discriminado as causas da dispnéia, que podem ser únicas ou múltiplas,

acreditamos que, por ser este um sinal facilmente reconhecido pelo profissional de

saúde e em pacientes com leishmaniose visceral, pode decorrer de intercorrências

graves como infecções (pneumonias e sepse), insuficiência cardíaca e anemia severa

aguda ou crônica, presentes nestes pacientes e associadas com freqüência ao óbito. Por

isso, postulamos ser este um sinal de gravidade clínica no momento da internação que

requer cuidado e investigação imediatos.

3.8-Tamanho do baço

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A reatividade do sistema reticulo-endotelial e congestão dos sinusóides são

responsáveis pela esplenomegalia na leishmaniose visceral. Nas formas

oligossintomáticas da doença a visceromegalia é discreta e nas formas agudas torna-se

um pouco mais expressiva, mas o baço não ultrapassa 5 cm, enquanto na forma clássica

e com a progressão da doença a esplenomegalia torna-se volumosa. Em crianças a

esplenomegalia costuma ser mais severa do que em adultos (SECRETARIA DE

SAÚDE DE PERNAMBUCO, 1999), sendo um indicativo de doença mais prolongada,

podendo o hiperesplenismo ser responsável pelo agravamento da pancitopenia.

Verificou-se a presença de esplenomegalia em 97% das crianças estudadas,

resultado semelhante aquele encontrado por KHALDI, et al (1990) que estudando 122

crianças registrou esplenomegalia em 98,5%, por PASTORINO (2002) que estudando

78 crianças internadas no Instituto da Criança da FMUSP, no período de janeiro de

1981 a julho de 1992, verificou esplenomegalia em 100% dos casos e por CAMPOS JR

que encontrou esplenomegalia em 100% dos 75 pacientes estudados de janeiro de 1982

a junho de 1991, em Brasília. SEAMAN estudando 3.076 pacientes no Sudão, em 1996,

encontrou um maior risco de óbito nos pacientes com esplenomegalia volumosa, o que

não se manteve após análise multivariada.

Em relação a presente pesquisa, não ficou demonstrado um maior risco de óbito nos

pacientes com esplenomegalia volumosa (≥10cm). Um viés de mensuração pode ter

ocorrido durante a avaliação do tamanho do baço uma vez que foi realizada por pessoas

diferentes e, pelas limitações de um estudo retrospectivo, não podemos afirmar que

tenha sido realizado de forma correta. É plausível que, na criança, o volume do baço

varie com a idade, peso e estatura sendo provável que este fato tenha dificultado a

definição de esplenomegalia volumosa na infância, bem como o ponto de corte para

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análise. São necessários estudos posteriores que possam demonstrar a correlação entre o

tamanho do baço e os fatores que o influenciam durante a infância para que se possa

obter melhores resultados de sua associação com o óbito nos pacientes com calazar.

3.9-Transfusão de hemácias, plasma e plaquetas.

A transfusão de hemácias está indicada, nas anemias de evolução crônica, nos casos

de anemia profunda ou se infecções, hemorragias ou outras complicações estão

presentes. Não existe uma regra quanto ao nível de hemoglobina em que se deve

realizar a transfusão, o que depende dos sinais clínicos ou do comprometimento do

aparelho cárdiorespiratório. Segundo a OPAS (1997), a transfusão de hemácias é

necessária durante a evolução e tratamento da leishmaniose visceral nos casos de

anemia grave (Hb<5) e de hemorragia decorrente da trombocitopenia Existe, portanto,

uma dificuldade em determinar a real necessidade de hemotransfusão. GUIMARÃES

(2001) documentou necessidade de hemotransfusão em cerca de 50% dos casos por ele

avaliados, ELNOUR, et al (2001) em 36% dos 33 pacientes estudados, enquanto em

Malta, foi realizada em 93% dos pacientes tratados (GRECH, et al, 2000). Em nossa

pesquisa, 40% dos pacientes receberam transfusão de hemácias durante o internamento,

sendo que destes 21% foi a óbito. A necessidade de transfusão de hemácias aumentou

em 6,91 vezes o risco de óbito nestes doentes, demonstrando ser a transfusão um

importante fator prognóstico indireto associado ao óbito.

A transfusão de plasma se faz necessária nos pacientes com desordens

hemorrágicas, em pacientes com deficiência de coagulação por falência hepática e nos

casos de CIVD. A transfusão de concentrado de plaquetas é indicada com contagem de

plaquetas abaixo de 20.000/mm³ e em casos de sangramento significativo em pacientes

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com plaquetas menores que 50.000/mm³, embora não sejam critérios uniformes.

ELNOUR et al (2001) registrou necessidade de transfusão de plasma em 12% e de

plaquetas também em12% dos 33 pacientes hospitalizados. Em nossa casuística,

documentamos a necessidade de transfusão de plasma em 8% dos pacientes e destes

cerca de 62% foi a óbito. Registramos a transfusão de plaquetas em 10% dos pacientes

estudados e destes cerca de 55% foi a óbito Houve um risco cerca de 10 vezes maior de

óbito no pacientes que receberam transfusão de plasma bem com nos pacientes que em

algum momento do internamento receberam transfusão de plaquetas. Identificamos que

necessidade de hemotransfusão indica um pior prognóstico nos pacientes, ainda que

critérios precisos e uniformes precisem ser definidos para sua indicação, sendo provável

que se realizada precocemente e de forma adequada possa evitar o desfecho fatal. Estes

pacientes requerem cuidados especiais em um hospital terciário onde a facilidade de

monitorização é maior e onde há maior rapidez na chegada de hemoderivados. Como as

transfusões estiveram na dependência da presença de hemorragia, infecção ou icterícia,

optou-se por não colocar a necessidade de hemoderivados na análise multivariável, uma

vez que preferimos avaliar as manifestações clínicas presentes na admissão e que

estiveram associadas ao óbito.

3.10- Tratamento prévio para calazar.

Segundo a OMS (1997) após uma série completa de tratamento efetivo com

antimoniais em pacientes imunocompetentes, menos de 5% sofre recidiva. Vários

autores têm apontado como causa de recidiva ou refratariedade ao antimonial

pentavalente a exposição prévia com baixas doses ou, sobretudo, a tratamentos

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inadequados. No Brasil, vários relatos apontam o aumento da falência e refratariedade

do tratamento de pacientes com calazar (BADARÓ, 1998).

As formas refratárias do calazar representam clinicamente uma forma evolutiva da

doença que não respondeu ou respondeu parcialmente ao uso de glucantime. No Brasil

estas formas geralmente estão associadas ao tratamento inadequado da doença e via de

regra apresenta história clínica prolongada e tendem a ser muito graves.

Em nossa casuística 3,5% dos pacientes no momento do internamento já tinham

feito uso prévio de droga específica para tratamento e destes 20% morreram. O uso

prévio de medicação, no entanto não esteve associado a um maior risco de óbito.

Múltiplos esquemas estão relacionados a formas mais graves e refratárias do calazar,

com maior risco de óbito. Logo, levantamos a possibilidade de que os pacientes que

recidivaram não tivessem essas formas da doença por não terem sido submetidos a

vários esquemas de tratamento, uma vez que se verificou que os pacientes previamente

tratados tinham apenas um esquema anterior e só um tinha dois esquemas prévios. No

entanto, não dispomos de informações suficientes para afirmar ter ocorrido um

tratamento anterior adequado destes pacientes. Portanto, é importante que estes

resultados sejam aprofundados em outros estudos.

8.4. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS

4.1- Nível de hemoglobina

Segundo a OMS, a anemia é registrada em 98% dos casos diagnosticados no Brasil,

em 96% dos casos diagnosticados na Índia e em 75% dos casos diagnosticados no

Sudão. CAMPOS JR registrou anemia em 95% dos 75 casos estudados nos hospitais

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públicos de Brasília entre 1982 e 1991 e PASTORINO em 98,7% dos 78 casos

estudados na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 1981 e 1992.

Estudo prévio no IMIP (ALVES, 1996) evidenciou a anemia 88% dos pacientes,

enquanto na presente casuística 99,5% das crianças eram anêmicas. É provável, que

anemia seja de origem multifatorial, podendo decorrer de bloqueio de produção da

medula, seqüestro esplênico, hemólise imune, hemorragia, parasitoses intestinais e

carência de ferro.

A OMS aponta anemia grave (< 5g/dl) como uma das indicações de internamento

do paciente com calazar. ELNOUR, et al (2001), em Olman, relataram anemia severa

em aproximadamente 42% dos pacientes e relacionam este parâmetro a um prognóstico

pobre. A relação entre anemia grave e óbito também é relatada por ALENCAR (1982) e

BADARÓ (1998). MACHADO (1987) aponta a anemia intensa ou progressiva como

um sinal de mau prognóstico, provavelmente por indicar maior intensidade do

parasitismo ou concomitância de infecções secundárias. MIKOU, et al (1991)

registraram 8 óbitos entre os 67 pacientes estudados no Marrocos, três por anemia

aguda. SEAMAN (1996), no Sudão, observou associação significativa entre nível

marcadamente baixo de hemoglobina (<6g/dl) e óbito dos pacientes e aproximadamente

2/3 das que crianças que morreram estavam marcadamente anêmicas. As crianças muito

jovens tinham quatro vezes maior risco de morrer, particularmente quando estavam

severamente anêmicas (hemoglobina < 6g/dl). Os achados de literatura são semelhantes

aqueles encontrados nesta pesquisa, na qual a anemia foi mencionada como causa

imediata de óbito em 18% dos casos enquanto que, aproximadamente 25% dos

pacientes tinham nível de hemoglobina < 5g/dl. Estes pacientes apresentaram um risco

de óbito 3,6 vezes maior em relação aos pacientes com nível de hemoglobina ≥ 5 g/dl,

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embora não tenha permanecido no modelo de análise multivariável como fator

prognóstico independente de óbito. Talvez, a transfusão de hemácias possa ter sido

precoce o suficiente para evitar um obituário maior, o que não ocorreu por exemplo no

Sudão, onde não havia condições de se realizar hemotransfusão (SEAMAN,1996).

Destacamos que a anemia grave, associada ou não a insuficiência cardíaca e hemorragia

e na qual há indicação de transfusão de hemácias, deva ser considerado um dos fatores

mais importantes na vigilância e manuseio dos pacientes com calazar.

4.2-Contagem de leucócitos e neutrófilos

Anormalidades hematológicas são comuns no calazar. Leucopenia (<5.000/mm³) e

neutropenia (<1.500/mm³) são encontradas com grande freqüência.

Na leishmaniose visceral ocorre leucopenia acentuada, com contagem às vezes

inferior a 2.000 células/mm³. HARRAT, et al (1992) registraram contagem de

leucócitos < 5.000/mm³ em 67,5% dos pacientes estudados na Argélia em 1990,

PASTORINO (2002) em 85,9% dos pacientes em São Paulo entre 1981 e 1992 e em

nossa pesquisa em 85% das crianças.

Segundo BADARÓ (1986) nos pacientes estudados em Jacobina (Bahia) a

leucopenia foi igualmente severa nos pacientes com doença de duração mais curta ou

mais prolongada e estes pacientes tiveram uma baixa ocorrência de infecção e óbito

(6%).

A leucopenia tem sido descrita como um dos fatores responsáveis pelas infecções

bacterianas no curso da doença. CAMPOS JR (1996), estudando os fatores de risco para

infecção bacteriana em 54 pacientes com calazar, estabeleceu a contagem de leucócitos

como uma das variáveis dotadas de poder discriminante quanto ao risco de infecção.

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Por outro lado, ANDRADE (1990) e GUERREIRO, et al (1985) não observaram

relação estatisticamente significante entre contagem de leucócitos e infecção. Nossos

achados são semelhantes aos dos últimos autores, nos quais não se observou associação

significante entre contagem de leucócitos < 2.500/mm³ e maior risco de infecção, nem

entre contagem de leucócitos < 2.500/mm³ e maior risco de óbito.

NASIR, et al (1995), em uma série de 95 pacientes analisados na Arábia Saudita,

observou que 73% estavam neutropênicos, similar ao que encontramos (74%).

Provavelmente o hiperesplenismo é o maior responsável por este fato, além de

hipoplasia ou depressão medular e hemofagocitose.

A neutropenia <500/mm³ é considerada um sinal laboratorial de gravidade em

pacientes com pancitopenia e foi observado em 16% dos pacientes nesta pesquisa,

semelhante aos dados de PASTORINO (2002) que entre 78 pacientes estudados em São

Paulo, registrou este achado em 18% dos casos. A pancitopenia, sobretudo contagem de

neutrófilos <1.500/mm³ no sangue periférico, é um fator de risco para aquisição de

infecção bacteriana em pacientes com calazar (KHALDI, et al, 1990; BADARÓ, 1998).

No entanto, GUERREIRO (1985) e ANDRADE, et al (1990) não observaram

associação entre neutropenia e o maior risco de infecção, fato semelhante so que

ocorreu em nossa pesquisa.

No entanto, a neutropenia grave esteve associada a um risco 2,7 vezes maior de

óbito e permaneceu no modelo da análise multivariável como fator prognóstico

independente associado ao óbito.

Para explicar a associação da neutropenia com o óbito e não com a infecção,

levantamos a possibilidade de que a contagem de neutrófilos não seja o único fator

propiciador de infecção, existindo possivelmente, alteração da função dessas células. A

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diminuição da capacidade fagocítica, da quimiotaxia, da função bactericida, a depressão

da resposta imune mediada por células e anormalidades relacionadas à síntese de

anticorpos já foram documentadas, aumentando o risco de infecção nos pacientes

portadores de calazar. No entanto, não temos condições de determinar se todos ou

alguns destes fatores estavam presentes, sendo admissível que tais alterações tenham

ocorrido, fato já observado anteriormente (GUERREIRO 1985; PEARSON, 1996).

4.3- Contagem de plaquetas

A plaquetopenia (<150.000/mm³) é um achado freqüente em pacientes com calazar.

PASTORINO (2002) documentou contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm³

em 66,2% dos 78 pacientes, ELNOUR (2001) em 51,5% dos 61 pacientes e ALVES

(1996), em pesquisa anterior no IMIP, encontrou plaquetopenia em 64,7% dos pacientes

entre 1974 a 1984, semelhante aos achados atuais, nos quais 68,4% das crianças

internadas tinham contagem de plaquetas inferior a 150.000/mm³. Constou-se que

quanto menor a contagem de plaquetas maior foi o risco de óbito. Crianças com

contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm³ tiveram 10,4 vezes maior risco de óbito

quando comparadas àquelas com contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm. A contagem de

plaquetas na admissão permaneceu como fator prognóstico independente associado ao

óbito no modelo de análise multivariável.

Nesta casuística ocorreu uma associação estatisticamente significante entre

contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm³ e maior risco de hemorragia semelhante a

outros achados de literatura como o de NASIR (1995), que numa série de 95 pacientes,

documentou plaquetopenia em 56% deles e os episódios de hemorragia estiveram

associados principalmente à coagulação intravascular disseminada e plaquetopenia. A

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contagem de plaquetas portanto, mostrou-se um importante fator preditor de hemorragia

grave, que em última instância foi uma das causas imediatas de óbito, devendo, por isto

ter uma monitorização rigorosa.

Quando se consideram todas as variáveis prognósticas para o óbito por calazar,

deve-se destacar que a maioria delas estão inter-relacionadas. A análise multivariável

torna-se importante nestes casos para identificar as variáveis cuja associação persiste

depois de controlado o efeito de outros fatores potencialmente confundidores. Embora,

alguns fatores que mais provavelmente se associariam ao maior risco de óbito não

tenham permanecido na análise multivariável, acreditamos que estes são dados

relevantes e que é interessante que sejam revalidados, uma vez que são poucos os

trabalhos de literatura que usaram este tipo de modelo. O fato de o modelo predizer

apenas 42,9% dos óbitos não é de fato uma surpresa, uma vez que as mortes do paciente

com calazar não ocorrem imediatamente após a admissão no hospital. No período,

muitas vezes longo, de internamento outras intercorrências clínicas semelhantes as que

estão descritas neste trabalho ou mesmos diferentes são passíveis de ocorrer. O maior

objetivo foi chamar atenção para fatores que põem em risco a vida das crianças para que

se possa reconhecê-los e tratá-los o mais precoce e corretamente possível. É importante

que futuramente se avalie os fatores que durante o internamento podem também estar

associados a um maior risco de morte, uma vez que o quadro clínico do paciente não se

mantém imutável durante a hospitalização. Além disso, esses dados podem ser

utilizados para elaboração de escores prognósticos, o que pode ser de grande efeito

prático para o manejo dos pacientes com calazar. Esta pesquisa pode, portanto,

contribuir para melhor compreensão da doença em nossa região bem como para a

elaboração de protocolos de conduta e, identificando os pacientes com maior risco de

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morrer, permitir a transferência dessas crianças para unidades de maior porte, onde

existem melhores condições de tratamento.

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CONCLUSÕES

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9. CONCLUSÕES

1) Características da população:

Houve concentração dos pacientes em faixas etárias mais baixas, porém ambos os

sexos foram igualmente afetados. A maioria dos pacientes procedia do interior do

estado de Pernambuco e tinha precárias condições de vida, habitavam domicílios que,

em sua maior parte, não contavam com água encanada ou esgotamento sanitário, sendo

ainda elevado o percentual de analfabetismo materno. A duração da doença até o

internamento é relativamente longa, em média 42 dias. Há um grande percentual de

crianças desnutridas graves (24%) e os principais sinais clínicos observados na

admissão foram: esplenomegalia, palidez hepatomegalia, edema, sangramento, infecção

e icterícia.

Quase todos pacientes eram anêmicos, 25% deles eram portadores de anemia grave.

A pancitopenia esteve presente na maioria dos pacientes e ¼ deles eram neutropênicos

graves. Apenas 15 pacientes tinham utilizado tratamento prévio para calazar.

2) A letalidade foi alta (10,2%) e as principais causas associadas de óbito foram

infecção, hemorragia, anemia grave, insuficiência hepática e a associação entre elas.

3) Encontrou-se um risco significativamente elevado de óbito para crianças com idade

menor de cinco anos, porém não houve associação entre óbito e sexo.

4) Não houve associação entre óbito e procedência bem como entre óbito e as variáveis

sócio-econômicas estudadas.

5) Verificou-se significativo aumento do risco de óbito na presença das seguintes

variáveis clínicas: hemorragia, subnutrição grave, edema, dispnéia, infecção e icterícia.

Não houve associação entre óbito e tempo de evolução da doença, tamanho do baço ou

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tratamento prévio para calazar. Encontrou-se um risco significativamente elevado de

óbito e necessidade de hemoderivados.

6) O risco de óbito foi maior para os pacientes internados com neutropenia grave,

anemia grave e plaquetopenia inferior a 50.000/mm³. No entanto, não se encontrou

associação significante entre óbito e leucopenia (< 2.500/mm³).

7) Na análise multivariável, os fatores prognósticos mais fortemente associados ao óbito

foram: icterícia, infecção, dispnéia, contagem de neutrófilos abaixo de 500/mm³ e

número de plaquetas abaixo de 50.000/mm³.

]

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RECOMENDAÇÕES

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Fatores Prognósticos para Calazar

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10. Recomendações

1) Divulgação dos resultados da pesquisa aos diversos órgãos responsáveis pelo

controle da leishmaniose visceral em Pernambuco.

2) Capacitação dos agentes de saúde para o reconhecimento precoce dos diversos

sintomas e sinais clínicos da leishmaniose visceral, bem com a responsabilidade

pelo acompanhamento dos pacientes á nível comunitário em relação ao

cumprimento adequado do tratamento.

3) Reciclagem dos médicos, com ênfase aos que compõem o Programa de Saúde da

Família, para o diagnóstico e tratamento precoce dos pacientes com leishmaniose

visceral e para acompanhamento clínico durante o tratamento, permitindo a

identificação de complicações associadas à doença e ao uso da droga, e após o

tratamento por pelo menos seis meses para reconhecimento das recidivas.

4) Elaboração de protocolos de conduta para pacientes com calazar com base nos

principais fatores de risco associados ao óbito.

5) Identificados precocemente estes fatores, transferir os para hospitais onde existam

melhores condições para o tratamento e considerar necessidade de internamento

mais prolongado destes pacientes.

6) Elaboração de um escore prognóstico baseado nos diversos fatores associados ao

óbito, o que pode ser de grande valor para o manejo prático de pacientes de

pacientes com calazar.

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ANEXO 1

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Fatores Prognósticos para Calazar

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ANEXO 1- FORMULÁRIO

FATORES PROGNÓSTICOS ASSOCIADOS AO ÓBITO EM CRIANÇAS INTERNADAS COM CALAZAR (IMIP)

Formulário No.

IDENTIFICAÇÃO

Nome ____________________________________________________________________

Registro Data da admissão / /

DADOS BIOLÓGICOS

Data de nascimento / / Sexo 1. Masc 2. Fem

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS E SÓCIO-ECONÔMICAS 1. Sim 2. Não.

Procedência: Bairro ou distrito__________________________

Cidade ___________________________ Estado

Escolaridade materna (número de anos aprovados) Água encanada Esgotamento sanitário Tipo de moradia: 1.Taipa/tábua 2. Tijolo Origem: 1. de casa 2. de outro hospital Cão em casa

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Tempo de evolução da doença (dias)

Sintomas referidos pela mãe 1. Sim 2. Não 3. Não relatado. 1.Febre 2.Palidez 3.Emagrecimento 4.Aumento do abdômen 5.Anorexia 6.Astenia 7. Dor abdominal 8. Diarréia 9.Equimose 11.Petéquias 12.HDA 13. Epistaxe 13.Gengivorragia 14.Tosse 15.Edema 16.Infecçaõ

17. História de medicação 1. Antibiótico 2. Glucantime início / / término / / 3. Anfotericina B início / / término / / 4. Outra ___________________________________________________

DADOS CLÍNICOS NA ADMISSÃO 1.Sim 2.Não

Peso (gramas) Estatura(cm) Temp , FC bpm FR ipm

1. Esplenomegalia Tamanho do baço (cm) , Fossa ilíaca 2. Hepatomegalia Tamanho do fígado (cm) ,

3. Palidez 4. Adenopatias 5. Febre 6. Edema 7. Petéquias 8. Equimoses 9. HDA 10. Epistaxe

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11. Vômito 12. Diarréia 13.Icterícia 14. Dispnéia 15.Gengivorragia 16.Infecção Local da infecção Pneumonia ITU Diarréia Sepsis Outro _________________________ HIPÓTESES À ADMISSÃO: Calazar SSP Febre tifóide Leucemia Outros

EVOLUÇÃO CLÍNICA 1. Sim 2.Não.

1 .Edema 2 .Hemorragia 3. Petéquias 4. Equimoses 5. HDA 6. Epistaxe 7 .Gengivorragia 8.Vômito 9. Diarréia 10. Icterícia 11. Dispnéia 12. Infecção

Local da infecção Pneumonia ITU Diarréia Sepsis Outro ____________________________

Data de início da infecção / / Antibiótico 1.Ampi 2. Cloro 3. Oxa 4. Cefalo 1 5. Genta

6. Amica 7. Vanco 8. Cefalo 3 9.Ácido nalidíxico 9. Outro

Via de administração 1.Parenteral 2. VO

12.Transfusão de hemácias Nº 13.Transfusão de plaquetas Nº 14.Transfusão de plasma Nº

EXAMES DA ADMISSÃO HEMOGRAMA Hb(g/dl) . Leuc (mm3) . Neutróf(%) Eos (%) PLAQUETAS . NEUTRÓFILOS ABS: .

EXAMES DURANTE INTERNAMENTO 1.Sim 2. Não HEMOGRAMA Hb(g/dl) . Leuc (mm3) . Neutróf Eos (%) PLAQUETAS . Proteínas totais-PT(g%) . Albumina(g%)-Alb . Globulinas(g%)-Glob . Mielograma Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado IFI Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado DAT Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado

TRATAMENTO: 1. sim 2. não. 1. Glucantime Esquema: 1. Intermitente 2. Contínuo Inicio / / Término / / 2.Anfotericina B Início / / Término / /

3. Alopurinol Início / / Término / /

Afebril após RESULTADO FINAL 1. Óbito 2. Alta Baço . Fossa ilíaca

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Data: / / CAUSAS ASSOCIADAS DE ÓBITO 1. Sim 2. Não Hemorragia Insuficiência Hepática Infecção Local Pneumonia ITU Diarréia Sepsis Outra ______________________________ Outra______________________________________ Readmissão Data / / Glucantime Hemorragia Icterícia Pneumonia Diarréia Sepsis ITU Resistência ao glucantime Outro Anfotericina B

Início / / Término / / .

EXAMES DURANTE INTERNAMENTO 1.Sim 2. Não HEMOGRAMA Hb(g/dl) . Leuc (mm3) . Neutróf(%) Eos (%) PLAQUETAS . Proteínas totais(g%)-PT . Albumina(g%)-Alb . Globulinas(g%)-Glob . Mielograma Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado IFI Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado DAT Resultado 1. Positivo 2. Negativo 3. Ignorado

RESULTADO FINAL 1. Óbito 2. Alta Data / /

1º RETORNO AO AMBULATÓRIO 1. Sim 2. Não Data / /

Tamanho do baço (cm) ,

HEMOGRAMA Hb(g/dl) . Leuc (mm3) . Neutróf Eos (%) PLAQUETAS . 2º RETORNO AO AMBULATÓRIO 1. Sim 2. Não Data / / Tamanho do baço (cm) , HEMOGRAMA Hb(g/dl) . Leuc (mm3) . Neutróf Eos (%) PLAQUETAS .

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Fatores Prognósticos para Calazar

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Fatores Prognósticos para Calazar

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Fatores Prognósticos para Calazar

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