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Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP

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Maria Stella FigueiredoDisciplina de Hematologia e Hemoterapia

UNIFESP

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Declaração de Conflito de Interesse

Nada a declarar

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Ferro

Crosta Terrestre 4º elemento 1º metal

Abundante no Universo Meteoritos

Heme

Não Heme

4–5gde Fe

Gozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130

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Funções metabólicas do Fe

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Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.govGozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130

Ferritina

Dieta1–20 mg Fe/dia

Transferrina

Descamação epitelial1–2 mg Fe/dia

Hemoglobina /eritropoese

Outros processos

Absorção1–2 mg Fe/dia

75% 10–20%5–15%

‘Balançodo Fe’

Distribuição normal do Fe

25-30mg/dia90% macrófagos

10% dieta

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Regulação da liberação celular do Fe

Ferro plasmático

Nemeth & Ganz. Ann Rev Nutr, 2006; 26:323

Eritrócitose outros

consumidores

Reciclagem via eritrofagocitose

Hipóxia

SensorO2

Citocinas

Sensorinflamação

Saturaçãotransferrina?

SensorFe

Hepcidina

Hepatócito

Macrófago

Hepatócito

Célula duodenal Ferro dadieta

Ferroportina

Ferroportina

Ferroportina

IL-6

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Excesso de Fe

Coates TD. Free Radic Biol Med, 2014: 72:23

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Ferro

Ferro celular em excesso

Fe lábil pode catalisar a produção de radicais tóxicos

Radicais tóxicos → podem causar dano celular

ToxicidadeMorte celular

Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45

O2•- + H2O2 → O2 + OH- + OH•

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Fe e toxicidade celular

peroxidação lipídica

morte celular

Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45

Lisossomos

Mitocôndria

Retículoendoplasmático

fragilidade cromossômica

DNA

alteração enzimática

TGF-β1

síntese de colágeno

fibrose

LPI

OH.

FeROS

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Manifestações Clínicas

Fígado → cirrose, hepato-Ca Pâncreas → diabetes (50-60%) Tireoide → hipotireoidismo Coração → miocardiopatia Pituitária → déficit de crescimento,

distúrbio da maturação sexual Gônadas → hipogonadismo Articulações → artropatia (25-50%)

Pele → pigmentação Outros órgãos

SNC

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Sobrecarga de ferro

Sobrecarga de ferro genética Sobrecarga de ferro adquirida

Não associada a anemia hemocromatose tipo1 (HFE) hemocromatose tipo 2 ou

juvenil (HAMP, HJV) hemocromatose tipo 3 (TFR2) hemocromatose tipo 4 (FPN)

Associada a anemia atransferrinemia deficiência de DMT1 aceruloplasminemia

Transfusões crônicas Anemias com sobrecarga de Fe

Congênitas β-talassemia intermédia ADC, anemia sideroblástica Anemias hemolíticas (DF,

PK, esferocitose) Adquiridas SMD (ARSA)

Terapia com ferro parenteral inadequada

Pietrangelo A. Hepatology, 2007; 46:1291

Sobrecarga de ferro genética

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Sobrecarga transfusional de Fe

1 U 200 a 250mg de Fe acumula com repetidas infusões

Pacientes cronicamentedependentes de transfusões Excesso de Fe ≈ 0,4 a 0,5 mg/kg/d

(1 g/mês) Sinais de sobrecarga de ferro

após 10 a 20 transfusões

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Avaliação do ferro corporal

Biópsia Hepática (LIC)

DESVANTAGENSProcedimento invasivo e doloroso complicações potencialmente gravesVariabilidade da amostra (cirrose 41%)Médicos treinadosTécnicas laboratoriais personalizadas

VANTAGENSParâmetros de referência validadosMedida direta do CHFQuantitativo, específico e sensívelMedida do estoque de ferro não-hemeAvaliação histológica/patológica do fígado

Espectrofotometria atômica para LICem biópsia hepática

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

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Nancy F. Olivieri, and Gary M. Brittenham Blood 1997;89:739-761©1997 by American Society of Hematology

Fe hepático e complicações

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http://anatpat.unicamp.br/tahemossid.html

Fe hepático

Siderose hepática (HH) Siderose células de Kupffer

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Avaliação do ferro corporal

Ferritina sérica

DESVANTAGENSMedida indireta da carga de ferroExige medidas seriadas

VANTAGENSFácil de avaliarNão invasivoBaixo Custo

−15−10−5

05

1015

−2000−1500−1000−500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Cha

nge

in L

IC

(mg

Fe/g

dw

per

yea

r)

Change in serum ferritin (ng/mL per year)

MDS

DBA

Other β-thal

Porter et al. Eur J Hematol, 2008; 80:168

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Avaliação do ferro corporal

Susceptometria biomagnética de fígado - SQUID

DESVANTAGENSMedida indireta do CHFDisponibilidade limitadaAlto custoEquipamento altamente especializado, que requer um técnico exclusivo para operá-lo

VANTAGENSNão invasivoCorrelação linear com o CHF avaliado através da biópsiaPode ser repetido com frequência

Magnitude da resposta paramagnética ∞

quantidade de Fe em determinado volume de tecido

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Avaliação do ferro corporal

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

DESVANTAGENSMedida indireta do CHFRequer um equipamento de RM com método de imagens dedicado ao procedimento

VANTAGENSNão invasivoAvalia o conteúdo do Fe de todo o fígadoAmplamente disponívelAvaliação do estado patológico do fígado em paralelo

Clark. Magn Reson Med. 2003; 49:572Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

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RM de fígado

Correlação entre R2 e LIC Aparelhos 1,5T

Aprovação do FDA

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

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RM de fígado

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

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Avaliação de tratamento com RM

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

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RM cardíaca

Correlação com disfunção cardíaca pelo Eco T2* < 20ms

Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171

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RM cardíaca / hepática

alto Fe cardíacobaixo Fe hepático

baixo Fe cardíacoalto Fe hepático

Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171

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Classificação

Variável NormalSobrecarga de ferro

Leve Moderada Grave

Ferritina(ng/mL) < 300 ≥ 300 a < 1000 ≥ 1000 a < 2500 ≥ 2500

CHF(mg Fe/g ps) < 2 3 a 7 > 7 a < 15 ≥ 15

T2* (ms) ≥ 20 ≥ 14 a < 20 ≥ 8 a < 14 < 8

DoençaCardíaca e

Morte Precoce

Fibrose, CirroseHepática, DM, Miocardiopatia

Olivieri & Brittenham. Blood, 1997; 89:739.

www.radio.uni-rennes1.fr

mg/g = 0,05585 µmol/g

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Quelação de Fe em pacientes dependentes de transfusão

Objetivo Excreção diária de 0,4 – 0,5 mg/kg de Fe

1ª alvo: LPI = catabolismo da ferritina e NTBI hepatócito (> célula de estoque de Fe) Fe mg/kg de peso = 10,6 x Fe hepático mg/g de peso

seco de fígado 2º alvo: NTBI (saturação de transferrina) Ind. nl: 20mg Fe liberado por macrófagos

Porter J. Hematology, 2001; 2001:47

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Quelantes de Fe

OOH

HOOH

N N

N

Deferasirox - DFR (Exjade®,ICL670)Tridentado (2:1); baixo PM

Deferoxamine - DFO (Desferal®) Hexadentado (1:1); alto PM

H2N

O O

OOO

N N

OH

OH

OH

N N

H

H2N

O O

OOON

N N

OH OH

N N

H

H

CH3

Deferiprone - DFP (Ferriprox®)Bidentado (3:1); baixo PM

CH 3

CH 3

OH

N

O

Nick et al. Curr Med Chem, 2003; 10:1065

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Agentes quelantes

DFO DFP DFX

Administração SC / IV VO VO

Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs

Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar

Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg

Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg

Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia

ComplicaçõesReações e alergias no

local de aplicação, ocular, auditivo

Náuseas, vômitosneutropenia,

agranulocitose

Náusea, rash, diarréia

Rim?

DFO DFP DFX

Administração SC / IV VO VO

Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs

Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar

Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg

Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg

Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia

ComplicaçõesReações e alergias no

local de aplicação, ocular, auditivo

Náuseas, vômitosneutropenia,

agranulocitose

Náusea, rash, diarréia

Rim?

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Talassemia

Darshan et al. Exp Rev Mol Med, 2010; 12:e36

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Talassemia

DFO DFP DFX

< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa

> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou

inefetiva

1ª linha para TM1ª linha para TNDT

Uso combinado + + x

TIF. Guideline, 2013

DFO DFP DFX

< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa

> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou

inefetiva

1ª linha para TM1ª linha para TNDT

Uso combinado + + x

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A. Victor Hoffbrand et al. Blood 2012;120:3657-3669©2012 by American Society of Hematology

DFO + DFP

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Sobrevida em Talassemia maior

Porter & Davis. Best Pract Res Clin Haematol, 2002; 15:329

Prob

alid

ade

de so

brev

ida

Ano de nascimento

(n=43)

(n=39)

(n=21)

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Anemia Falciforme

DTC indicação de transfusão crônica na AF

ferritina com componente inflamatório necessidade de avaliação

cuidadosa para indicação de quelação

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SMD Anemia aplástica

adquirida Falências medulares

hereditárias

transfusão tem papel central no suporte

Falências Medulares

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Falências medulares

Estratégia transfusional ? Restritiva – somente após determinado valor (Ex.:

Hb<7,2g/dl) Liberal – valor de corte mais elevado (Ex.: Hb<9,6g/dl)

Evidência limitada para recomedar um tipo de Tto Avaliação de sobrecarga de Fe ausência de dados

Gu et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015; 10

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Quelação em falências medulares

SMD sobrecarga de Fe relacionada a Epoese ineficaz Transfusão

Benefícios ds quelação não provados

Trial controlado TELESTO em andamento, 5 anos de seguimento (recrutamento fechado) (set2016) Objetivo: papel da quelação de Fe em morbidades

específicas e mortalidade na SMD

Steensma DP. Curr Hematol Malig Rep, 2011; 6:136

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