MARINA AUGUSTA CIRINO RUOCCO - fcfar.unesp.br · monitorização e terapêutica (WAYDHAYS, 1999). A...
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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DEPARTAMENTO DE ALIMENTOS E NUTRIÇÃO MESTRADO EM CIÊNCIAS NUTRICIONAIS MARINA AUGUSTA CIRINO RUOCCO Concentração de zinco e selênio em pacientes críticos segundo estratificação de gravidade Araraquara 2015
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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO”
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
DEPARTAMENTO DE ALIMENTOS E NUTRIÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIAS NUTRICIONAIS
MARINA AUGUSTA CIRINO RUOCCO
Concentração de zinco e selênio em pacientes críticos segundo
estratificação de gravidade
Araraquara
2015
2
MARINA AUGUSTA CIRINO RUOCCO
Concentração de zinco e selênio em pacientes críticos segundo
estratificação de gravidade
Dissertação apresentada ao programa de Pós-
graduação em Alimentos e Nutrição da Faculdade
de Ciências Farmacêuticas da Universidade
Estadual Paulista – UNESP para obtenção do título
de Mestre em Ciências Nutricionais.
Orientador: Prof. Dr. Anderson Marliere Navarro
Araraquara
2015
3
Dedicatória
À Deus, por transformar meus sonhos em realidade.
Aos meus pais, pelo amor, incentivo e apoio incondicional.
Aos meus irmãos, Lico e Ana Maria, que sempre me apoiaram e
torceram pelo meu sucesso.
4
Agradecimentos
Em especial ao prof. Dr. Anderson Marliere Navarro, meu orientador, que participou
desde a graduação da minha formação profissional, pela confiança, ensinamentos e por
ser incentivador na realização deste trabalho.
À Dra. Evelin Drociunas Pacheco Cechinatti, pelo apoio, amizade, ensinamentos e
paciência para esclarecimento de todas as dúvidas durante a realização da pesquisa.
À técnica de laboratório Paula Payão Ovídio pelas orientações desde a compra do
material até as análises realizadas no Laboratório de Nutrição e Metabolismo da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto.
À pós-graduanda Livia Fernandes de Lima pelos ensinamentos na fase inicial do projeto
relacionados aos métodos de coleta, processamento e armazenamento das amostras.
À mestranda Lígia Moriguchi Watanabe pelos ensinamentos, paciência e contribuição
na prática laboratorial.
À doutoranda Érika Grasiela M Menezes Barbosa, pela paciência, disponibilidade,
ensinamentos, correções e sugestões.
À técnica Renata Cristina Lataro pela disponibilidade e ajuda durante manejo das
amostras no Laboratório de Bioquímica Nutricional e Minerais.
Ao prof Dr. Fernando Barbosa Junior e a técnica Vanessa C. de Oliveira Souza pela
realização das análises no Laboratório de Toxicologia e Essencialidade de Metais da
Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto.
À UNESP, pela oportunidade de subir mais um degrau na minha carreira.
Aos professores, que participaram da banca de qualificação, que trouxeram novas
inquietudes e agregaram conhecimento.
Ao estatístico Geraldo Cássio dos Reis, à profa Gleici da Silva Castro Perdoná e à
mestranda Bárbara Beltrame Bettim pelo auxílio nas análises estatísticas.
À profa Juliana Alvares Duarte Bonini Campos pelo auxílio na idealização da pesquisa
além das inúmeras contribuições na banca de qualificação.
A todos os pacientes internados na UTI do HEAB e seus familiares que autorizaram a
participação neste trabalho e possibilitam a realização do mesmo.
À equipe de nutricionistas do HEAB por compreenderam minhas “ausências” no
trabalho para realização do mestrado.
5
A toda equipe do laboratório de Análises Clínicas da UNESP, coordenada pelo Prof.
Paulo Inácio Costa, pela autorização para utilizar o espaço físico, pelo
compartilhamento de equipamentos e bancadas para que as amostras pudessem ser
separadas e armazenadas.
À toda equipe de enfermagem da UTI, pelo auxílio em todo período de coleta das
amostras, por toda atenção, paciência e disponibilidade.
Ao corpo docente da pós-graduação em Alimentos e Nutrição por compartilhar
conhecimento.
À sessão de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição por todas as orientações e
paciência para responder todas as dúvidas.
À direção do HEAB, em nome do Dr. Tales e Mário pela liberação para realização do
mestrado e junto à Comissão de Análises de Projetos Científicos pela autorização para
realizar a pesquisa na instituição.
Às amigas da pós-graduação, em especial, Jéssika, Renata e Claúdia que mesmo
distantes, estiveram presente em alguma etapa da pesquisa compartilhando angustias,
mas principalmente agregando conhecimento e sugestões ao trabalho.
À minha amiga Maria Cecília de Freitas Ferreira pelas inúmeras contribuições
emocionais e intelectuais durante a realização do mestrado e pela paciência.
Aos meus amigos (não nomearei para não esquecer ninguém!), por entenderem a
necessidade de estar mais distante neste momento.
À todos os colegas da pós-graduação, os quais em algum momento durante o período de
aulas estiveram presentes e sempre trouxeram alguma contribuição.
E a todos que direto ou indiretamente fizeram parte deste sonho.
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LISTA DE ABREVIATURAS
AMIB Associação de Medicina Intensiva Brasileira
APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
AUC Area Under Curve
CID Classificação Internacional de Doenças
CSA Fórmula para América Central e Sul
EDTA Ácido etinodiaminotetraacético
G Fórmula Geral
GPx Enzima glutationa peroxidase
GSHPx-1 Glutationa peroxidase 1
HEAB Hospital Estadual Américo Brasiliense
HIV Vírus da Inunodeficiência
IC Intervalo de confiança
CCI Coeficiente de Correlação Intraclasse
IMC Índice de massa corporal
MPM Mortality Probability Model
mRNA Ácido ribonucleic mensageiro
NYHA IV Falência cardíaca grave, classe funcional IV
OMS Organização Mundial de Saúde
OPAS Organização Pan-americana de Saúde
PCR Proteína C-reativa
RDA Recommended Dietary Allowance
ROC Receiver Operating Characteristic
ROS Espécies reativas de oxigênio
SAPS Simplified Acute Physiology Score
Se Selênio
SePP Selenoproteína P
SIRS Síndrome da resposta inflamatória sistêmica
SMR Standardized mortality rates
SOFA Sepsis Related Organ Failure Assessment
TMR Taxa de mortalidade padronizada
UL Tolerable Upper Intake Level
7
UTI Unidade de Terapia Intensiva
Zn Zinco
WHO World Health Organization
8
RESUMO
RUOCCO, M.A.C. Concentração de Zinco e Selênio em pacientes críticos segundo
estratificação de gravidade. 2015. 76f. Departamento de Alimentos e Nutrição,
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista “Júlio de
Mesquita Filho”, Araraquara, 2015.
O escore Simplified Acute Physiology Score III (SAPS III) é um instrumento
utilizado para estimar a taxa de mortalidade hospitalar e predizer a gravidade dos
pacientes, mais recentemente utilizado. Novos estudos com pacientes críticos têm
associado o uso dos escores de gravidade com a avaliação das concentrações de zinco
(Zn) e selênio (Se), já que esta interfere na concentração destes micronutrientes. O
presente trabalho teve por objetivo estratificar os pacientes segundo a gravidade e
analisar as concentrações de zinco e selênio no plasma, eritrócitos e urina. Trata-se de
um estudo misto (observacional e transversal), realizado na Unidade de Terapia
Intensiva (UTI) do Hospital Estadual Américo Brasiliense/SP. Os dados foram
coletados na primeira hora antes ou após internação na UTI para preenchimento do
escore. Posteriormente, avaliou-se os micronutrientes de 95 pacientes em grupos
separados de acordo com a gravidade e diagnóstico de sepse. Os resultados
evidenciaram que o escore SAPS III possui adequada calibração e discriminação para a
população estudada e o ponto de corte que melhor discriminou sobreviventes de não
sobreviventes foi de 63,5 pontos. Quanto às análises das concentrações plasmáticas de
Zn e Se, se mostraram menores que os valores de referências para ambos os
micronutrientes (55,07±26,1 µg/dL e 14,55±4,64μg/L, respectivamente) e maiores que a
referência para Zn urinário (2522,02±2340,46μg/24 horas). A concentração média de Se
plasmático foi significativamente menor nos pacientes com maior gravidade, o que não
foi observado para o Zn (p=0,921). Os resultados de albumina (r= -0,2628, p=0,0105) e
PCR (r=0,3965, p<0,0001) correlacionaram-se com o escore de gravidade SAPS III.
Concluiu-se que as alterações nas concentrações de Zn e Se plasmático são frequentes
em pacientes críticos e relacionadas à gravidade apenas para o Se.
Palavras-chaves: terapia intensiva, zinco, selênio, SAPS III
9
ABSTRACT
RUOCCO. M. A. C. Concentrations of Zinc and Selenium in critical patients according
to severity stratification. 2015. 76f. Department of Foods and Nutrition, Faculty of
Pharmacy, UNESP, Araraquara, 2015.
The Simplified Acute Physiology Score III (SAPS III) score is one of the scoring
systems that estimates the rate of hospital mortality and predicts the severity of the
patient, most recently used. News studies of critical ill patients have associated the use
of the scoring systems to the evaluation of zinc (Zn) and selenium (Se) concentrations,
as the severity of the patient interfere in the concentration of these micronutrients. Thus,
this study presented a proposed stratify critically ill according to severity and analyzing
the concentrations of zinc and selenium in plasma, erythrocytes, and urine. This was a
mixed study, accomplished in the Intensive Care Unit (ICU) of the Hospital Estadual
Américo Brasiliense/SP. Data were collected in the first hour before or after ICU
hospitalization to fill score. Subsequently, 95 patients were evaluated for micronutrient
analysis in groups identified by the severity and diagnosis of sepsis. The results showed
that the SAPS III score has adequate calibration and discrimination for the population
studied and the cut-off point that better discriminated survivors from non-survivors was
63.5 points. As regards the analysis of plasma concentrations, Zn and Se were lower
than the reference values for both micronutrients (55.07±26.10mg / dl and
14.55±4.64mg/L, respectively) and higher the reference urinary Zn
(2522.02±2340.46μg/24hours). The average plasma concentration of Se was
significantly lower in patients with greater severity, which was not seen for Zn
(p=0.921). The results albumin (r= -0.2628, p=0.0105) and CRP (r=0.3965, p<0.0001)
correlated with the SAPS III severity score. It was concluded that changes in the
concentrations of Zn and Se in plasma are common in critically ill patients and related
to the severity for the Se.
Keywords: intensive care, zinc, selenium, severity score, SAPS III
10
SUMÁRIO
CAPÍTULO I
1.0 Introdução .................................................................................................................. 13
2.0 Hipótese ..................................................................................................................... 15
3.0 Objetivos .................................................................................................................... 15
3.1. Objetivo Geral ...................................................................................................... 15
3.2. Objetivos Específicos ........................................................................................... 15
4.0 Revisão da Literatura ................................................................................................ 16
4.1.Escores de gravidade ............................................................................................ 16
4.2. Zinco e Selênio .................................................................................................... 19
4.3. Zinco e Selênio no paciente crítico ..................................................................... 24
Referências ...................................................................................................................... 26
CAPÍTULO II
Artigo 1: “Capacidade discriminante do escore SAPS III em uma unidade de terapia
intensiva brasileira”.
Resumo ...........................................................................................................................34
1.0 Introdução .................................................................................................................35
2.0 Materiais e métodos ..................................................................................................36
2.1 Delineamento do estudo .......................................................................................36
2.2 Estudo de calibração .............................................................................................38
2.3 Análise estatística .................................................................................................38
2.4 Aspectos éticos ....................................................................................................38
3.0 Resultados .................................................................................................................39
3.1 Validação do escore...............................................................................................40
4.0 Discussão ..................................................................................................................43
5.0 Conclusão .................................................................................................................45
Agradecimento ................................................................................................................45
11
Referências ....................................................................................................................46
CAPÍTULO III
Artigo 2: “Deficiência de zinco e selênio em pacientes críticos segundo estratificação de
gravidade”
Resumo ...........................................................................................................................50
1.0 Introdução .................................................................................................................51
2.0 Casuística e métodos ................................................................................................52
2. 1Avaliação antropométrica ............................................................................53
2.2 Escore de Gravidade .....................................................................................53
2.3 Parâmetros bioquímicos ...............................................................................55
2.4 Material biológico .........................................................................................55
2.4.1 Coleta e processamento das amostras ............................................55
2.5 Dosagem dos minerais ..................................................................................56
2.6 Análise estatística .........................................................................................56
2.7 Aspectos éticos .............................................................................................56
3.0 Resultados .................................................................................................................57
4.0 Discussão ..................................................................................................................60
5.0 Conclusão .................................................................................................................63
Agradecimentos ..............................................................................................................63
Referências .....................................................................................................................64
ANEXOS
Anexo 1 Escore SAPS III:...............................................................................................69
Anexo 2 e 2.1 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .........................................70
Anexo 3 : Parecer do Comitê de Ética ...........................................................................74
12
Capítulo I
13
1.0 Introdução
Doente crítico é aquele que, por disfunção ou falência profunda de um ou mais
órgãos/sistemas, apresenta sua sobrevivência dependente de meios avançados de
monitorização e terapêutica (WAYDHAYS, 1999). A unidade de terapia intensiva
(UTI), considerada local de alta complexidade no hospital, tem por objetivo o
atendimento a pacientes graves ou de risco, potencialmente recuperáveis, em sistema de
vigilância continua (JUNCAL et al., 2011).
Ao longo dos anos, foram desenvolvidos sistemas de pontuação amplamente
aplicados nas UTIs, chamados de índices prognósticos ou de gravidade, cujo objetivo
básico é a descrição quantitativa do grau de disfunção orgânica do paciente. Por meio de
uma linguagem uniforme, eles auxiliam no melhor atendimento ao paciente, uma vez
que colaboram para a correta estratificação destes, de acordo com a gravidade da doença
e de seu prognóstico, facilitam o acompanhamento da evolução e resposta do paciente à
terapêutica instituída, comparam a evolução de pacientes semelhantes submetidos a
tratamentos diversos, a mortalidade observada e esperada, o desempenho de UTIs
diversas, além de avaliar de modo indireto o custo/benefício de determinados
procedimentos para pacientes em várias etapas da doença (LIVIANU et al., 1999).
Entre os índices utilizados, o Simplified Acute Physiology Score (SAPS) foi
desenvolvido e validado em 1984 usando 13 variáveis ponderadas e idade para prever o
risco de óbito em pacientes da UTI. Em 1993, Le Gall e colaboradores usaram análise
de regressão logística para desenvolver o SAPS II, que inclui 17 variáveis (VINCENT;
MORENO, 2010). Em 2005, foi construído o SAPS III a partir de um banco de dados
de 16.784 pacientes de 35 países, no período de outubro a dezembro de 2002, e tem sido
atualmente recomendado para uso nas UTIs brasileiras (AMIB, 2009). Este índice
avalia a presença de patologias preexistentes a internação e as mesmas variáveis
analisadas no SAPS II (LE GALL; LEMESHOW; SAULNIER, 1993). Entre as
inovações que esse novo índice traz está a presença de equações personalizadas, além de
uma equação global padrão para diferentes partes do mundo, entre elas a América
Central e do Sul (ALVES et al., 2009). A validação do escore SAPS III no Brasil, e em
particular, a equação customizada para países da América Central e Sul (CSA)
apresentou boa discriminação (AUC=0,84) e calibração (X2=10,47e p=0,234) para
pacientes críticos com câncer (SOARES; SALLUH, 2006) e também para pacientes
cirúrgicos (AUC=0,86; X2=12,68 e p=0,126) (SILVA JR, 2010).
14
O desempenho dos escores de gravidade deteriora-se quando os modelos são
aplicados em uma nova população (BECK et al., 2003; KHWANNIMIT and GEATER,
2007) e por isso, é necessário validá-lo na população em que será utilizado.
O doente crítico é caracterizado por hiperinflamação, disfunção da imunidade
celular, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e falências múltiplas dos órgãos
(GALLEY, 2011). Os estudos sugerem que os baixos níveis de oligoelementos e
vitaminas são associados com maior risco de morte, síndrome da resposta inflamatória
sistêmica (SIRS) e maior estresse oxidativo (MANZANARES et al., 2012). O foco de
pesquisas em nutrição do paciente crítico tem sido o efeito de micronutrientes
específicos para atenuar a resposta inflamatória e melhorar a função imunológica. Os
micronutrientes mais estudados são arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3, zinco e
selênio (JACOBS et al., 2004).
O zinco (Zn) e o selênio (Se) desempenham importantes funções na regulação
imunológica (FRAKER et al., 2000). As concentrações destes micronutrientes em
circulação diminuem significativamente após trauma grave, cirurgia, sepse e resposta
inflamatória sistêmica grave, permanecendo baixa por vários dias e semanas (BERGER
et al., 1998; HEYLAND et al., 2006). BERGER et al. (2007) alertam que esta redução
nas concentrações de micronutrientes pode esgotar antioxidantes circulantes levando a
uma elevação das espécies reativas de oxigênio (ROS) exacerbando a gravidade da
doença. Outros autores também têm sugerido que a diminuição de concentrações
plasmáticas destes micronutrientes está associada com a gravidade do doente crítico
(GOODE et al., 1995; METNITZ et al., 1999; RINALDI; LANDUCCI; GAUDIO,
2009).
Apesar de bem documentada a associação dos baixos níveis de Zn e Se em
pacientes críticos, estudos que avaliam a concentração destes micronutrientes segundo
gravidade pelo critério de SAPS III são escassos.
15
2.0 Hipótese
Quanto maior a gravidade do paciente na internação, menores os níveis de Zn e
Se sérico, urinário e eritrocitário.
3.0 Objetivos
3.1 Objetivo geral
Verificar as concentrações de Zn e Se de pacientes críticos classificados segundo
sua gravidade clínica pelos critérios do escore SAPS III.
3.2 Objetivos específicos
Avaliar a capacidade discriminante e a confiabilidade do escore SAPS III para
população de estudo e estimar seu ponto de corte ótimo para classificação da
gravidade do paciente;
Determinar as concentrações de Zn e Se no plasma, eritrócitos e urina.
16
4.0 Revisão da Literatura
4.1 Escores de gravidade
As unidades de terapia intensiva (UTIs) são áreas críticas destinadas à internação
de pacientes graves, que requerem atenção profissional especializada de forma contínua,
materiais específicos e tecnologias necessárias ao diagnóstico, monitorização e terapia
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010).
De acordo com a Portaria n.º 1101/GM - 12 de junho de 2002, elaborada pelo
Ministério da Saúde, com o propósito de estabelecer os parâmetros de cobertura
assistencial, dentre os itens abordados, destaca-se a necessidade de leitos hospitalares,
em relação a leitos de UTI, é determinado que o número desses leitos deva corresponder
de 4 a 10% do total de leitos hospitalares, o que corresponde de 1 a 3 leitos de UTI para
cada 10 mil habitantes. De acordo com dados de 2010 do levantamento realizado pela
Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) a média é de 1,3 leitos de UTI por
10 mil habitantes no Brasil.
Óbitos pós alta da UTI surgem principalmente como resultado da resolução
incompleta da condição primária ou desenvolvimento de novas complicações. A
capacidade de identificar pacientes que irão sobreviver dos que têm maior probabilidade
de morte permite a adoção de estratégias mais conservadoras em relação à alta, baseadas
na observação clínica (SILVESTRE; COELHO; POVOA, 2010).
Ao longo das ultimas três décadas, surgiram alguns sistemas de pontuação, os
quais foram introduzidos nos cuidados intensivos, os chamados índices prognósticos,
que utilizam parâmetros clínicos e laboratoriais, tendo como objetivo básico a descrição
quantitativa do grau de disfunção orgânica de pacientes gravemente enfermos, além de
predizer a mortalidade, avaliar o uso de recursos hospitalares, a eficácia dos cuidados
intensivos, estratificarem os pacientes em estudos clínicos e auxiliar nas decisões
terapêuticas e éticas (KNAUS et al.,1985).
Os sistemas de escore de gravidade são chaves para conhecer a efetividade do
cuidado intensivo, porque eles não apenas produzem estimativas da mortalidade
hospitalar, mas são também usados para comparação de unidades (LE GALL, 2005).
Os três escores mais amplamente utilizados são Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation (APACHE), Simplified Acute Physiology Score (SAPS), Mortality
Probability Model (MPM), porém também existem outros como o Sepsis Related Organ
17
Failure Assessment (SOFA). Suas primeiras versões foram desenvolvidas na década de
80, sendo alguns anos mais tarde atualizados.
Um dos primeiros índices padronizados foi o APACHE, publicado em 1981,
desenvolvido para estratificar o risco de morte hospitalar na população crítica.
Posteriormente, em 1985, as variáveis utilizadas e padronizadas no APACHE (1981)
foram reduzidas, criando assim o APACHE II (NOGUEIRA et al., 2007)
O APACHE II é ferramenta utilizada e testada internacionalmente há vários anos
e foi apresentado pelo Ministério da Saúde Brasileiro como escore a ser usado para
análise da gravidade dos pacientes adultos, admitidos em UTIs, conforme Portaria 3432,
de 12 de agosto de 1998. Este escore utiliza para sua classificação os piores valores
registrados nas primeiras 24h após a admissão na UTI. O resultado varia em uma escala
de 0 a 71 pontos: quanto mais alto for este valor, maior será o risco de mortalidade
(KNAUS et al., 1985; NOGUEIRA et al., 2007). Seu emprego em pacientes cirúrgicos e
de trauma tem sido controverso (HWANG et al., 2012).
Outro índice muito utilizado é o SAPS, cuja principal proposta quando criado,
em 1984, foi de simplificar o APACHE mantendo seu valor preditivo eficaz. O mais
recente validado é o SAPS III, no qual os dados avaliados são os da primeira hora da
admissão na UTI, o que permite inferir o estado clínico dos pacientes sem interferências
das medidas instituídas. Esta maior vantagem pode justificar a superioridade sobre
outros escores prognósticos (SILVA JUNIOR et al., 2010). Além disso, foi
desenvolvido em uma população heterogênea de vários países da Europa, Américas
Norte, Sul e Central e Austrália, o que pode ter contribuído para melhorar a sua validade
externa (MORENO et al., 2005), esta iniciativa foi aprovada pela Sociedade Europeia
de Medicina Intensiva.
O SAPS III é composto de 20 diferentes variáveis facilmente mensuráveis,
divididas em três partes: variáveis demográficas (idade, tempo de internação,
localização intra hospitalar antes admissão UTI, uso de drogas vasoativas,
comorbidades), motivos de admissão na UTI (Motivo admissão UTI de acordo com os
considerados pelo escore, admissão planejada/não planejada, procedimento cirúrgico e
sítio, infecção na admissão e local) e variáveis fisiológicas (escala de Glasgow,
frequência cardíaca, pressão arterial sistólica, temperatura, bilirrubina, creatinina,
leucócitos, plaquetas, pH gasometria e oxigenação sanguínea). Para cada uma das
variáveis analisadas confere-se um peso, conforme a gravidade do distúrbio fisiológico.
18
Na teoria, o menor valor atribuído pelo escore é 16 e o maior é 217 pontos (SILVA
JUNIOR et al., 2010).
No manuscrito original, Moreno e colaboradores, 2005 relatam boa
discriminação (AUC=0,848) e satisfatória calibração (χ2=10,56; p=0,39) para o modelo
global, mas encontraram boa discriminação (AUC=0,861) e má calibração
(χ2=56,45; p<0,001) para a fórmula da América Central e Sul. De modo geral o SAPS
III apresenta boa discriminação e pobre calibração (LEE et al., 2014).
O SOFA, índice prognóstico também bastante utilizado, descreve
quantitativamente o grau de disfunção orgânica ao longo do tempo e avalia morbidade
em pacientes críticos sépticos. Todavia, estudos de metanálise sugerem seu uso em
pacientes sem sepse (DOERR et al., 2011). Este índice é obtido por meio de um
esquema de pontuação e deve ser calculado 24h após admissão na UTI e a cada 48h
durante a internação.
Os escores para disfunção de múltiplos órgãos como SOFA devem ser utilizados
para complementar os modelos prognósticos gerais e não substituí-los.
A performance dos escores de gravidade deteriora-se quando os modelos são
aplicados em uma nova população (BECK et al., 2003; KHWANNIMIT; GEATER,
2007). Há muitas razões possíveis para esta diminuição da performance, como as
variações de casos, qualidade do cuidado e novas opções de tratamento que alterarão o
desfecho dos pacientes. Assim, os velhos escores que foram desenvolvidos décadas
atrás podem tornar-se desatualizados (KHWANNIMIT; BHURAYANONTACHAI,
2010).
A escolha do escore deve ser baseada nas características da unidade quando
aplicada em UTIs gerais. Antes dos escores prognósticos poderem ser largamente
adotados, eles precisam ser validados, isto é, seu desempenho precisa ser avaliado em
população diferente daquela que o seu desenvolvimento foi baseado (ALTMAN et al.,
2009).
Até 1988, esses índices prognósticos eram largamente utilizados nas UTIs
brasileiras, sem, no entanto, serem validados quanto às diferenças morfofisiológicas
existentes entre a população do Brasil e a dos Estados Unidos e da Europa, onde foram
desenvolvidos. Posteriormente, diversos estudos foram realizados para validação do
escore e comparação do melhor instrumento e dos resultados com o observado (FEIJÓ,
et al., 2006; SAKR et al., 2008.; MACCARIELLO et al., 2010; SOARES et al., 2010;
19
HISSA; HISSA; ARAUJO, 2013). Em um estudo realizado em UTIs brasileiras
(NASSAR, JR et al., 2012), avaliando os modelos mais recentes (APACHE IV, SAPS
III), foram considerados clinicamente úteis, apesar de não mostrar um excelente
desempenho estatístico nesta amostra.
A aplicação do modelo SAPS III em pacientes cirúrgicos, além de pacientes
oncológicos, foi validada para população brasileira (SILVA JUNIOR, et al., 2010;
SOARES; SALLUH, 2006).
No Brasil, o SAPS III tem sido recomendado como o escore de gravidade
preferencial pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) desde 2009.
Dados de aproximadamente 200.000 pacientes, que foram admitidos durante 2013 em
428 UTIs (1/3 do total de leitos UTI do Brasil), indicam uma razão de mortalidade
padronizada de 1.03 (IC 1.01-1.05) usando a equação customizada para países do
Caribe e América do Sul no escore SAPS III (SALLUH; SOARES, 2014).
A classificação da gravidade do paciente crítico, que é caracterizado por
hiperinflamação, disfunção imune celular, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e
falência de múltiplos órgãos (GALLEY, 2011) auxilia na análise do nível dos
micronutrientes, visto que estes pacientes possuem alterações multifatoriais.
4.2 Zinco e Selênio
O zinco é considerado, depois do ferro, o segundo elemento-traço mais
abundante no corpo humano, apesar de ser necessário em miligramas para cumprir sua
função orgânica. No sangue, cerca de 80% do Zn estão presentes nos eritrócitos e 16%
no plasma, ligados principalmente à albumina. A concentração no plasma está ao redor
de 100μg/dL e o intervalo de normalizada considera de 70-150μg/dL. Não há “estoque”
de zinco no sentido convencional (YUYAMA et al., 2007).
As principais funções do Zn são realizadas ao nível intracelular. O Zn é parte de
cerca de 120 metaloenzimas importantes e sua homeostase deve estar presente para a
função normal do sistema imunitário, respostas de estresse oxidativo, controle da
glicose, da função cognitiva, funções estruturais e cicatrização de feridas (HEYLAND
et al., 2008). A regulação da homeostase do Zn em todo o corpo é rigorosamente
controlada por absorção intestinal, excreção renal e intestinal (KING; SHAMES;
WOODHOUSE, 2000).
20
Hoje também se aborda na literatura as propriedades antioxidantes do Zn, porém
não como um fator que interage com espécies oxidantes, e sim atuando de forma
indireta. Seus efeitos são, possivelmente, por ligar-se a sítios nas membranas que seriam
ocupadas por metais com potencial de redução, diminuindo a formação de radicais
hidroxilas ou mesmo “sequestrando” radicais livres através das metalotioneínas, por
induzir a produção dessa proteína nos órgãos (POWELL, 2000).
A absorção do Zn ocorre principalmente no segmento proximal do intestino
delgado, provavelmente devido à maior concentração de Zn encontrada neste local
(YUYAMA et al., 2007).
O transporte desse mineral, do lúmen intestinal ao interior dos enterócitos e
então para a circulação sanguínea, envolve um processo de transporte paracelular e
outro mediado por carreadores. Diversos transportadores têm sido isolados
(COZZOLINO, 1997).
A quantidade de zinco ligada aos aminoácidos (3%) constitui a parte filtrada nos
glomérulos e pode ser perdida na urina. Pâncreas, rins e baço tem alta taxa de turnover
de Zn (meia vida de 12,5 dias), ao contrário de cérebro e ossos, cuja taxa de renovação é
muito menor (meia vida de 300 dias). A principal forma de eliminação do Zn corporal é
pelas fezes; mesmo após longo período de dieta sem este elemento, as perdas endógenas
intestinais podem variar de 0,5 a 5mg/d. Aproximadamente 0,7mg de Zn/d é perdida na
urina de indivíduos saudáveis. A inanição e o catabolismo muscular aumentam as
perdas de Zn na urina e nas fezes. Outras perdas podem ocorrer pela descamação
epitelial, pelo cabelo e no ciclo menstrual. No início da resposta ao estresse, os rins
aumentam a excreção de elementos traço.
Os parâmetros bioquímicos sensíveis para a avaliação do estado nutricional dos
indivíduos em relação ao Zn não são suficientemente validados para permitir seu uso
como um critério diagnóstico em pesquisas epidemiológicas. Em casos de deficiência
grave de Zn, há redução da concentração deste elemento no plasma/soro, nas células
sanguíneas, nos cabelos e na urina (YUYAMA et al., 2007).
O ponto de corte geralmente utilizado para avaliar o risco da deficiência de Zn
no plasma e no soro é menor que 70μg/dL, aproximadamente, 2 desvios padrão abaixo
do valor considerado normal para o homem adulto (GIBSON, 1990).
21
A determinação de Zn no plasma/soro é uma opção, mas muitos fatores podem
alterar suas concentrações como, por exemplo, variações dependentes da ingestão desse
mineral durante o dia (MASON, 2004).
No caso de dosagem de urina, deve-se verificar o uso de medicamentos e a
presença de doenças. Em indivíduos hospitalizados, o tratamento medicamentoso pode
agravar a deficiência pela interação de alguns medicamentos com o zinco, podendo
ocorrer interações químicas e/ou físicas que alterem o processo de absorção do mineral,
seja por diminuição, aumento ou lentidão da absorção (BIANCHI, 1998).
O quadro 1 mostra os medicamentos que interferem no metabolismo do Zn.
Quadro 1. Medicamentos que interferem no metabolismo do Zinco.
Classificação Princípio ativo Medicamento Interação com Zinco*
Anti-hpertensivo Captopril Capoten Excreção urinária
Antiinflamatório/
Imunossupressor
Corticosteróides Decadron Excreção urinária e
Sangue
Anti-hiperlipidemico-
Antidiarreico
Colestiramina Questran Light Absorção
Antibiótico Tetraciclina Doxiciclina Vibramicina Absorção
Antianêmico Gluconato Ferroso,
Sulfato Ferroso e outros
sais ferrosos
Ferrin Absorção
Quelante de
fosfato/Antiácido
Carbonato de Cálcio Calsan Absorção
Antihipertensivo/
Diurético
Hidroclorotiazida Clorana Excreção urinária
Anti-retroviral Zidovudina Retrovir Sangue
Anti-reumático Oebucukanuba Cuprimine Excreção urinária
Fonte: MARTINS; MOREIRA; PIEROSAN, 2003.
*Internação referente ao mineral
Os níveis de normalidade de excreção de Zn urinário são entre 300 e 600μg por
dia. Deve-se dosar em urina 24h para eliminar a variação diária e pode-se calcular a
razão com a creatinina. Pequenas quantidades de Zn diariamente excretadas na urina
podem aumentar com o catabolismo dos tecidos (ROSA et al., 2007).
22
Outro indicador que tem sido utilizado na avaliação nutricional deste mineral é o
Zn eritrocitário, porém por estas células apresentarem meia-vida de 120 dias, não
refletem o recente estoque de Zn do organismo. Além disso, o conteúdo de hemoglobina
nos eritrócitos, utilizado para expressar a quantidade de Zn, pode estar alterado na
presença de algumas doenças, gerando conclusões equivocadas (YUYAMA et al.,
2007). Os valores de zinco nos eritrócitos são baixos durante a infância
(18.7±6.1μg/g de hemoglobina) e aumentam ao longo dos anos, sendo os níveis em
adultos de 42.2±5.6 μg/g de hemoglobina (GIBSON, 1990).
Diversos são os fatores que podem levar à deficiência de Zn, entre os quais
consumo inadequado de alimentos considerados fonte desse mineral ou presença de
inibidores de sua absorção, nutrição parenteral total, desnutrição energético-proteica,
dietas hipocalóricas, alcoolismo, doenças que levam à síndrome da má absorção,
insuficiência renal crônica, doenças crônicas, queimaduras extensas, anemia falciforme,
gestação, lactação e uso de medicamentos específicos. Os pacientes que estão em risco
de deficiência de zinco, no momento da admissão hospitalar incluem pacientes idosos
de instituições de longa permanência e aqueles com perdas prolongadas
gastrointestinais. Pacientes que desenvolvem fístulas gastrointestinais, diarreia grave, a
síndrome do intestino curto e insuficiência pancreática também estão em risco de
desenvolver deficiência de zinco, assim como indivíduos com HIV, traumas e
malignidades (SRIRAM; LONCHYNA, 2009).
A suplementação com Zn pode ser considerada para populações específicas de
pacientes, tais como alcoólatras, queimados e pacientes de trauma, que são conhecidos
por terem perda de Zn acelerada ou deficiência crônica que pode levar à cura de feridas
prejudicada e infecção. Não existem estudos que sugerem que a suplementação de Zn
para todos os pacientes criticamente enfermos é benéfica, embora mais pesquisas
randomizadas necessitem ser realizadas (RECH et at., 2014).
Os sintomas de toxicidades/efeitos colaterais estão associados a sintomas
gastrointestinais como náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal (SRIRAM;
LONCHYNA, 2009).
Além do zinco, outro micronutriente essencial como antioxidante, imunológico e
com propriedades antiinflamatórias é o selênio (GEOGHEGAN et al., 2006).
Sua distribuição na natureza é heterogênea e seu consumo em dietas brasileiras
tem variado de 18 a 139μg/dia, podendo ser considerado de baixo a adequado,
23
dependendo de cada região e da faixa etária considerada (GONZAGA, et al., 2007). As
principais fontes de Se alimentar são: castanhas-do-pará, frutos do mar, aves e carnes
vermelhas e arroz integral (USDA, 2012).
A recomendação diária (Recommended Dietary Allowance - RDA) de Se é de
55 µg/dia para homens e mulheres. Essa recomendação é aumentada para 60µg/dia para
as mulheres grávidas e 70 µg/dia durante a lactação. A ingestão máxima tolerável
(Tolerable Upper Intake Level - UL) de Se para adultos é de 400µg/dia (IOM, 2000).
O estoque corporal divide-se, didaticamente, em: na forma de selenometionina,
sobretudo nos músculos, esqueleto, eritrócitos, pâncreas, fígado, rins, cérebro, pele e
mucosa intestinal, esta reserva independe da necessidade de Se pelo organismo; na
forma de glutationa peroxidase 1 (GSHPx-1), na deficiência deste nutriente na dieta o
organismo reduz a concentração de mRNA e consequentemente, a síntese de glutationa
peroxidase; na forma de selenoproteína P (SePP) do plasma, extremamente sensível às
demandas corporais de Se (GONZAGA; MARTENS; COZZOLINO, 2007).
A absorção do Se ocorre no duodeno e jejuno proximal. Este é transportado no
sangue ligado às proteínas e 75% do Se da dieta é excretado na urina e o restante via
trato gastrointestinal (SRIRAN; LONCHYNA, 2009).
A intoxicação por Se pode apresentar-se através de manchas nas unhas, náuseas,
vômitos e diarreia. Já sua deficiência está relacionada com várias enfermidades, entre
elas doenças coronarianas, asma atópica, câncer, psoríase, aborto espontâneo, doença de
Keshan, doença de Kashin-Beck, infertilidade masculina e cretinismo mixedematoso
(ELLWANGER et. al., 2011).
Vários tecidos humanos, incluindo sangue total, plasma, soro ou eritrócitos,
urina, cabelos e unhas têm sido analisados quanto ao conteúdo de Se, como meio de se
avaliar o estado nutricional dos indivíduos em relação a este nutriente (ESTADOS
UNIDOS, INSTITUTE OF MEDICINE, 2001). O diagnostico da deficiência é
confirmado pela medição das concentrações de Se no soro ou plasma. Valores menores
que 50-70µg/L no plasma sugerem que a síntese de proteínas associadas ao Se não é
suficiente e que o suprimento de Se está limitado (IOM, 2000; COZZOLINO, 2012).
Uma metanálise mostrou que os níveis de soro e plasma são os marcadores mais
utilizados e razoavelmente precisos em relação ao estado de Se e os eritrócitos são
indicadores de longo prazo do estado nutricional (ASHTON et al., 2009).
24
As taxas de excreção urinária de Se de 20 a 200µg/d não estão associadas à
problemas de deficiência e toxicidade (ALAEJOS; ROMERO, 1993), porém este marcador
é pouco utilizado.
4.3 Zinco e Selênio no paciente crítico
Doenças graves são caracterizadas por inflamação, estresse oxidativo e
disfunção imune. A inflamação conduz a alterações na integridade da mucosa intestinal,
o que diminui a absorção de nutrientes essenciais. A síndrome da resposta inflamatória
sistêmica (SIRS) está associada à redistribuição de vitaminas e elementos traços da
circulação sistêmica para os tecidos envolvidos na síntese de proteínas e proliferação de
célula imunológica (HAYES et al., 2011).
Além disso, a desnutrição é uma ocorrência comum em pacientes criticamente
doentes e é associado com drive ventilatório prejudicado, diminuição da função imune
e aumento das complicações infecciosas (HEYLAND et al., 2003).
A deficiencia de Zn e Se contribui para desregulação da função celular e
microcirculação que se manifesta no paciente crítico como hiperinflamação,
imunossupressão ou ambas. A resposta metabólica à própria lesão inclui alterações
fisiológicas na distribuição, uso e excreção dos elementos traços. Os radicais livres, as
citocinas e outros mediadores são responsáveis por muitas destas alterações. Como
consequência, niveis de oligoelementos circulantes podem ser rapidamente reduzidos na
doença crítica, alterando o valor mensurado ou a interpretação de biomarcadores
utilizados para muitos destes elementos em diferentes materiais biológicos.
As evidências atuais sugerem que baixos níveis de oligoelementos e vitaminas
estão associados com maior risco de morte, falência múltipla de órgãos, SIRS e estresse
oxidativo (MANZANARES et al., 2012).
Os paciente críticos têm concentrações baixas de Zn no soro como resultado da
redistrubição do compartimento vascular e aumento da excreção (CANDER et al.,
2011). O Zn é movido de áreas de reserva (músculos e pele) para tecidos com
proliferação celular rápida e síntese intensa de proteínas de fase aguda. Baixas
concentrações de zinco sérico estão associadas com a gravidade da doença (BERGER
et al., 2006). Os pacientes sépticos apresentam maior redução quando comparados a não
sépticos (CANDER et al., 2011).
25
A deficiência de Zn leva à apoptose de linfócitos, provocando a perda de células
T e B imaturos, os quais predispõem a infecção (HEYLAND et al., 2008). A
cicatrização de feridas é também prejudicada por causa da regeneração da pele
inadequada e o controle da glicose também é comprometido.
Assim como o zinco, as concentrações de Se no plasma são significativamente
menores em pacientes críticos. Estas baixas concentrações se correlacionam diretamente
com a gravidade da doença e estão associados com morbi-mortalidade, mesmo em
pacientes que receberam algum aporte de selênio (ANGSTWURM; GAERTNER, 2006;
FORCEVILLE et al., 1998; MANZANARES et al., 2009). A correlação negativa com a
gravidade da doença é mais significativa com as concentrações da glutationa
peroxidase. A redução da concentração plasmática de Se no paciente crítico reflete a
redistribuição de selenoproteínas para os tecidos e aumento das perdas.
Nos últimos anos, a suplementação desses micronutrientes tem sido
explorada em doentes críticos.
As evidências mais recentes suportam o conceito de que farmaconutrição com
micronutrientes suplementados em altas doses, tais como Se, Zn e vitaminas
antioxidantes são capazes de diminuir infecções e reduzir mortalidade. O efeito do
tratamento pode ser maior nos pacientes mais gravemente doentes, mas a composição,
dose e duração terapêutica são fatores chaves que ainda precisam ser estabelecidos.
Melhores biomarcadores são necessários para direcionar a posologia adequada dos
micronutrientes aos pacientes críticos (MANZANERES et al., 2013).
26
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Nutrientes. Barueri, SP: Manole; 3ed, 2007. p. 513-538.
32
Capítulo II
33
Capacidade discriminante do escore SAPS III em uma unidade de terapia
intensiva brasileira
Autores:
Marina Augusta Cirino Ruocco1,2
, Evelin Drociunas Pacheco Cechinatti2, Anderson
Marliere Navarro1,3
.
Afiliação:
1 Departamento de Alimentos e Nutrição – Faculdade de Ciências Farmacêuticas da
UNESP de Araraquara.
2 Hospital Estadual Américo Brasiliense /São Paulo.
3 Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP/SP.
Autor Correspondente:
Marina Augusta Cirino Ruocco
Endereço: Avenida Bandeirantes, 3900. Monte Alegre, 14049-900. Ribeirão Preto, São
Paulo, Brasil.
Telefone-fax: (55) (16) 36022563
Email: [email protected]; [email protected]
34
Resumo:
Objetivo: Avaliar a capacidadde discriminante do escore SAPS III em pacientes de uma
amostra regional no Brasil e obter um ponto de corte para classificação da gravidade.
Métodos: estudo observacional. Os dados foram coletados na primeira hora antes ou
após a internação na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Estadual Américo
Brasiliense entre abril e setembro de 2014. Aplicou-se o escore SAPS III e seu
desempenho foi avaliado pela sua capacidade discriminante, bem como pela taxa de
mortalidade padronizada. A probabilidade de mortalidade hospitalar foi calculada com
base na equação geral e personalizada para países da América Central e do Sul. Os
pacientes foram acompanhados até a alta hospitalar ou óbito.
Resultados: Participaram 140 pacientes. Houve maior prevalência de pacientes com 60
anos ou mais (61,43%), encaminhados das enfermarias (36,43%). A reprodutibilidade
intra e inter-observador para a aplicação do escore foram adequados (CCI=0,98 e 0,97,
respectivamente). O SAPS III apresentou boa discriminação (AUROC=0,83, IC95%=
75,6%-89,7%) e calibração (p>0,05), com ponto de corte de 63,5 pontos para a
classificação da gravidade. A taxa de mortalidade padrão foi superestimada na equação
personalizada (SMR=0,86, IC95%=0,71-1,01), enquanto na equação geral a mortalidade
estimada foi mais próxima à mortalidade observada (SMR=1,08, IC 95%=0,91-1,25).
Conclusão: O escore SAPS III apresenta adequada exatidão para a amostra, com ponto
de corte de 63,5 pontos. As equações geral e personalizada podem ser usadas para o
cálculo da taxa de mortalidade padronizada.
Palavras chaves: índice prognóstico, SAPS, cuidados intensivos, prognóstico,
mortalidade hospitalar, estudo de validação
35
1.0 Introdução
A mortalidade hospitalar é um indicador de desempenho tradicional. A
utilização de dados de mortalidade como indicador de qualidade em hospitais foi
proposta há muitas décadas por Ernest Codman, 1916 e deve ser considerada uma
ferramenta útil que permite uma primeira detecção de problemas com a qualidade dos
cuidados prestados, possibilitando que processos de melhoria sejam instituídos
(TRAVASSOS; NORONHA; MARTINS, 1999).
Ao longo dos anos vários índices foram desenvolvidos e atualizados para
predizer a mortalidade hospitalar e o grau de disfunção orgânica (Figura 1). O Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE), o Simplified Acute Physiology
Score (SAPS) e o SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), são os três índices
mais utilizados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) adulto.
Figura1: Linha do tempo representando as publicações e atualizações dos escores de
gravidade.
O SAPS III é um índice prognóstico com características únicas, como a coleta de
dados na primeira hora antes ou após internação na UTI e a disponibilidade de equações
personalizadas para cálculo do risco de mortalidade com base nas diferentes regiões
geográficas (STRAND et al., 2009). No Brasil, o SAPS III tem sido recomendado como
o escore de gravidade preferencial pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira
desde 2009.
Moreno et al, 2005 relatam no modelo original que o SAPS III apresentou a pior
calibração para a América Central e Sul, o índice foi calibrado com valor de 1,3, ou
36
seja, a relação entre mortalidade observada e esperada é 1,3. Porém, quando aplicado
em estudos brasileiros apresentou bom poder discriminatório de mortalidade, além da
razão mais próxima entre mortalidade esperada e observada.
O objetivo deste trabalho foi avaliar o desempenho do escore SAPS III em uma
amostra de pacientes críticos no Brasil para implantar sua utilização nesta unidade e
obter um ponto de corte para classificação da gravidade.
2.0 Materiais e Métodos
2.1 Delineamento do estudo
A amostra foi selecionada de maneira não-probabilística por conveniência e os
dados foram coletados na UTI do Hospital Estadual Américo Brasiliense/SP,
considerada uma unidade geral de nível secundário, composta por 10 leitos
individualizados. Os pacientes admitidos no período de abril a setembro de 2014 foram
incluídos no estudo considerando os critérios de exclusão, apresentados na figura 2.
.
Figura 2: Fluxograma descrevendo o processo de seleção dos pacientes a partir
dos critérios de exclusão.
Para estimar a gravidade dos pacientes utilizou-se o escore SAPS III, que
engloba dados demográficos, motivos de internação e fisiológicos (figura 3).
185 pacientes
170 pacientes
152 pacientes
158 pacientes
140 pacientes
153 pacientes
15 readmissão
5 transferências
1 menor que 18 anos
12 ainda internados
12 tempo menor que 12 horas de internação na UTI
37
Figura 3: Variáveis consideradas para preenchimento do escore SAPS III.
Os dados foram obtidos na primeira hora antes ou após admissão na UTI. Nos
casos em que o paciente foi admitido sedado, utilizou-se a escala de Coma de Glasgow
(TEASDALE; JENNETT, 1974), que avalia o nível de consciência de um indivíduo.
Esta pontuação foi obtida antes da sedação ou a última informada pela equipe anterior à
admissão. Os dados laboratoriais foram obtidos em sistema informatizado da instituição
e, na ausência destes, foram utilizados valores de normalidade para o cálculo do escore,
conforme orientação da literatura (MORENO et al., 2005). Os pacientes foram
acompanhados até a alta hospitalar ou óbito.
A coleta dos dados foi realizada por dois examinadores e sua qualidade foi
checada pela pesquisadora antes de finalização do escore e a inconsistência destes foi
resolvida por consenso entre a pesquisadora e a médica responsável pela UTI, de acordo
com a descrição dos dados fornecidos no Eletronic Supplementary Material do SAPS
III (MORENO; METNITZ, 2014) O material foi consultado, principalmente, para
definição dos diagnósticos de comorbidades, motivo de internação na UTI e diagnóstico
de infecção.
A mortalidade predita foi calculada para a fórmula geral e para fórmula
personalizada para Américas Central e Sul (MORENO et al., 2005) e para avaliar a
qualidade da UTI foi utilizada a taxa de mortalidade padronizada (TMP ou SMR), que é
a razão entre a taxa de mortalidade observada em uma coorte de uma UTI pela taxa de
mortalidade média predita pelas equações (ZIMMERMAN; KRAMER, 2014).
38
2.2 Estudo de calibração
Realizou-se estudo para calibração da pesquisadora e da médica coordenadora
da unidade, responsáveis pelo preenchimento do instrumento durante todo o período da
pesquisa.
O coeficiente de correlação intraclasse (CCI) foi utilizado para estimar a
reprodutibilidade intra e interexaminador do escore SAPS III. O escore foi calculado
por duas vezes, com um intervalo de 2 horas para cada preenchimento.
A reprodutibilidade intra-examinador do SAPS III foi de 0,98 (IC 95%=0,96-
0,99) e interexaminadores de 0,97 (IC 95%=0,96-0,98), apontando para um excelente
grau de concordância.
2.3 Análise estatística
As variáveis categóricas foram apresentadas em valores absolutos e porcentagem
e as variáveis contínuas em média e desvio-padrão.
A capacidade de discriminação, que tem o poder de distinguir pacientes que
foram a óbito dos que sobreviveram, foi avaliada utilizando a área da curva ROC
(Receiver Operating Characteristic).
O teste Hosmer-Lemeshow, que avalia a concordância entre o número observado
e esperado de sobreviventes e não sobreviventes (Ĉ-statistics) (LEMESHOW;
HOSMER, 1982), foi utilizado para verificar a calibração do modelo. Nesta análise
p>0,05 significa bom ajuste para o modelo.
O end-point utilizado foi o desfecho clínico, considerado padrão-ouro para
avaliação da mortalidade.
2.4 Aspectos éticos
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa – SMS/SP procotolo
074351/2013.
39
3.0 Resultados
A amostra foi composta por 140 pacientes. Quanto à caracterização
demográfica, observou-se maior frequência de pacientes idosos (acima de 60 anos) em
relação às demais faixas etárias, com idade média de 61,82±16,47 anos.
A maioria dos pacientes era proveniente das enfermarias, sem ter realizado
procedimento cirúrgico, sendo, portanto, a admissão não programada na maioria dos
casos. A maior parte dos pacientes não apresentou motivo para internação descrito pelo
escore. O motivo de internação na UTI foi principalmente cardiológico seguido do
motivo neurológico. Entre os pacientes no momento da internação, 58,57%
apresentavam infecção, predominantemente respiratória. O tempo de internação na UTI
variou de 1 a 72 dias (média=7,34; desvio padrão=8,96 dias).
A Tabela 1 apresenta os dados das variáveis relacionadas no escore SAPS III.
40
Tabela 1: Caracterização da amostra a partir das variáveis consideradas pelo escore
SAPS III. Hospital Estadual Américo Brasiliense - HEAB/SP, período de abril a
setembro de 2014.
Característica (n=140) n(%)
Gênero
Masculino
Feminino
75 (53,57)
65 (46,43)
Admissão UTI
Programada
Não programada
35 (25,00)
65 (75,00)
Procedência
Enfermarias
Centro Cirúrgico
Sala Estabilização Clínica
Outra UTI
51 (36,43)
46 (32,86)
42 (30,00)
1 (0,71)
Procedimento
Não cirúrgico
Eletivo
Emergência
94 (67,14)
40 (28,57)
6 (4,29)
Comorbidades - SAPS III
AIDS
Tratamento câncer
Metástase
Câncer hematológico
Cirrose
Falência cardíaca crônica, NYHA IV
Ausente
5 (3,57)
1 (0,71)
3 (2,14)
-
6 (4,29)
3 (2,14)
122 (87,14)
Motivo internação no SAPS III
Neurológico
Cardiológico
Digestivo
Hepático
27 (19,29)
35 (25,00)
1 (0,71)
-
Infecção respiratória 61 (43,57)
Infecção nosocomial 21 (15,00)
3.1 Validação do escore
Com relação ao SAPS III, o menor valor foi 21 e o maior 92 pontos. A
mortalidade hospitalar observada foi de 36,42%.
O ponto de corte que apresentou, simultaneamente, maior sensibilidade e
especificidade foi de 63,5, com área sob a curva de 0,83 (IC 95%=0,76-0,90),
apontando para uma boa capacidade discriminatória do SAPS III (Figura 4). Dos
pacientes com SAPS III maior que 63,5 pontos, 77,78% foram a óbito e daqueles com
escore menor ou igual a 63,5 pontos apenas 16,84% foram a óbito.
41
Figura 4: Curva ROC do SAPS III na predição da mortalidade hospitalar e ponto de
corte. (Área sob a curva = 83%, p<0,001, IC95%=75,6-89,7%).
O valor médio do escore SAPS III foi de 56,85 pontos.
A mortalidade predita pela fórmula personalizada para América Central e Sul é
significativamente superior à probabilidade predita pela fórmula geral (p<0,001).
A mortalidade predita foi superestimada (SMR<1) na fórmula personalizada.
A Tabela 2 sintetiza os o desempenho do escore SAPS III e apresenta os
resultados da taxa de mortalidade.
Tabela 2: Desempenho do escore SAPS III para fórmula padrão (G) e fórmula
personalizada (CSA).
Escore
SAPS
III
Pontos
(média±DP)
Teste Hosmer-
Lemeshow
χ2 p value
Mortalidade
predita
(Média±DP)
SMR (IC 95%)
G 56,85±16,57 4,66 0,79 33,79±25,25b 1,08 (0,91-1,25)
CSA 56,85±16,57 4,30 0,84 42,37± 29,06a 0,86 (0,71-1,01)
SAPS: Simplified Acute Physiology score; DP: desvio padrão; SMR: Taxa de
mortalidade padronizada; IC: intervalo de confiança; G: geral; CSA: América Central e
Sul; letras diferentes p ≤ 0,05.
Sensibilidade: 68,6% Especificidade: 88,8% Ponto de corte: 63,5
42
A calibração, avaliada pelo teste Ĉ de Hosmer-Lemeshow, foi satisfatória para
ambas as equações do SAPS III (Figura 5).
Figura 5: Curva de calibração com base no Hosmer-Lemeshow C test para SAPS
III geral (POG) e para América Norte e Sul (POAM), a linha vermelha e preta
representam a mortalidade esperada e observada, respectivamente, colunas representam
o número de pacientes em cada decil.
43
4.0 Discussão
O presente estudo observou uma boa discriminação e adequada calibração do
escore para a amostra estudada.
De modo geral os estudos mostram que o SAPS III apresenta boa discriminação
e pobre calibração (SOARES et al., 2010; KHWANNIMIT; BHURAYANONTACHAI,
2010; POOLE et al., 2009; SAKR Y et al., 2008). Nassar et al., 2012 sugerem que o
padrão encontrado pode ser explicado pela diferença na população de estudo, na
variação de condutas médicas e no viés de tempo pelo intervalo entre o
desenvolvimento do escore e seu uso.
Esses estudos são importantes para refletir que, embora a última geração dos
escores de gravidades possa ser aplicada na maioria das UTIs, há, contudo, espaço para
melhorias, personalização ou atualização nas pontuações atuais (SALLUH; SOARES,
2014).
As características da coorte original do SAPS III incluíram pacientes com idade
média de 64 anos, 39,4% eram mulheres, 51,5% eram pacientes cirúrgicos e 64,4%
apresentavam admissão não planejada na UTI (METNITZ et al., 2005). A população
deste estudo se assemelha na média de idade e admissão não planejada, mas se
diferencia pela maioria dos pacientes ser proveniente das enfermarias e não ter realizado
procedimento cirúrgico. O motivo de admissão UTI ser cardiovascular se assemelha
com a coorte original. A população com características importantes semelhantes pode
justificar a obtenção da adequação calibração nesta amostra.
Uma particularidade importante deste escore são as equações personalizadas
calculadas para melhorar a precisão da estimativa para diferentes regiões do mundo.
Analisando a taxa de mortalidade padronizada (SMR) deste estudo observou-se
que esta se mostrou muito próxima à observada para fórmula geral e a fórmula
personalizada superestimou a taxa de mortalidade na população de estudo. Esses dados
se diferem dos apresentados no levantamento realizado no Brasil com pacientes
internados em 2013 onde a SMR é de 1,03 para fórmula personalizada para América
Central e Sul (SALLUH; SOARES, 2014), porém, em outros estudos brasileiros estes
resultados também foram observados.
Soares et al., 2006 observaram que a fórmula personalizada (CSA) apresentou
melhor desempenho e precisão na mortalidade hospitalar prevista, mesmo quando os
pacientes cirúrgicos foram excluídos. Alguns anos mais tarde (SOARES et al., 2010),
44
este mesmo grupo realizou nova validação com resultados comparáveis. Estudos em
outras populações específicas contradizem (OLIVEIRA et al., 2013) e reforçam estes
achados (MACCARIELLO et al., 2010).
Em revisão realizada por Nassar Jr, 2014 foram encontrados estudos que
apresentaram uma superestimativa da mortalidade quando utilizada fórmula
personalizada, no entanto nenhum destes com população brasileira.
Encoraja-se o uso do SMR de maneira continuada na unidade para
acompanhamento das taxas, uma vez que frequentes mudanças nos cuidados e
tratamentos envolvem os pacientes críticos, além da influencia da disponibilidade de
recursos e cuidados pós-internação na UTI. O benchmarketing, interação entre as
unidades para troca de experiências, ajuda a identificar variações nos resultados clínicos
e mudanças nos padrões práticos ao longo dos anos (SIRIO et al., 1999).
O presente estudo, apesar de apresentar bom poder discriminatório e de
calibração, apresenta potenciais limitações. O tamanho da amostra deve ser levado em
consideração e o período de tempo de 6 meses foi escolhido para evitar mudanças nos
cuidados prestados. Sabe-se que a validação externa dos escores prognósticos para
pacientes críticos necessita de substancial tamanho da amostra (PEEK et al., 2007),
porém os métodos estatísticos utilizados para avaliar o desempenho do escore podem
favorecer os resultados encontrados neste estudo, já que o teste Hosmer-Lemeshow é
sensível ao tamanho da amostra e tende a mostrar melhor calibração em pequenas séries
(NASSAR JR et al., 2012; ZHU et al., 1996).
A falta de avaliação prévia pela unidade da qualidade do serviço prestado pode
prejudicar a interpretação do resultado encontrado, visto não haver valores de referência
prévios.
A coleta dos dados realizada por poucos observadores e com realização de
calibração prévia garante a qualidade dos dados coletados, sendo esta segura pela
confiabilidade das medidas.
Para avaliação da performance de uma UTI, quadro domínios são propostos:
resultados médicos, econômicos, éticos e psicossocial e resultados institucionais.
Destes, os dados de taxa de mortalidade ajustado à gravidade do pacientes, obtidos
pelos escores de gravidade, vão avaliar os resultados médicos (GARLAND, 2005).
Avaliar o desempenho de uma UTI exclusivamente baseado nos resultados médicos
45
pode ser tendencioso, por isso outros métodos devem ser incluídos nesta análise como o
tempo de internação UTI e hospitalar.
O tempo médio de internação na UTI deste estudo foi de 7,34±8,96 dias,
considerando que alguns pacientes permaneceram longos períodos. Essa informação é
importante, pois períodos prolongados na UTI favorecem novas infecções e
complicações que resultam no óbito não esperado. A unidade de estudo está
implantando o plano terapêutico, que auxiliará no planejamento dos cuidados e previsão
de alta já no momento da internação. Segundo relatado pelo 2° Censo Brasileiro de
UTIs, o tempo médio de permanência dos pacientes nas UTIs brasileiras é de um a seis
dias e em UTI internacionais a média é de 5,3±2,6 dias de internação (ORLANDO;
MILANI, 2010).
5.0 Conclusões
Nesta UTI de média complexidade, o escore SAPS III apresentou boa calibração
e discriminação. O ponto de corte para classificação dos pacientes deve ser de 63,5
pontos, ou seja, paciente com escore maior que este valor apresenta maior gravidade.
Agradecimentos: Agradecemos à Diretoria e toda equipe da UTI do Hospital
Estadual Américo Brasiliense/SP pelo auxílio dos profissionais e autorização para
realização do estudo.
46
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48
Capítulo III
49
Deficiência de Zinco e Selênio em pacientes críticos segundo estratificação
de gravidade.
Autores:
Marina Augusta Cirino Ruocco1,2
, Evelin Drociunas Pacheco Cechinatti2, Fernando
Barbosa Junior3, Anderson Marliere Navarro
1,4.
Afiliação:
1 Departamento de Alimentos e Nutrição – Faculdade de Ciências Farmacêuticas da
UNESP de Araraquara.
2 Hospital Estadual Américo Brasiliense /São Paulo.
3 Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – USP/SP.
4 Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP/SP.
Autor Correspondente:
Marina Augusta Cirino Ruocco
Endereço: Avenida Bandeirantes, 3900. Monte Alegre, 14049-900. Ribeirão Preto, São
Paulo, Brasil.
Telefone-fax: (55) (16) 36022563
Email: [email protected]; [email protected]
50
Resumo: É conhecido que as concentrações plasmáticas de zinco e selênio
podem diminuir em resposta à infecção ou outras formas de estresse, situações comuns
ao paciente crítico. Estudos recentes associam a gravidade clínica dada pelos escores de
gravidade com os resultados clínicos destes micronutrientes. O objetivo do presente
trabalho foi avaliar as concentrações de zinco (Zn) e selênio (Se) em diferentes
materiais biológicos e associá-los à gravidade clínica dada pelo escore SAPS III. Trata-
se de um estudo transversal, realizado na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do
Hospital Estadual Américo Brasiliense/SP, com 95 pacientes estratificados pelo ponto
de corte do escore SAPS III (63,5 pontos) em menor e maior gravidade e pelo
diagnóstico de sepse. As análises das concentrações de Zn e Se foram realizadas no
plasma, eritrócito e urina. Os resultados mostram que as concentrações plasmáticas se
mostraram menores que os valores de referências para ambos os micronutrientes
(55,07±26,10µg/dL e 14,55±4,64μg/L, respectivamente) e maiores que a referência para
Zn urinário (2522,02 ±2340,46μg/24 horas). A concentração média de Se plasmático foi
significativamente menor nos pacientes com maior gravidade, o que não foi observado
para o Zn (p=0,921). As concentrações médias de selênio plasmático e eritrocitário
foram significativamente diferentes entre os grupos com diagnóstico de sepse, o que não
foi observado para as análises de Zn. Observou-se maior prevalência de pacientes
eutróficos, porém sem associação com a classificação do escore SAPS III (p=0,6796).
Os níveis de albumina (r=-0,2628, p=0,0105) e PCR (r=0,3965, p<0,0001)
correlacionaram-se com o escore de gravidade SAPS III. Conclui-se que as
concentrações plasmáticas de Zn e Se são baixas em pacientes críticos e relacionadas à
gravidade apenas para o Se.
Palavras-chave: Zinco, Selênio, SAPS III, paciente crítico
51
1.0 Introdução
O zinco (Zn) é um elemento traço essencial à vida, sendo necessário para o
funcionamento de enzimas e o metabolismo de DNA e RNA. A homeostasia do zinco
deve estar presente para o funcionamento normal do sistema imunológico, das respostas
ao estresse oxidativo, do controle da glicose e da cicatrização de feridas (HEYLAND et
al., 2008).
Outro elemento traço essencial à saúde humana é o selênio (Se). Ele está
associado com uma variedade de funções fisiológicas como metabolismo do hormônio
da tireoide, reprodução, estresse oxidativo, mas principalmente com o sistema imune,
sob a forma de selenioproteínas. Em particular, o Se é um componente estrutural da
enzima glutationa peroxidase (GPx), e sua deficiência está associada com um aumento
na peroxidação de lípidios (HANDEL et al., 1995).
Estes elementos são micronutrientes que, juntamente com outros mantêm a
defesa antioxidante, a resposta imunológica e modulam a resposta inflamatória,
contudo, durante a doença crítica, especialmente a sepse grave, existe maior consumo
das substâncias antioxidantes, o que leva ao aumento de radicais livres de oxigênio,
produção de citocinas e disfunção orgânica. Em particular, zinco e selênio são cofatores
da glutationa peroxidase, que degrada os peróxidos prejudiciais e previne danos por
radicais livres (BERGER; CHIOLERO, 2007).
A importância do papel de micronutrientes em pacientes críticos é um fato bem
documentado (ORTIZ LEYBA et al., 2005; HEYLAND et al., 2005; MANZANARES
e HARDY, 2009; HEYLAND et al., 2008). As deficiências podem ocorrer devido à
inadequada ou inapropriada administração de micronutrientes durante a terapia
nutricional, em virtude do aumento das necessidades ou das perdas corporais (VREES;
ALBINA, 2000; SRIRAM; CUE, 2005), mas principalmente as baixas concentrações
plasmáticas podem resultar da redistribuição do zinco (SHANBHOGUE; PATERSON,
1990; GAETKE et al., 1997) e selênio (MAEHIRA et al., 2002; DEFI et al., 2011) no
compartimento celular.
No que se refere ao zinco, a avaliação do estado nutricional compreende
medidas de consumo alimentar, concentrações de zinco plasmático, eritrocitário,
urinário e indicadores funcionais, como a análise da atividade de metaloenzimas:
anidrase carbônica, fosfatase alcalina e carboxipeptidases (MARREIRO et al., 1998)
52
mas estes marcadores oferecem dificuldades a serem consideradas e/ou interpretadas
(HAMBIDGE, 2000; PORTELA; WEISSTAUB, 2000). O Zn plasmático é o marcador
de estado nutricional mais utilizado e aceito atualmente apesar da fraca sensibilidade e
imperfeita especificidade (HAMBIDGE, 2003).
O estado nutricional de Se é comumente avaliado pela medida direta de sua
concentração no plasma ou indiretamente pela mensuração da atividade da glutationa
peroxidase no sangue total, eritrócitos e plasma. Há, no entanto, uma série de
desvantagens associadas a estes marcadores. Tem-se proposto que na presença da
resposta inflamatória sistêmica, o selênio eritrocitário é o marcador preferido de
avaliação do estoque de selênio, uma vez que não é afetado pela resposta aguda,
podendo ser utilizado para avaliar deficiência e, além disto, sua analise é tecnicamente
robusta (STEFANOWICZ et al., 2013).
O Se plasmático, embora geralmente não seja considerado um biomarcador ideal
de estado de Se é o mais amplamente utilizado na literatura. Devido às variações
consideráveis existentes nas concentrações de selênio em abrangência mundial, não há
parâmetros de referência aceitos de normalidade (THOMSON, 2004).
A partir destas análises as concentrações de Zn e Se podem ser correlacionadas
com resultados clínicos. Alguns estudos associam suas concentrações com os utilizados
escores de gravidade, instrumentos utilizados para predizer mortalidade. O Simplified
Acute Physiology Score III (SAPS III) é o escore mais atualizado e possui
características particulares, como a coleta de dados na primeira hora antes ou após
internação na UTI, além de equações personalizadas para as diferentes áreas geográficas
(STRAND et al., 2009), que tornam seu uso recomendado pela Associação de Medicina
Intensiva Brasileira.
Estudos reportando a avaliação de Zn e Se em pacientes críticos, associados com
o prognóstico determinado pelos escores de gravidade são escassos. Assim, o objetivo
do presente trabalho foi avaliar as concentrações de Zn e Se em diferentes materiais
biológicos e associá-los à gravidade clínica dada pelo escore SAPS III.
2.0 Casuística e Métodos
Trata-se de estudo observacional não analítico transversal. O estudo foi realizado
na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital Estadual Américo Brasiliense
(HEAB). Foram convidados a participar do estudo 185 pacientes internados no período
53
de abril a setembro de 2014. Os convites para participação foram realizados aos
familiares/responsáveis pelo paciente no momento da internação que assinaram os
termos de consentimento livre e esclarecido.
Foram excluídos os pacientes menores de 18 anos, anúricos, com diagnóstico de
insuficiência renal crônica ou aguda em tratamento dialítico, diarreia crônica, em uso de
quelantes e diagnóstico de acrodermatite enteropática. Considerando os critérios de
exclusão, foram selecionados 95 pacientes (Figura 1).
Posteriormente, os pacientes foram divididos em grupos a partir do ponto de
corte obtido pelo escore do SAPS III e pelo diagnóstico de sepse. Para cada grupo de
pacientes foram avaliados as concentrações de zinco e selênio plasmático, eritrocitário e
urinário e os exames laboratoriais (uréia, creatinina sanguínea, PCR e albumina).
2.1 Avaliação antropométrica
Para mensuração do peso, utilizou-se balança eletrônica plataforma marca
Toledo®, capacidade 200Kg com precisão de 50g ou elevador elétrico Jack marca
Linak com dinamômetro da marca Filizola®, capacidade 250Kg. Em pacientes sem
possibilidade de aferir peso, realizou-se a estimativa do peso utilizando a metodologia
proposta por Chumlea, 1988. A altura foi aferida em estadiômetro acoplado à balança
da marca Toledo® ou estimado por meio das fórmulas de Chumlea simplificada (1985).
Para classificação do estado nutricional dos pacientes utilizou-se o índice de
massa corporal (IMC) segundo classificação proposta pela Organização Mundial de
Saúde (WHO) de 1997 para indivíduos adultos e Organização Pan-Americana de Saúde
(OPAS) de 2002 para os indivíduos idosos.
2.2 Escore de gravidade
O escore SAPS III foi escolhido por ser o recomendado pela Associação de
Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) desde 2009 para predizer a gravidade dos
pacientes internados na UTI e por ser a última atualização de tal instrumento. Este
escore apresenta em variáveis que contemplam as condições clínicas prévias a
admissão, idade, motivo de internação, presença de infecção e variáveis fisiológicas
(MORENO et al., 2005).
54
Figura 1: Fluxograma de seleção dos pacientes para análise do perfil nutricional de
zinco e selênio considerando os critérios de exclusão.
170 pacientes
159 pacientes
126 pacientes
154 pacientes
115 pacientes
150 pacientes
24 Internações menor que 24 hs
11 Outras perdas
5 Transferências nas primeiras 24hs
4 Óbitos nas primeiras 24 hs
11 Tratamento dialítico - hemodiálise
112 pacientes
3 Perdas/amostra insuficiente
99 pacientes
97 pacientes
13 Diurese fralda
2 Uso de parenteral em síndrome intestino curto
95 pacientes
2 Sonda vesical de demora com irrigação
185 internações
15 Reinternações
55
Os dados foram obtidos na primeira hora antes ou após admissão na UTI e o
escore preenchido de acordo com material disponível no Eletronic Supplementary
Material (MORENO; METNITZ, 2014). Os pacientes foram acompanhados até a alta
hospitalar ou óbito.A probabilidade de óbito dada pelo SAPS III foi calculada para a
fórmula geral e para a fórmula personalizada para Américas Central e Sul (MORENO;
METNITZ, 2014).
Em estudo prévio (RUOCCO, 2015), o escore SAPS III mostrou-se adequado a
esta população (AUROC=0,83, χ2=4,30, p=0,84) e obteve-se um ponto de corte de 63,5
pontos para classificação da gravidade. Este valor foi utilizado para estratificar os
pacientes em menor e maior gravidade.
2.3 Parâmetros bioquímicos
Os exames laboratoriais de admissão solicitados foram: hematológicos,
eletrolíticos, função renal, hepática, gasometria arterial, proteína C reativa (PCR),
proteínas totais e albumina realizados por kits Labtest®. Os valores de referência e a
metodologia de análise foram os padronizados pelo Laboratório de Análises Clínicas.
Para o estudo foram utilizados os marcadores: inflamatório - PCR, de função
renal, de defesa – leucócitos e de estado nutricional - albumina. O valor de normalidade
de leucócitos foi considerado de 4500 – 11000/µL, para albumina e PCR foram de 3,5 a
5,5g/dL e <6,0ml/L, respectivamente. Para função renal considerou-se uréia de 15 a
45ml/dL e creatinina de 0,5 a 1,2ml/dL.
2.4 Material Biológico
2.4.1 Coleta e processamento das amostras
Todo material utilizado durante o experimento foi desmineralizado em banho de
água deionizada com um Extran MA02 Merck®
(concentrado de tensoativos).
O sangue venoso foi coletado em tubos de polietileno “livres de metais”,
contendo EDTA (ácido etinodiaminotetraacético) da marca BD Vacutainer® de 6ml.
As amostras foram centrifugadas (3500rpm, 10 minutos) e o plasma extraído
com pipeta automática e armazenado em Eppendorfs® de polipropileno. Para obtenção
dos eritrócitos, o sangue foi lavado com solução salina a 0,9%, homogeneizado
lentamente por inversão e centrifugado (3500rpm por 10 minutos) por três vezes.
Descartou-se o sobrenadante em cada processo. As amostras foram armazenadas a
56
-80°C pra análise posterior. Estes procedimentos foram realizados no Laboratório de
Análises Clínicas, instalado dentro da instituição de pesquisa.
As amostras de urina foram obtidas por coleta em 24 horas, diretamente dos
sacos coletores para pacientes com sonda vesical de demora e por coletores de diurese
descontaminados, se diurese espontânea. Posteriormente, a urina total foi mensurada em
uma proveta e armazenada uma alíquota a -20°C para análise posterior.
2.5 Dosagem dos minerais
A determinação da concentração dos minerais, no plasma, no eritrócito e urina,
foi realizada por meio do espectrômetro de massas com plasma indutivamente acoplado,
equipado com uma célula de reação (DRC-ICP modelo ELAN DRC II, PERKIN
ELMER Sciex, Norwalk, CT, EUA), operando com argônio de alta pureza (99,999%,
Praxaair, Brasil). Cada amostra foi diluída em tubos Falcon® de polipropileno de 15mL
(BectonDickison) na proporção de 1:50 com uma solução contendo Triton X-100 0,01%
(v/v), HNO3 0,5% (v/v) e 10µg/L-1
Rh do padrão interno Rh. Os padrões de calibração
analíticos foram preparados numa concentração variando entre 0 e 50µg/L, no mesmo
diluente.
Estas análises foram realizadas no Laboratório de Toxicologia e Essencialidade
de Metais da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, da Universidade
de São Paulo/SP e os resultados comparados com os valores de referência para cada
material biológico.
2.6 Análise Estatística
As comparações entre os grupos foram realizadas pelo teste de Mann-Whitney.
As correlações de idade e do SAPS III com as concentrações plasmáticas de Zn
e Se, albumina e PCR foram realizadas utilizando o Coeficiente de Spearman.
O teste de Qui-quadrado foi utilizado para avaliar a associação entre a gravidade
de acordo com o escore SAPS III e o diagnóstico nutricional.
O nível de significância adotado foi de 5%.
2.7 Aspectos éticos
A realização da pesquisa foi aprovada pela Unidade de Pesquisa Clínica do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de
57
São Paulo protocolo n° 7230, pelo Comitê de Análise de Projetos Científicos do
Hospital Estadual de Américo Brasiliense/SP e pelo Comitê de Ética em Pesquisa –
SMS/SP protocolo 074351/2013.
3.0 Resultados
Um total de 95 pacientes foi selecionado. A tabela 1 apresenta os dados de
caracterização da amostra estudada.
Tabela 1: Caracterização dos pacientes. Hospital Estadual Américo Brasiliense -
HEAB/SP, abril a setembro de 2014.
Características (n=95) n (%) Média ± desvio-padrão
Idade (anos) 61,32±17,72
Gênero
Masculino
Feminino
50 (52,63)
45 (47,37)
Motivo internação (CID primário)
Respiratório
Pós-operatório
Cardiológico
Neurológico
Infeccioso
Digestório
49 (51,58)
23 (24,21)
7 (7,37)
8 (8,42)
7 (7,37)
1 (1,05)
Sepse ou choque séptico 29 (30,53)
Diagnóstico nutricional
Peso inadequado
Eutrofia
Excesso de peso
30 (31,58)
39 (41,05)
26 (27,37)
Tempo de internação prévia à UTI (dias) 5,32±12,72
Tempo de internação UTI (dias) 11,45±12,77
Desfecho clínico
Alta
Óbito
Transferência
Internado
49 (51,58)
42 (44,21)
3 (3,16)
1 (1,05)
SAPS III (pontos) 61,37±14,52
Valores expressos em n (%) ou média±desvio padrão. UTI: Unidade de Terapia Intensiva; CID:
Classificação Internacional de Doenças, SAPS III: Simplified Acute Physiology Score.
58
Observou-se maior frequência de idosos, porém, a idade não esteve relacionada
com as concentrações plasmáticas dos minerais Zn (r=-0,0439, p=0,6722) e Se
(r=0,0406, p=0,6955).
O principal motivo de internação foi respiratório por quadro de insuficiência
respiratória aguda e pneumonia, além de 21,05% dos pacientes apresentaram
diagnóstico de sepse ou choque séptico.
O diagnóstico nutricional mais prevalente foi a eutrofia, sendo que não houve
associação entre diagnóstico nutricional e a classificação do escore SAPS III
(p=0,6796).
O valor médio do escore SAPS encontra-se próximo ao ponto de corte calculado
para esta população.
A Tabela 2 apresenta as concentrações médias de Zn e Se para os materiais
biológicos analisados e os valores de referência correspondentes.
Tabela 2: Determinação dos valores de zinco e selênio em todos os pacientes. Hospital
Estadual Américo Brasiliense - HEAB/SP, abril a setembro de 2014.
Material biológico (n=95) Média ± desvio-padrão Valores de Referências
Zn plasmático (µg/dL) 55,07±26,10 70-150
Zn eritrocitário (μg/mL) 10,89±2,57 10 – 14
Zn urinário (μg/24 horas) 2522,02±2340,46 300-600
Se plasmático (μg/L) 14,55±4,64 60 -120
Se eritrocitário (μg/L) 71,04±27,74 90-190
Se urinário (µg/ml) 0,03±0,04 0,026
Zn: zinco; Se: selênio
O zinco plasmático mostrou-se deficiente em 84,21% dos pacientes e 100%
destes, apresentaram concentração de selênio no plasma abaixo dos valores de
referência. Em relação aos eritrócitos, observou-se deficiência de selênio em 82,60%
dos pacientes.
59
Na Tabela 3, para os grupos formados pela gravidade dada pelo escore SAPS III,
39 pacientes foram considerados de maior gravidade (>63,5 pontos), com concentrações
de Se plasmáticos significativamente menores, pior função renal (p<0,05) e valores
médios significativamente maiores de PCR.
Tabela 3: Comparação dos pacientes com escore SAPS III de acordo com a gravidade em
relação às concentrações dos minerais e exames laboratoriais. Hospital Estadual Américo
Brasiliense - HEAB/SP, abril a setembro de 2014.
SAPS III
Variáveis <63,5 (n=56) >63,5 (n=39) p-valor
Zn plasmático (µg/dL) 53,25±17,92 57,68±34,76 0,921
Zn eritrocitário (μg/mL) 10,54±2,24 11,42±2,95 0,132
Zn urinário (μg/24 horas) 2862,32±2803,97 2042,12±1352,57 0,134
Se plasmático (μg/L) 15,22±4,50 13,59±4,73 0,022
Se eritrocitário (μg/L) 71,11±27,45 70,93±28,57 0,750
Se urinário (µg/ml) 0,04±0,04 0,03±0,02 0,120
Leucócitos (µL) 25571,43±50399,50 24507,69±42466,42 0,727
Ureia (ml/dL) 52,39±39,23 73,44±31,37 <0,0001
Creatinina (ml/dL) 0,98±0,49 1,58±0,95 0,0002
PCR (ml/L) 69,79±56,55 102,55±49,34 0,008
Albumina (g/dL) 2,88±0,71 2,65±0,54 0,120
Teste de Man-Whitney, α=0,05. SAPS III: Simplified Acute Physiology Score; Zn: zinco; Se:
selênio; PCR: Proteína C-reativa.
Na Tabela 4, para os grupos formados pela presença ou ausência de sepse, 66
pacientes não tiveram este diagnóstico. As concentrações médias de selênio plasmático e
eritrocitário foram significativamente diferentes entre os grupos, além das concentrações
de uréia, PCR e albumina.
60
Tabela 4: Comparação dos pacientes com diagnóstico de sepse ou não em relação às
concentrações dos minerais e exames laboratoriais. Hospital Estadual Américo Brasiliense
- HEAB/SP, abril a setembro de 2014.
Sepse
Variáveis Não (n=66) Sim (n=29) p-valor
Zn plasmático (µg/dL) 54,33±17,20 56,74±39,95 0,318
Zn eritrocitário (μg/mL) 11,07±2,27 10,46±3,15 0,466
Zn urinário (μg/24 horas) 2653,57±2666,18 2227,17±1347,50 0,863
Se plasmático (μg/L) 15,06±4,23 13,39±5,36 0,019
Se eritrocitário (μg/L) 72,89±26,42 66,75±30,67 0,048
Se urinário (µg/ml) 0,04±0,04 0,03±0,02 0,682
Leucócitos (µL) 29783,33±55710,88 14555,17±8124,77 0,900
Ureia (ml/dL) 53,86±33,63 77,34±41,22 0,001
Creatinina (ml/dL) 1,16±0,78 1,37±0,75 0,096
PCR (ml/L) 72,32±56,16 108,07±47,19 0,003
Albumina (g/dL) 2,93±0,68 2,44±0,42 0,0009
Teste de Man-Whitney, α=0,05. Zn: zinco; Se: selênio, PCR: Proteína C-reativa
Os níveis de albumina e PCR (r=0,3965, p<0,001) correlacionaram-se com o
escore de gravidade SAPS III, sendo a albumina de maneira inversa (r=-0,2628,
p=0,0105).
As concentrações de Se e Zn plasmático correlacionaram-se à albumina
(r=0,4135, p<0,0001 e r=0,2217, p=0,0317, respectivamente). As concentrações
plasmáticas de Se estão associadas inversamente com a PCR (r=-0,2866, p=0,0048), o
que não foi observado para a Zn (p>0,05).
4.0 Discussão
No presente estudo observaram-se baixas concentrações de Zn plasmático,
porém sem diferença significativa quando os pacientes foram analisados pela presença
de sepse, discordando do observado por Mertns et al. (2015), além de uma excreção
urinária elevada associada à resposta inflamatória inicial.
Em relação às concentrações plasmáticas de Se, todos os pacientes tiveram
valores abaixo do normal e significativamente menores em pacientes sépticos
convergindo com outros estudos (JANG et al., 2014; MERTNS et al., 2015).
61
As concentrações médias eritrocitárias de Zn estavam dentro da normalidade e
de Se com valores reduzidos comparados aos valores de referências, porém, para os
eritrócitos ainda não há nenhuma unidade padronizada para expressão e conversão das
concentrações, o que impõe dificuldades na comparação de valores entre estudos, de
acordo com Gibson (2005). A dosagem de Se urinário em pacientes críticos raramente é
feita, visto que, existe uma grande variação em diferentes partes do mundo da ingestão
deste micronutriente (ALAEJOS; ROMERO, 1993).
Tem sido relatado que em pacientes infectados ou não infectados avaliados após
a admissão na UTI, as baixas concentrações de Zn e Se plasmático estão associadas com
alto escore de gravidade (BESECKER et al., 2011; FORCEVILLE et al., 1998). Este
estudo verificou em pacientes de maior gravidade classificados pelo escore SAPS III,
valores mais baixos apenas de Se plasmático.
Observou-se que apesar de não haver diferença significativa entre as
concentrações de albumina e gravidade clínica, esta se mostra com valores médios
abaixo da normalidade e significativamente menores em pacientes sépticos. Quanto à
PCR, observou-se que este marcador inflamatório é significativamente maior nos
pacientes com infecção e maior gravidade clínica.
Baixas concentrações de zinco têm sido relatadas em pacientes de UTI
(CANDER et al., 2011; DUNCAN et al., 2012a), bem como evidências suportam que
pacientes críticos também apresentam deficiência de selênio (SAKR et al., 2014;
HUANG et al., 2013).
É conhecido que a inflamação e a infecção estão associadas com a redução das
concentrações plasmáticas de zinco. O exato mecanismo pelo qual estes efeitos ocorrem
e o benefício/prejuízo desta resposta não são claros. Foi demonstrado que o zinco é
redistribuído a partir de tecidos, particularmente do fígado, onde este é necessário para a
síntese de proteínas de fase aguda (LIUZZI et al., 2005), neutralização de espécies
reativas de oxigênio e nitrogênio, e prevenção de invasão microbiana (KIM et al.,
2004).
Numa situação aguda, de severas deficiências dietéticas de zinco, a fração deste
mineral absorvido aumenta até próximo dos 100%, e a excreção por meio das fezes e
urina é praticamente inexistente (KING; SHAMES; WOODHOUSE, 2000). No entanto,
em numerosos estudos, a resposta inicial ao estresse resulta num aumento da excreção
urinária de zinco (BOOSALIS et al., 1988, 1991), independentemente da sua ingestão, o
62
que implica que os mecanismos de homeostase de controle do zinco podem ser
prejudicados (MERTNS et al., 2015).
Um estudo recente em modelos experimentais também observou uma maior
excreção urinária de Zn no início da resposta inflamatória com declínio ao longo do
tempo (HOEGER et al., 2015).
Eritrócitos, plaquetas, linfócitos e neutrófilos são materiais biológicos que
refletem um estado nutricional de períodos mais longos, mas que também possuem
limitações, principalmente com relação às técnicas empregadas e os valores de
referência (COMINETTI; COZZOLINO, 2009).
A concentração de selênio em eritrócitos não é afectada pela resposta
inflamatória e pode, portanto, ser um marcardor mais sensível do estado de selênio na
presença de inflamação (STEFANOWICZ et al., 2013).
Porém, a escassez de padronização nos valores de referência para alguns
marcadores impõe dificuldades na comparação dos valores.
As concentrações plasmáticas de zinco na presença de hipoalbuminemia
devem ser interpretados com precaução (HAMBIDGE et al., 1987). Além disso,
Duncan et al. (2012b) recomendam que a interpretação clínica de micronutrientes
plasmáticos seja feita com o conhecimento da concentração da proteína C- reativa por
interferir nas concentrações plasmáticas de uma variedade de micronutrientes.
A associação das concentrações plasmáticas de Zn e Se com as concentrações de
PCR e albumina já foram avaliadas em estudos recentes, sugerindo que um paciente
com baixa concentração plasmática de zinco ou selênio, que possui concentrações de
concentração de albumina e PCR dentro dos limites normais, pode ser susceptível à
deficiência (GHASHUT et al., 2015). Este mesmo autor mostra que as concentrações
plasmáticas de zinco e selênio estavam associadas com a PCR e a albumina, fato
também observado para selênio neste estudo e apenas para albumina em relação ao
zinco.
Dentre as limitações do estudo, a obtenção da urina 24 horas exige cuidados para
se evitar perdas e coleta inadequada, este fato faz com que a mensuração da
concentração de Zn e Se urinário seja um parâmetro menos mensurado (MUCHOVÁ et
al., 2001). Mesmo em pacientes internados em UTI com presença de sacos coletores de
diurese ocorre dificuldade, pois esta coleta é realizada em cada plantão por diversos
técnicos de enfermagem e neste estudo havia o risco de contaminação se utilizado
63
utensílios inadequados para desprezar a diurese no frasco coletor. Além disso, quando
corrigidos os valores de zinco e selênio para creatinina urinária por 24 horas, sugere-se
a ocorrência de uma redução na taxa de filtração urinária com a idade. O uso de
creatinina urinária como um parâmetro
permite a correção para a idade, sexo, estado nutricional e de hidratação
(SIENIAWSKA et al., 2012). Alguns autores recomendam esta correção, embora
não exista uma associação significativa com idade (KOMAROMY-HILLER, 2000).
Novos estudos analisam promissores biomarcadores como a selenoproteina-P
para o Se (ASHTON et al., 2009) e Hoeger et al. (2015) identificaram que o zinco
sérico livre e a capacidade de ligação do zinco são ferramentas promissoras para
diagnosticar estágios iniciais de sepse e elaborar estratégias de suplementação
controlada de zinco em pacientes sépticos.
No entanto, novas pesquisas são necessárias para avaliar potencias
biomarcadores, além de avaliar as limitações de sua aplicabilidade em diferentes
populações.
5.0 Conclusões
Alterações nas concentrações de Zn e Se plasmático são frequentes em pacientes
críticos, sendo independente da gravidade clínica e da presença de sepse para o zinco,
mas com efeito nas concentrações de selênio.
Agradecimentos: Agradecemos à Diretoria e toda equipe da UTI do Hospital Estadual
Américo Brasiliense/SP pela participação dos profissionais na coleta das amostras e
autorização para realização do estudo. À Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e
Assistência – FAEPA pelo auxilio financeiro. Ao Dr. Paulo Inácio Costa e toda equipe
do Laboratório de Análises Clínicas pela disponibilidade do laboratório para realização
do processamento e armazenamento das amostras e à mestranda Bárbara Beltrame
Bettim pelo auxílio nas análises estatísticas.
64
Referências
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Chemistry, v. 39, n. 10, p. 2040-2052, 1993.
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systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med., v. 35, suppl 9, p.S584-
S590, 2007.
BESECKER, B.Y. et al. A comparison of zinc metabolism, inflammation, and disease
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69
Anexo 1: Escore SAPS III
70
Anexo 02
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Estado nutricional de Zinco e Selênio em pacientes críticos
segundo estratificação de gravidade.
Meu nome é Marina Ruocco, sou nutricionista e responsável pela avaliação e adequação
das dietas dos pacientes internados nesta UTI. Realizarei um estudo com o objetivo de avaliar a
falta de zinco e selênio no sangue e urina dos pacientes internados e peço autorização para a
participação do seu familiar, já que este não se encontra em condições de decidir.
Se aceita à participação precisarei do seu consentimento para coleta de uma amostra de
sangue e urina do seu familiar no momento da internação na UTI deste hospital. Um
profissional da enfermagem irá coletar uma amostra de 5ml de sangue uma única vez e a urina
produzida durante um dia (24horas) será guardada para análise. O paciente poderá sentir alguma
dor no lugar da punção e/ou apresentar algum hematoma após o procedimento. Os materiais
utilizados (seringa e agulha) são descartáveis e estéreis. Para coleta de urina será solicitado que
o mesmo utilize recipiente específico se estiver condições clínicas ou será colhida pela sonda
vesical. Estes procedimentos são realizados de rotina na UTI.
Com a amostra de sangue e urina serão realizados exames, em tubos sem a identificação do
nome, apenas com códigos para identificação, para verificar se existe falta de Zinco e Selênio e
isto será associado à gravidade da doença apresentada, medida por um indicador chamado SAPS
3. Estes nutrientes são importantes para proteção do organismo e em pouca quantidade podem
levar ao aumento de radicais livres que causam danos nas células.
É possível obter informações sobre os procedimentos e benefícios relacionados ao estudo,
em qualquer momento da pesquisa, além de acesso aos resultados das análises realizados. Assim
como a saída da pesquisa é livre em qualquer momento ou a recusa em participar, sem que haja
prejuízo no atendimento.
Não haverá nenhuma despesa ou recompensa financeira para com a participação na
pesquisa.
Caso o senhor tenha alguma dúvida em relação à pesquisa, você poderá entrar em contato
com Anderson ou Marina.
71
Declaro que, após esclarecimento pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado,
e autorizo a participação do meu familiar neste Protocolo de Pesquisa.
Américo Brasiliense, ________ de _____________________ de __________.
_______________________________ ____________________________
Assinatura do responsável Assinatura do pesquisador
pelo sujeito da pesquisa (carimbo ou nome legível)
Pesquisadores envolvidos:
Marina Augusta Cirino Ruocco – Mestranda em Alimentos e Nutrição pela Universidade
Estadual Paulista/Araraquara-SP, Nutricionista do Hospital Estadual Américo Brasiliense
(HEAB).
Fone: Cel (16) 991685425 ou (16) 33937858 – setor nutrição HEAB
E-mail: [email protected]
Prof Anderson Marliere Navarro
Departamento de Clínica Médica – FMRP - USP
Av. Bandeirantes, 3900 - Monte Alegre – Ribeirão Preto
Fone: (16) 3602 3097, Cel. (16) 99770 2920
E-mail: [email protected]
Para qualquer questão, dúvida, esclarecimento, reclamação ou denúncia sobre aspectos
éticos dessa pesquisa, favor entrar em contato com: Comitê de Ética em Pesquisas -
telefone (16) 3602-2228 OU [email protected]/33972464
72
Anexo 02.1
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Estado nutricional de Zinco e Selênio em pacientes críticos
segundo estratificação de gravidade.
Meu nome é Marina Ruocco, sou nutricionista e responsável pela avaliação e adequação
das dietas dos pacientes internados nesta UTI. Estou convidando-o a participar do estudo que
irei realizar, com o objetivo de avaliar a falta de zinco e selênio no sangue e urina dos pacientes
internados.
Se o senhor(a) aceitar participar precisarei do seu consentimento e de uma amostra de
sangue e urina que serão coletados no momento da internação na UTI deste hospital. Um
profissional da enfermagem irá coletar uma amostra de 5ml de sangue uma única vez e a urina
produzida durante um dia (24horas) será guardada para análise. O senhor(a) poderá sentir
alguma dor no lugar da punção e/ou apresentar algum hematoma após o procedimento. Os
materiais utilizados (seringa e agulha) são descartáveis e estéreis. Para coleta de urina será
utilizado recipiente específico caso esteja em condições clínicas ou será colhida pela sonda
vesical. Estes procedimentos são realizados de rotina na UTI.
Com a amostra de sangue e urina serão realizados exames, em tubos sem a identificação do
nome, apenas com códigos para identificação, para verificar se existe falta de Zinco e Selênio e
isto será associado à gravidade da doença apresentada, medida por um indicador chamado SAPS
3. Estes nutrientes são importantes para proteção do organismo e em pouca quantidade podem
levar ao aumento de radicais livres que causam danos nas células.
O senhor(a) terá informações sobre os procedimentos e benefícios relacionados ao estudo,
em qualquer momento da pesquisa, além de acesso aos resultados das análises realizados.
O senhor(a) tem a liberdade de abandonar a pesquisa em qualquer momento ou se recusar
a participar, sem que haja prejuízo no atendimento.
Não haverá nenhuma despesa ou recompensa financeira para o senhor/familiar na
participação na pesquisa.
Caso o senhor tenha alguma dúvida em relação à pesquisa, você poderá entrar em contato
com Anderson ou Marina.
73
Declaro que, após esclarecimento pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado,
aceito participar do presente Protocolo de Pesquisa.
Américo Brasiliense, ________ de _____________________ de __________.
_______________________________ ____________________________
Assinatura do sujeito da pesquisa Assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome legível)
Pesquisadores envolvidos:
Marina Augusta Cirino Ruocco – Mestranda em Alimentos e Nutrição pela Universidade
Estadual Paulista/Araraquara-SP, Nutricionista do Hospital Estadual Américo Brasiliense
(HEAB).
Fone: Cel (16) 991685425 ou (16) 33937858 – setor nutrição HEAB
E-mail: [email protected]
Prof Anderson Marliere Navarro
Departamento de Clínica Médica – FMRP - USP
Av. Bandeirantes, 3900 - Monte Alegre – Ribeirão Preto
Fone: (16) 3602 3097, Cel. (16) 99770 2920
E-mail: [email protected]
Para qualquer questão, dúvida, esclarecimento, reclamação ou denúncia sobre aspectos
éticos dessa pesquisa, favor entrar em contato com: Comitê de Ética em Pesquisas -
telefone (16) 3602-2228 OU [email protected]/33972464
74
Anexo 3: Parecer do Comitê de Ética
75
76
