Maurício Augusto Silva Magalhães Costa Mastectomia ...³ria do Dr. Maurício Augusto Silva... ·...

Maurício Augusto Silva Magalhães Costa

Mastectomia profilática contralateral

em pacientes com câncer de mama

Rio de Janeiro2018

Memória apresentada à Academia Nacional de Medicina como parte dos requisitos para concorrer à cadeira número 79, Secção de Cirurgia, Patronímica de Olympio Arthur Ribeiro da Fonseca, anteriormente ocupada pela saudosa e ilustre Acadêmica Anna Lydia Pinho do Amaral

Maurício Augusto Silva Magalhães Costa

Mastectomia profilática contralateral em pacientes com câncer de mama

M E M Ó R I AMemória apresentada à Academia Nacional de

Medicina como parte dos requisitos para concorrer à

cadeira número 79, Secção de Cirurgia, Patronímica

de Olympio Arthur Ribeiro da Fonseca, anteriormente

ocupada pela saudosa e ilustre Acadêmica Anna

Lydia Pinho do Amaral

Rio de Janeiro

2018

Para Ana Maria, Mariana e Maurício,minhas permanentes fontes de inspiração

e alegria.

“Uma das razões mais frequentes da alta taxa de mortalidade

pelo Câncer de Mama é o medo da mutilação e a desfiguração que a cirurgia

pode ocasionar”

Dr. Scott Spear – Cirurgião Plástico

5 Maurício Augusto Silva Magalhães Costa


SUMÁRIO1. Introdução .............................................................................................. Pág. 1

2. Objetivos ................................................................................................. Pág. 2

3. Fundamentos conceituais

Epidemiologia do câncer de mama .................................................. Pág. 3

Biologia do câncer de mama ............................................................ Pág. 4

Classificação dos tumores de mama ................................................ Pág. 5

Princípios do tratamento do câncer de mama ................................. Pág. 9

Tratamento adjuvante ........................................................................ Pág. 13

Câncer de mama hereditário ............................................................ Pág. 15

Estratégias para redução de risco .................................................... Pág. 16

4. Pacientes e métodos

Descrição do estudo ......................................................................... Pág. 26

Descrição do grupo ........................................................................... Pág. 27

5. Resultados ............................................................................................. Pág. 28

6. Discussão ............................................................................................... Pág. 31

7. Conclusões ............................................................................................. Pág. 35

8. Referências bibliográficas ...................................................................... Pág. 36



LISTA DE TABELAS

TABELA 1: Estimativas para o ano de 2016 das taxas brutas de incidência por 100 mil habitantes e de número de casos novos por câncer, segundo sexo e localização primária (INCa – MS)

4

TABELA 2: Fatores de risco da história familiar para ser portador de mutação BRCA1/2

5

TABELA 3: Estadiamento TNM-AJCC 5

TABELA 4: Classificação de tumores malignos de mama (OMS 2012) 8

TABELA 5: Fatores de risco - História familiar e pessoal 16

TABELA 6: Principais síndromes genéticas e neoplasias associadas 17

TABELA 7: Síndromes genéticas identificadas 29

TABELA 8: Classificação histopatológica 29

TABELA 9: Classificação molecular baseada na IHQ 29

TABELA 10: Cirurgias 29

TABELA 11: Cirurgias reconstrutoras 30

TABELA 12: Complicações e intercorrências 30

TABELA 13: Re-intervenções 30

TABELA 14: Índice de satisfação 30



LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1: Classificação molecular de câncer de mama 7

FIGURA 2: Reconstrução com retalho do músculo reto do abdome 11

FIGURA 3: Reconstrução com retalho do músculo latíssimo do dorso

11

FIGURA 4: Implantes de silicone 11

FIGURA 5: Implante ou expansor submuscular 12

FIGURA 6: Expansor com válvula inclusa 12

FIGURA 7: Expansor com válvula remota 12

FIGURA 8: Incisão inframamária de mastectomia preservadora de pele e CAP

21

FIGURA 9: Incisão inframamária de mastectomia preservadora de pele e CAP

21

FIGURA 10: Incisão radial bilateral 22

FIGURA 11: Mastectomia preservadora de pele à D com implante e mastectomia preservador de pele e complexo aréolopapilar em mama E

22

FIGURA 12: Mastectomia preservadora de pele D com reconstrução com implante e retalho dermomuscular de latíssimo do dorso. Mama E com mastectomia preservadora de pele e CAP com implante

22

FIGURA 13: Mastectomia preservadora de pele e CAP D com expansor de silicone provisório (primeiro tempo). Mastectomia profilática contralateral será realizada em 6 meses

22

FIGURA 14: Fechamento da loja do implante de silicone com sutura da tela de Vicryl™ (poliglactina 910, tela absorvível)

22

FIGURA 15: Autonomização do CAP 23

FIGURA 16: Padrão menstrual 28

FIGURA 17: Estadiamento 28



RESUMO

INTRODUÇÃO

Foi realizado um estudo descritivo, horizontal, de uma série de pacientes operadas de câncer de mama unilateral e submetidas à mastectomia profilática contralateral, no período de janeiro de 2012 a julho de 2017.

PACIENTES E MÉTODOS

A série foi composta de 110 pacientes, portadoras de câncer de mama unilateral, submetidas a tratamento cirúrgico e à mastectomia profilática contralateral realizadas pelo autor e todas reconstruídas pela mesma equipe de cirurgia plástica. Foi coletada a história familiar para neoplasias malignas de mama e ovário complementada com teste de perfil hereditário genético para síndrome de mama e ovário. Todas as pa-cientes foram avaliadas por mamografia e ultrassonografia mamária, sendo que, em 60, foram realizadas ressonância magnética (54%). A classificação histopatológica, o grau de diferenciação do tumor e o perfil imuno-histoquímico foram realizados.

No seguimento, a equipe multidisciplinar realizou inquérito para avaliar o nível de satisfação das pacientes com a mastectomia contralateral profilática.

RESULTADOS

Todas as 110 pacientes foram submetidas a tratamento cirúrgico do câncer de mama e à mastectomia profilática contralateral com reconstrução, sendo 40 (36,3%) no momento inicial e 70 (63,7%) em um segundo estágio. O intervalo entre as cirurgias variou de 3 meses a 4 anos, com uma média de 18 meses. As cirurgias realizadas foram 88 (80%) mastectomias e 22 (20%) cirurgias conservadoras. O linfonodo sen-tinela foi dissecado em 70 casos (63%) e foi necessária a dissecção axilar completa em 40 pacientes (37%). Ocorreram 60 complicações e intercorrências em 39 pacientes (35,4%), sendo necessárias reintervenções em 45 ocasiões (42%).

A classificação histopatológica foi: carcinoma ductal infiltrante em 68 pacientes (61,8%), carcinoma ductal in situ em 25 (22,7%), carcinoma lobular infiltrante em 14 (12,7%), tubular em 1 (0,9%), medular em 1 (0,9%) e mucinoso em 1 (0,9%). Quan-to ao grau de diferenciação, observou-se: 26 pacientes (24%) apresentaram grau I, 55 (50%) grau II e 29 (26%) grau III. O perfil imuno-histoquímico para receptores hormonais mostrou-se positivo em 82 pacientes (75%) e negativo em 28 (25%). O Her-2 foi positivo em 20 pacientes (18%) e o Ki 67 <14% em 45 pacientes (40%) e maior que 15% em 65 pacientes (60%).

Na avaliação da história familiar de neoplasia maligna de mama e ovário identificaram-se parentes de primeiro e segundo graus, acometidos, em 22 famílias (20%) e, sem história, em 88 famílias (80%). O teste de perfil hereditário genético para síndrome de mama e ovário foi realizado em 21 pacientes (19%), tendo sido encontradas mutações patogênicas em 10 dessas pacientes (48%). Os exames de imagem identificaram alterações em 32 casos (29%): 10 lesões multicêntricas, 12 com componente intraductal extenso (realce extenso) e 10 com lesão contralateral.

No que concerne, o inquérito para avaliar o nível de satisfação das pacientes com a mastectomia contralateral profilática, constatou-se nível de satisfação de 91%.

CONCLUSÃO

A mastectomia profilática contralateral é um procedimento seguro e bem aceito pelas pacientes, desde que bem discutido com uma equipe multidisciplinar.



INTRODUÇÃO

A taxa de mastectomia profilática con-tralateral (MPC), definida como a remoção da mama saudável em paciente tratada com mastectomia por câncer de mama unilateral, vem aumentado nas últimas décadas. (Güth e cols., 2012)

Mulheres com câncer de mama unila-teral têm um risco de desenvolver câncer contralateral 3 a 5 vezes maior do que a população geral; e as mulheres com história familiar e mutações genéticas patogênicas, esse risco ainda é maior. A MPC pode ser um tratamento desejável e uma ferramenta de prevenção para um grupo selecionado de mulheres. (Soran e cols., 2014)

Estudos sobre a eficácia da MPC evi-denciaram redução no câncer de mama contralateral em 96% pacientes (p<0,001), na mortalidade específica por câncer de mama em 31% (RR=0,69; p=0,001) e na recidiva à distância em 36% (RR=0,64; p<0,001). Utilizando-se uma grande base de dados observacionais, mostraram re-dução de 12% na sobrevida em 5 anos e de 2% na sobrevida global. Estes dados necessitam de confirmação em estudos prospectivos randomizados, mas sinalizam resposta benéfica. (Fayanju e cols., 2014)

A Surveillance, Epidemiology and End Results data (SEER) demonstrou, desde 1998, um aumento na taxa de mastecto-mias, incluindo as contralaterais. (King e cols., 2011) As taxas de MPC em pacientes com câncer de mama unilateral aumenta-ram 4,5% em 10 anos. Atualmente, esta taxa é de 4,1% das cirurgias de câncer de mama e de 13,5% daquelas que fazem mastectomia. A taxa de MPC está aumen-tando em comparação à mastectomia unilateral. Enquanto a taxa de cirurgia conservadora diminuiu de 74 para 62%,

as mastectomias aumentaram de 26 para 38% e as contralaterais de 22 para 26%. Este fenômeno tem sido mais verificado nos EUA, em nosso meio, mas menos na Europa. (Güth e cols., 2012)

Embora alguns argumentem que este procedimento possa ser um tratamento exagerado, outros defendem que as pa-cientes, quando muito bem esclarecidas, tem o direito de decidir. Pacientes geral-mente ficam satisfeitas com sua decisão de MPC (Geiger e cols., 2006) e a taxa de satisfação varia de 80 a 97%. Em pacientes submetidas à mastectomia unilateral, 67% demonstraram arrependimento posterior e prefeririam ter feito a MPC no início do tratamento. (Boughey e cols., 2015)

Estudos têm demonstrado que o aumento no número de MPC reflete a vontade das pacientes. As mulheres têm acesso a informações na mídia e em grupos de apoio. Ademais, o grande de-senvolvimento da cirurgia reconstrutora, com implantes de poliuretano, matrizes dérmicas acelulares, e, também, maior acesso a exames diagnósticos como ressonância magnética e perfil genético hereditário têm contribuído para este aumento. (Chapgar, 2016)

A MPC pode estar associada a cirur-gias maiores e internações mais longas. Seus benefícios na sobrevida, assim como no custo, podem ser discutidos e variar entre diferentes grupos, no entanto, em geral, ela proporciona tran-quilidade às pacientes e tem alto grau de satisfação. A opção pela MPC requer informação, mais evidências científicas acerca dos riscos e benefícios, esclare-cimento das dúvidas e preocupações da paciente para uma tomada de decisão compartilhada.



OBJETIVOS

OBJETIVO PRINCIPAL

• Descrever uma série de casos de mas-tectomia profilática contralateral, em pacientes com câncer de mama unila-teral, realizadas pelo autor, e comparar com a literatura científica

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Descrever as características pessoais e hereditárias das pacientes

• Descrever o estadiamento dos tumores

• Descrever as características anatomo-patológicas, imuno-histoquímicas e moleculares dos tumores

• Descrever as técnicas cirúrgicas e as reconstruções empregadas

• Avaliar as complicações e o índice de satisfação das pacientes



FUNDAMENTOS CONCEITUAIS

1. EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE MAMA

corresponde a 32% da incidência total de carcinomas nas mulheres americanas, e, a mortalidade estimada por carcinoma mamário é de 40 mil mulheres por ano, o que corresponde à segunda causa mais importante de morte por câncer entre as mulheres, perdendo apenas para o câncer de pulmão nas pacientes com idade entre 40 e 55 anos. (National Cancer Institute - USA, 2017)

Dados do Instituto Nacional de Cân-cer (INCa) revelam importante hetero-geneidade na incidência de câncer de mama na população feminina brasileira. O número de casos novos de câncer de mama esperados para o Brasil, em 2016, foi de 57.960 casos, com um risco estimado de 56,20 casos a cada 100 mil mulheres. (Tabela 1) Sem considerar os tumores de pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o primeiro mais frequente nas mulheres das Regiões Sul (74,30/100 mil), Sudeste (68,08/100 mil), Centro-Oeste (55,87/100 mil) e Nordeste (38,74/100 mil). Na região Norte, é o se-gundo tumor mais incidente (22,26/100 mil). (Brasil Estimativa 2016)

Na maioria dos países desenvolvidos, a sobrevida em cinco anos aumentou 85%, durante o período de 2005 a 2009. Por outro lado, a sobrevida em cinco anos é menor que 70% em países como Malásia (68%), Índia (60%), Mongólia (57%) e África do Sul (53%). Na América do Sul, em particular no Brasil, a sobrevida em cinco anos aumentou nos períodos de 1995 a 1999 e 2005 a 2009 (de 78% para 87%). (Giuliano e cols., 2017)

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, por ano, ocorram mais de 1,7 milhões de novos casos de carcinoma mamário em todo o mundo, o que o torna o tipo mais comum entre as mulheres. Isto representa 25% dos casos de câncer feminino. A incidência de câncer de mama varia entre continentes e países. É mais alta nos Estados Unidos da América, Europa Ocidental e Norte; intermediária no Sul e Leste europeus, bem como na América do Sul; e mais baixa na Ásia. Entretanto, de 2000 a 2012 observou-se aumento do número de casos em países asiáticos, por tradição com bai-xa incidência de carcinoma mamário. Isso é creditado a dois elementos: à mudança no padrão reprodutivo e à transição em direção ao estilo de vida ocidental, evi-dentes nesses centros urbanos, sobretudo no Japão, China e Cingapura. (Giuliano e cols., 2017)

Em geral, as taxas de incidência são mais elevadas em regiões sócioeconô-micas mais desenvolvidas. Entretanto, configura-se como a principal causa de morte (324 mil óbitos) nas regiões menos favorecidas e ocupa a segunda posição (198 mil óbitos) nas regiões mais desen-volvidas, ficando atrás apenas do câncer de pulmão. De forma global, o carcinoma de mama é a causa mais frequente de morte para mulheres entre 39 e 58 anos de idade. (Jagsi e cols., 2017)

Dados epidemiológicos dos Estados Unidos da América revelam que cerca de 252.710 mulheres são diagnosticadas com câncer de mama anualmente. Isso



2. BIOLOGIA DO CÂNCER DE MAMA

Câncer é um tumor que se infiltra através das barreiras do tecido normal até as estruturas adjacentes, e, então, dissemina-se, em particular, aos órgãos e tecidos distantes, levando o paciente ao óbito. A maioria dos cânceres origina-se de uma única célula, que sofre altera-ção genética. As evidências desta teoria baseiam-se na propriedade de uma célula injetada em um animal ter a capacidade de iniciar o processo tumoral. (Arpino e cols., 2005)

Instabilidade genética e progressão tumoral são as características básicas do câncer. Os produtos gênicos dos onco-genes possuem marcantes funções no crescimento e na diferenciação celular. A ativação de protooncogenes pode resultar em hiperprodução de fatores de cresci-mento celular e proteínas reguladoras das funções nucleares. Protooncogenes podem ser ativados por mecanismos virais ou não-virais em seres humanos. (Fayanju e cols., 2017)

Tabela 1Estimativas para o ano de 2016 das taxas brutas de incidência por 100 mil

habitantes e de número de casos novos por câncer, segundo sexo e localização primária (INCa – MS)

HomensLocalização primária N %Próstata 61.200 28,6

Traqueia, brônquio e pulmão 17.330 8,1

Cólon e reto 16.660 7,8

Estômago 12.920 6,0

Cavidade oral 11.140 5,2

Esôfago 7.950 3,7

Bexiga 7.200 3,4

Laringe 6.360 3,0

Leucemias 5.540 2,6

Sistema nervoso central 5.440 2,5

MulheresLocalização primária N %Mama feminina 57.960 28,1

Cólon e reto 17.620 8,6

Colo do útero 16.340 7,9

Traqueia, brônquio e pulmão 10.890 5,3

Estômago 7.600 3,7

Corpo do útero 6.950 3,4

Ovário 6.150 3,0

Glândula tireoide 5.870 2,9

Linfoma de Hodgkin 5.030 2,4

Sistema nervoso central 4.830 2,3

Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes, exceto pele não melanomaNúmeros arredondados para múltiplos de 10

O câncer de mama é uma doença multifatorial, causada pela combinação de fatores de risco genéticos e ambien-tais. Estima-se que 75 a 80% dos casos sejam causados por fatores esporádicos; 15 a 20% relacionados a forte história familiar, mas sem evidências de predis-posição genética hereditária conhecida; e, 5 a 10% por predisposição genética hereditária, causados por mutações de um ou mais genes autossômicos domi-nantes que aumentam significativamente a susceptibilidade ao câncer de mama. (Ford e cols., 1998) (Tabela 2)

No câncer de mama hereditário, cerca de 80 a 90% são causados por mutações nos genes supressores tumorais, BRCA1 e BRCA2 (genes de alta penetrância), conferindo às mulheres portadoras dessas mutações um aumento de 50 a 80% de risco de desenvolver câncer de mama e de 10 a 40% para câncer de ovário. Outros genes de alta penetrância, que também são associados a esse aumento



de susceptibilidade, são TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) e PTEN (síndrome de Cowden). (Kenny e cols., 2017)

O gene BRCA1 localiza-se no braço longo do cromossomo 17 (17q21) e é composto por 24 exons, sendo 22 codi-ficantes; o gene BRCA2, localiza-se no braço longo do cromossomo 13q12 e sua estrutura é ainda mais complexa, sendo composto por 27 exons, dos quais 26 são codificantes. As proteínas BRCA desempe-nham importantes funções em diferentes processos celulares, incluindo a ativação e a regulação transcricional, o reparo de lesões no DNA, além do controle do ciclo celular, da proliferação e diferenciação celular. (Banerji e cols., 2012)

Os fatores de risco são obesidade, menarca precoce, gestação tardia, menor tempo de amamentação, sedentarismo,

consumo de álcool, passado de irradiação torácica e história familiar com possibi-lidade de presença de mutações como BRCA 1 e 2. A presença de alterações genéticas pode aumentar o risco em até 4 vezes. (Gail e Costantino, 2001)

Tabela 3Estadiamento TNM-AJCC

Estágios do CâncerEstágio 0 Tis, N0, M0

Estágio IA T1, N0, M0

Estágio IB T0 ou T1, N1mi, M0

Estágio IIA T0 ou T1, N1 (mas, não N1mi), M0; T2, N0, M0

Estágio IIB T2, N1, M0; T3, N0, M0

Estágio IIIA T0 a T2, N2, M0; T3, N1 ou N2, M0

Estágio IIIB T4, N0 a N2, M0

Estágio IIIC Qualquer T, N3, M0

Estágio IV Qualquer T, qualquer N, M1

Tabela 2Fatores de risco da história familiar

para ser portador de mutação BRCA1/2

Mutação BRCA1 e 2 conhecida

Câncer de mama e ovário

Dois ou mais casos de câncer de mama com < 50 anos na família

Câncer de mama no homem

Um ou mais casos de câncer na família em descendentes de Ashkenazi

Câncer de ovário em descendente de Judeu Ashkenazi

3. CLASSIFICAÇÃO DOS TUMORES DE MAMA

As neoplasias malignas das mamas são classificadas de três formas: a ex-tensão anatômica, também chamado de estadiamento, que utiliza a classificação TNM da American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Giuliano e cols., 2017); a classificação histopatológica da Organi-zação mundial da Saúde (OMS) (Lakhani e cols., 2012) e a classificação molecular. (Putti e cols., 2005)

O estadiamento tem como objetivo agrupar pacientes segundo a extensão anatômica da doença. Essa normatização tem grande valia no planejamento terapêu-tico, como subsídio para o prognóstico e na avaliação dos resultados, além de sua fundamental importância no intercâmbio de informações entre diferentes institui-ções. O estadiamento de um tumor deve refletir a extensão da doença de uma forma simples e dinâmica. (Tabela 3)

3.1. Classificação TNM da AJCCO estadiamento descreve aspectos do

câncer como localização, se disseminou, e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo.



O sistema TNM utiliza três critérios para avaliar o estágio do câncer: o próprio tumor, os linfonodos regionais ao redor do tumor, e se o tumor se disseminou para outras partes do corpo (Giuliano e cols., 2017).

TNM é abreviatura de tumor (T), lin-fonodo (N) e metástase (M):• T − Indica o tamanho do tumor primá-

rio e se disseminou para outras áreas

• N − Descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos regionais, ou se há evidência de metástases em trânsito

• M − Indica se existe presença de me-tástase em outras partes do corpo

• Tumor − Pelo sistema TNM, o T acom-panhado de um número (0 a 4) é usa-do para descrever o tumor primário, particularmente o seu tamanho. Pode também ser atribuída uma letra minús-cula “a” ou “b” com base na ulceração e taxa mitótica

• Linfonodo − O N no sistema TNM representa os linfonodos regionais, e também é atribuído a ele um número (0 a 3), que indica se a doença dis-seminou para os gânglios linfáticos. Pode também ser atribuída uma letra minúscula “a”, “b”, ou “c”, conforme descrito a seguir

• Metástase − O M no sistema TNM in-dica se a doença se disseminou para outras partes do corpo

Detalhes do Sistema TNM em mama (8ª edição):

Tumor Primário (T):• TX − O tumor primário não pode ser

avaliado

• T0 − Sem evidências de tumor primário

• Tis − Carcinoma in situ

• T1 − O tumor tem até 2 cm de diâmetro

• T2 − O tumor tem entre 2 e 5 cm de diâmetro

• T3 − O tumor tem mais de 5 cm de diâmetro

• T4 − O tumor tem qualquer tamanho e invadiu o tórax ou a pele

Linfonodos Regionais (N):• NX − Os linfonodos regionais não po-

dem ser avaliados

• N0 − Os linfonodos próximos estão livres

• N0 (i+) − A área de disseminação da doença contém menos de 200 células e é menor do que 0,2 mm. A abrevia-tura “i +” significa que uma pequena porcentagem de células cancerosas, denominadas células tumorais isola-das, são observadas no exame imuno--histoquímico

• N0 (mol+) − Não são observadas célu-las cancerosas nos linfonodos axilares, mas foram diagnosticados vestígios de células cancerosas com o teste mo-lecular RT-PCR, que permite detectar um número muito pequeno de células

• N1 − O tumor se disseminou para 1 ou 3 linfonodos axilares e/ou linfonodos mamários internos

• N1mi − Micrometástases em 1 a 3 linfonodos sob o braço. As áreas de disseminação do tumor nos linfonodos são de 2 mm ou menos

• N1a − O tumor se disseminou para 1 a 3 linfonodos no braço com pelo menos uma área de doença disseminada com mais de 2 mm de diâmetro

• N1b − O tumor se disseminou para os linfonodos mamários internos, mas essa disseminação só pode ser diagnosticada na biópsia do linfonodo sentinela

• N1c − Se aplicam N1a e N1b

• N2 − O tumor se disseminou para 4 ou 9 linfonodos axilares ou para os linfonodos mamários internos

• N2a − O tumor se disseminou para 4 a 9 linfonodos axilares, com pelo menos uma área maior que 2 mm



• N2b − O tumor se disseminou para um ou mais linfonodos mamários internos, aumentando seu tamanho

• N3 − Qualquer um dos seguintes:

• N3a − O tumor se disseminou para 10 ou mais linfonodos axi-lares, com pelo menos uma área de câncer disseminada maior que 2 mm; ou o tumor se disseminou para os linfonodos infraclavicula-res com pelo menos uma área de câncer maior que 2 mm

• N3b − O tumor é encontrado em pelo menos um linfonodo axilar com pelo menos uma área de disseminação de câncer maior que 2 mm e aumento dos linfonodos mamários internos; ou, o tumor se disseminou para 4 ou mais lin-fonodos axilares com pelo menos uma área de disseminação maior que 2 mm e são encontradas cé-lulas neoplásicas nos linfonodos mamários internos na biópsia do linfonodo sentinela

• N3c − O tumor se disseminou para os linfonodos claviculares, com pelo menos uma área maior do que 2 mm

Metástase à Distância (M):• MX − A disseminação não pode ser

avaliada

• M0 − Ausência de metástases à dis-tância

• CM0 (i+) − Pequenas quantidades de células cancerígenas são encontradas no sangue ou na medula óssea, ou pequenas áreas de disseminação do câncer (não maior que 0,2 mm) são encontradas nos linfonodos

• M1 − Metástases à distância

3.2. Classificação histopatológicaA classificação da OMS de tumores

malignos da mama, que inclui também lesões precursoras, recomenda a distinção dos tipos patológicos descritos na Tabela 4. (Lakhani e cols., 2012)

3.3. Classificação molecular do câncer de mama

Através da análise dos marcadores de receptor de estrogênio, receptor de pro-gesterona, oncoproteína HER2 / c-erbB-2 e antígeno Ki-67 é possível definir um dos quatro perfis moleculares do carcinoma de mama: Luminal A, Luminal B, HER2 ou Basal/Triplo negativo. Esta definição tem valor preditivo, uma vez que auxilia na escolha do tratamento mais adequado. (Hammond e cols., 2010) (Figura 1)

Figura 1 – Classificação molecular de câncer de mama



Tabela 4Classificação de tumores malignos de mama (OMS 2012)

Carcinomas da mama invasivosCarcinoma ductal invasivo

A maioria são sem outra especificação

Os restantes apresentam os seguintes subtipos

Carcinoma de tipo misto

Carcinoma pleomórfico

Carcinoma com células gigantes tipo osteoclasto

Carcinoma com características de coriocarcinoma

Carcinoma com características melanóticas

Carcinoma lobular invasivo

Carcinoma tubular

Carcinoma cribriforme invasivo

Carcinoma medular

Carcinomas mucinosos e outros tumores com mucina abundante

Carcinoma mucinoso

Cistoadenocarcinoma e carcinoma mucinoso das células colunares

Carcinoma de células em anel de sinete

Tumores neuroendócrinos

Carcinoma neuroendócrino sólido (carcinoide da mama)

Tumor carcinoide atípico

Carcinoma de células pequenas

Carcinoma neuroendócrino de células grandes

Carcinoma papilar invasivo

Carcinoma micropapilar invasivo

Carcinoma apócrino

Carcinomas metaplásicos

Carcinomas epiteliais metaplásticos puros

Carcinoma de células escamosas

Adenocarcinoma com metaplasia das células fusiformes

Carcinoma adenoescamoso

Carcinoma mucoepidermoide

Lesões precursorasNeoplasia lobular

Carcinoma lobular in situ

Lesões intraductais proliferativas

Hiperplasia ductal típica

Hiperplasia epitelial plana

Hiperplasia ductal atípica

Carcinoma ductal in situ

Carcinoma microinvasivo

Neoplasias papilares intraductais

Papiloma central

Papiloma periférico

Papiloma atípico

Carcinoma papilar inIntraductal

Carcinoma papilar intracístico



4. PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA

rificar o comprometimento linfonodal. (Hawley e cols., 2017)

Estudos mostraram que, nas lesões iniciais, o comprometimento axilar era esporádico, porém os efeitos tardios da dissecção axilar, como linfedema e limitação funcional, trouxeram grande desconforto e piora da qualidade de vida. Objetivando avaliar este comprometimen-to, sem dissecar a axila, em 1998, foi desenvolvida a técnica de identificação do linfonodo sentinela, que é o primeiro linfonodo de drenagem do tumor. Quando ele está livre de neoplasia, em 98% dos casos, os outros linfonodos também estão isentos. (Veronesi e cols., 2012)

4.1. Princípios do tratamento cirúrgicoO objetivo da cirurgia de câncer de

mama é remover o tumor com margens livres e avaliar o comprometimento axilar, preservando o melhor resultado estético.

A tumorectomia é também chama-da de cirurgia conservadora da mama. Remove-se o tumor e algum tecido sau-dável em torno dele (margens livres). Uma segunda incisão da axila pode ser feita para remover o linfonodo sentinela e outros gânglios linfáticos, se estiverem comprometidos pela neoplasia.

Em uma mastectomia parcial, seg-mentar ou quadrantectomia, o cirurgião remove um segmento mamário que inclui o tumor primário com margens livres e dissecção axilar.

Com uma mastectomia simples ou total, é removida toda a glândula ma-mária, com preservação de pele e/ou do complexo aréolopapilar.

Em uma mastectomia radical, removem- -se toda mama, CAP (complexo aréo-

O câncer de mama é uma doença conhecida desde a antiguidade, porém seu diagnóstico e tratamento vêm sendo normatizado há apenas 100 anos, quando o Prof. Willian Halsted, em 1894, lançou as bases do tratamento cirúrgico. Nessa cirurgia, ocorre a retirada de toda glândula mamária e dos músculos peitorais maior e menor, associado à linfadenectomia axilar dos níveis I, II e II de Berg. Evoluiu-se para a mastectomia radical modificada por Pattey, em 1948, com a preservação do músculo peitoral maior e, ao final, a mastectomia radical à Madden, em 1950, com preservação de ambos os músculos. (Veronesi e cols., 2012)

A princípio, os casos de tumores de mama eram diagnosticados em fases avan-çadas e, em geral, através do autoexame. Com o advento da mamografia, passou-se a diagnosticar lesões iniciais e subclínicas, o que permitiu o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas conservadoras, com preservação da mama. Desde a década de 80, com os trabalhos do Prof. Umberto Veronesi no Instituto dei Tumori di Milano, o tratamento cirúrgico conservador passou a ser o padrão para as lesões iniciais, permitindo resultado estético satisfatório com a mesma segurança. Paralelamente, novas técnicas de reconstrução mamária permitiram a reparação de mastectomias, trazendo grande alento às mulheres sub-metidas à tratamento radical. (Veronesi e cols., 2012)

A técnica de cirurgia conservadora revolucionou a história da mastologia. O principal objetivo, além do controle oncológico adequado, é a manutenção da estética corporal. O tratamento con-servador do câncer mamário implica obrigatoriamente radioterapia da mama residual e dissecção axilar, a fim de ve-



lopapilar), gânglios linfáticos na axila e os músculos peitorais maior e menor. Na mastectomia radical modificadam preserva-se o músculo peitoral maior. (King e cols., 2011)

Critérios para mastectomia:

• Tumor maior que 3 cm

• Tumor multicêntrico

• Componente intraductal extenso

• Comprometimento axilar

• Câncer de mama e gravidez

• Impossibilidade de radioterapia

• Portadoras de mutações hereditárias patogênicas

4.2. Reconstrução MamáriaSempre que realizar uma mastectomia

total, deve-se procurar fazer a reconstru-ção mamária. Ela pode ser feita em um ou dois estágios. Um estágio, quando se procede a reconstrução imediata da mama e simetrização com a mama profi-lática contralateral no momento inicial do tratamento. Em dois estágios, quando se procede a cirurgia unilateral, reconstrução provisória com expansor, e a reconstru-ção definitiva em um segundo momen-to associado à mastectomia profilática contralateral. Esta segunda opção está indicada nos tumores mais avançados que serão submetidos à quimioterapia e à radioterapia. A reconstrução ficará para 6 meses após o término da radioterapia. (Nass e Nekhlyudov, 2017)

Os resultados estéticos são bastante satisfatórios, e as mulheres que se sub-metem à reconstrução sentem-se muito melhor do que as que não a fazem, com evidentes vantagens na preservação de sua autoestima e autoimagem.

Existem várias técnicas para a recons-trução e a escolha é sempre individualiza-da. São levados em conta aspectos como:

• tamanho das mamas

• quantidade de pele retirada

• quantidade de tecido adiposo abdo-minal

• presença de cicatrizes prévias

• necessidade de radioterapia

• preferência do paciente

Basicamente, podem ser usados re-talhos com músculos e pele de outra região, como a do abdome (músculo reto do abdome) ou a do dorso (músculo latís-simo do dorso), e implantes de próteses expansoras, implantes de silicone ou, ainda, próteses expansoras com silicone. (Basu e cols., 2015)

4.2.1. Retalho músculo cutâneoA partir de sua descrição no come-

ço da década de 80, o retalho músculo cutâneo transverso do reto abdominal (TRAM) tornou-se uma importante técnica na reconstrução mamária, tanto imediata, quanto tardia.

As técnicas de reconstrução mamá-ria evoluíram em paralelo às condutas cirúrgicas oncológicas no tratamento do câncer de mama. Na década de 80, as mastectomias radicais tornaram o TRAM a técnica “padrão ouro” para reconstruções. Na atualidade, fatores como diagnóstico precoce e quimioterapia neoadjuvan-te com novas drogas permitem que as técnicas de mastectomia sejam mais conservadoras. A frequente preservação da cobertura cutânea e dos músculos peitorais transformou o TRAM numa se-gunda opção (Hartmann e cols., 1999).



O excesso dermogorduroso do abdo-me inferior pode ser transferido para o tórax pediculado nos vasos que se origi-nam na artéria e veia epigástrica superior profunda (TRAM mono ou bipediculado), epigástrica inferior profunda (TRAM livre ou retalho perfurante) ou artéria epigástri-ca inferior superficial. (SIEA flap) (Figura 2)

A reconstrução mamária com o TRAM é uma cirurgia de grande porte e que pode prolongar o tempo de internação. Por esta razão, muitas pacientes optam por técnicas mais simples, como a utili-zação de implantes e expansores. (Katz e cols., 2017)

Nas situações em que há a necessi-dade de rotação de retalhos associada à inclusão de um implante, o músculo latíssimo do dorso é uma grande opção graças a sua anatomia.

O latíssimo do dorso é um músculo largo, delgado e superficial, localizado na região torácica posterior. Possui a forma triangular e tem como limite inferior a crista ilíaca, limite superior a ponta da escápula, e, limite medial, a fáscia toraco-lombar. A borda lateral é livre e forma o

limite posterior da região axilar. O músculo mede em média 25 X 35 cm. O tendão se insere no sulco intertubercular do úmero.

O segmento cutâneo pode ser de-marcado em várias direções como de-monstrado na Figura 3. A cicatriz melhor posicionada é a situada no prolongamento posterior do sulco inflamatório, pois na região as roupas poderão cobri-la.

4.2.2. Implantes de siliconeUm implante de mama é uma bolsa

de silicone preenchida com gel de sili-cone. Os implantes podem ter formato redondo ou anatômico e de superfície texturizada. Existe uma grande variedade de tamanhos e perfis de projeção (medida da extensão de um implante para fora do corpo). (Figura 4)

Figura 4 – Implantes de silicone

Figura 3 – Reconstrução com retalho do múscu-lo latíssimo do dorso

Figura 2 – Reconstrução com retalho do múscu-lo reto do abdome



Implantes poderão ser posicionados por baixo do músculo peitoral maior (submuscular) ou por cima do músculo e abaixo das glândulas mamárias (subglan-dular). Isso vai depender da estutura corporal de cada paciente, a ser avaliada pelo cirurgião. (Burke e cols., 2015)

Nos casos de reconstrução após mastectomia, os implantes são sempre colocados na posição submuscular. Nesta posição, o implante é colocado sob o músculo peitoral maior. (Figura 5)

Nos implantes mamários, é utilizado silicone em gel coesivo. Nesta forma, ele proporciona a sensação mais natural e mantêm a forma do implante. O grau de coesividade do gel de silicone é bastan-te importante para um melhor resultado estético.

Os implantes de mama possuem a superfície texturizada, que tem a caracte-rística de evitar a rotação do implante e reduzir complicações, como a formação da contratura capsular.

4.2.3. ExpansoresA região torácica anterior permite

uma eficiente utilização dos expansores de pele graças à superficie de apoio rí-gida, formada pelo gradil costal. A força constante imprimida à pele por meio de um expansor, apoiado nas costelas, é extremamente eficaz.

Os expansores de tecido são próteses com um envoltório de elastômero de sili-cone que são preenchidas gradualmente com solução salina. São classificados conforme a sua forma em semilunares, redondos ou anatômicos. A textura pode ser lisa ou texturizada e a válvula remota ou inclusa na própria prótese. (Lostumbo e cols., 2010) (Figuras 6 e 7)

Em princípio, a expansão tissular está indicada para todas as pacientes mastectomizadas que tenham cobertura muscular adequada e uma quantidade insuficiente de pele para acomodar um implante definitivo. Em geral, é envolvido com uma matriz de Vicryl™ ou dérmica acelular. Estas matrizes podem ser de origem animal ou até de tecido humano. Felizmente, a tecnologia avançou até o ponto em que as matrizes dérmicas ace-lulares (ADM) são aplicadas durante os procedimentos cirúrgicos, em áreas nas quais ocorreu perda de tecido, permitindo regeneração do tecido remanescente, a sua revascularização, e, também, dando suporte à região, com baixo risco de eventuais complicações. Com o passar

Figura 6 – Expansor com válvula inclusa Figura 7 – Expansor com válvula remota

Figura 5 – Implante ou expansor submuscular



dos meses, pela cobertura da região desejada, as ADM têm comportamento biológico e função similares aos tecidos recuperados. (Yakoub e cols., 2015)

As reconstruções com expansores requerem duas etapas cirúrgicas. No primeiro estágio, o expansor é inserido na loja submuscular, que pode ser total, quando formada pelos músculos peitoral maior e serrátil, ou parcial, quando co-berta apenas pelo músculo peitoral maior. Quando parcial, o retalho da mastectomia deve ser de espessura suficiente para garantir uma boa cobertura na região lateral da prótese e diminuir as chances de extrusão.

A válvula, quando remota, deve per-manecer no subcutâneo da região axilar, parede lateral torácica ou sobre o esterno,

de forma a facilitar a punção e expansão no pós-operatório. Nas válvulas inclusas, existe um sistema de imã que facilita a identificação e a correta punção da válvula.

Na segunda etapa, o expansor é troca-do por um implante definitivo e eventuais assimetrias são corrigidas. A capsulotomia, a capsulectomia, os enxertos de gordura e simetrização da mama contralateral podem ser realizados conjuntamente nessa etapa.

Nas reconstruções mamárias, os ex-pansores utilizados normalmente são os de formato anatômico e a base do expansor corresponde à base original da mama. Deve-se levar em consideração uma sobreexpansão de 15 a 20% no vo-lume final do expansor, para um ganho mais significativo de tecido, sobretudo no polo inferior.

5. TRATAMENTO ADJUVANTE

Com o melhor conhecimento da bio-logia tumoral, demonstrou-se desenvolvi-mento de micrometástases precoces em algumas pacientes. Tal fato fez com que a terapia cirúrgica do câncer de mama fosse associada a terapia sistêmica adju-vante (quimioterapia, hormonioterapia e/ou imunoterapia) em pacientes de maior risco. Este risco é medido pela análise de fatores prognósticos, que incluem tamanho do tumor, comprometimento axilar, grau de diferenciação, receptores hormonais, índice de proliferação e on-cogenes. (Salles e cols., 2009)

Novas drogas vêm sendo utilizadas, determinando melhores resultados com menos efeitos colaterais, consequente-mente levando à melhor qualidade de vida. No campo da oncologia clínica, a quimio-terapia, com as antraciclinas e taxanes,

e os novos imunobiológicos, anticorpos monoclonais humanos anti-Her2 (trastuzu-mabe, pertuzumabe) aumentaram as taxas de resposta. A hormonioterapia, além do tamoxifeno, apresenta a alternativa dos inibidores/inativadores da aromatase, que podem ser usados como primeira e segunda linha na doença metastática. O tratamento adjuvante e neoadjuvante é baseado no perfil imuno-histoquímico e a classificação molecular. (Karger e Freiburg, 2010)

A heterogeneidade tumoral do carci-noma da mama é um dos maiores desa-fios a ser enfrentado tendo em vista que tumores com os mesmos tipos histoló-gicos, estádios e graus de diferenciação podem apresentar desfechos distintos em relação aos fatores prognósticos e às respostas aos tratamentos instituídos



(Karger e Freiburg, 2010) Percebe-se que, para melhor entendimento e caracterização dos tumores da mama, a classificação tradicional atualmente utilizada se mostra insuficiente. Uma abordagem abrangen-te é necessária e inclui características morfológicas, avaliação da agressividade tumoral, com especial referência para tipo histológico, presença de resposta inflama-tória, número de mitoses, polimorfismo nuclear e comprometimento endotelial vascular e linfático (Viale, 2011). Acredita--se que as divergências evidenciadas no comportamento biológico entre tumores microscopicamente similares possam ser justificadas pela complexidade do câncer de mama e pelo acúmulo de alterações moleculares. (Sørlie, 2004)

Os avanços observados nas técnicas de biologia molecular têm proporcionado melhor conhecimento sobre os meca-nismos que regulam a diferenciação e a proliferação celulares. (Sørlie, 2004)Acúmulo de mutações, alterações ge-néticas e instabilidades cromossômicas que estimulam a proliferação e o dano celular prejudicam o sistema de regula-ção do crescimento e da apoptose, além de provocarem o surgimento do câncer. Esses fatores são reconhecidos, e novos biomarcadores preditivos e prognósticos são testados em amostras de tumor, por meio do método imuno-histoquímico. (Hammond e cols., 2010)

A expressão dos receptores hormonais [receptores de estrógeno (RE) e receptores de progesterona (RP)] e a superexpressão ou amplificação do fator de crescimento humano epidérmico receptor-2 (HER2) foram identificados como importantes fatores preditivos entre as pacientes com câncer de mama. No momento, é comum esses marcadores serem usados para de-finição do tratamento e estabelecimento do prognóstico da doença, associados a variáveis clínicas e patológicas, tais como

o envolvimento linfonodal, tamanho do tumor, tipo histológico, grau do tumor e margens cirúrgicas. (Viale, 2011)

A definição, segundo o perfil imuno--histoquímico, é baseada na avaliação dos RE e RP, superexpressão de HER2 e índice de proliferação celular Ki 67 (anticorpo monoclonal que detecta um antígeno nuclear, expressando células que entram no ciclo celular e medindo a fração de crescimento celular). (Dutta e cols., 2017)

Aproximadamente dois terços dos tu-mores da mama expressam ativação para RE e RP no núcleo tumoral e, portanto, são candidatos à terapia antiestrogênica. (Karger e col., 2010) Outros 20% apresen-tam amplificação para HER2 e podem se beneficiar de terapia alvo dirigida, com as drogas trastuzumabe ou pertuzumabe: anticorpos monoclonais que podem ser usados isolados ou associados à quimio-terapia, reduzindo o risco de recaída em 50%. (Pesce e cols., 2014)

Com o melhor entendimento da es-trutura da sequência do DNA humano e com o desenvolvimento de métodos de alta tecnologia, como o cDNA microar-rays, grandes mudanças nas pesquisas relacionadas ao câncer têm sido possíveis. (Duda-Szymanska e Sporny, 2011) Vários estudos já estão utilizando essa técnica de sequenciamento de DNA para melhor compreensão da grande diversidade pre-sente entre os tumores histologicamente semelhantes. Dispomos de exames de assinatura gênica do tumor (Oncotype DX, Mammaprint, Prosigna). (Portschy e cols., 2014)

O tamoxifeno é um modulador seleti-vo dos receptores de estrogênio (SERM) que vem sendo usado, desde 1970, no tratamento adjuvante e na doença metas-tática em mulheres com tumores recep-tores hormonais positivos. Verificou-se



que as pacientes em uso de tamoxifeno tinham índice de recidiva local e novo tumor contralateral bem menor que as não usuárias. Este achado levou a um estudo prospectivo de tamoxifeno como quimioprevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco. Os resulta-dos mostraram uma redução de 46% na incidência de câncer de mama o que levou o FDA a aprovar sua indicação na quimioprofilaxia. (Cuzick e cols., 2015)

A radioterapia está indicada sempre que se realiza a cirurgia conservadora da mama (quadrantectomia ou ressecção

segmentar) ou nas mastectomias, quando o tumor tem mais de 5 cm ou quando os linfonodos axilares estão comprometidos pela neoplasia. (Veronesi e cols., 2012)

Atualmente, o diagnóstico e o tra-tamento do câncer de mama requerem uma abordagem multidisciplinar e faz-se necessário que uma equipe composta por mastologista, radiologista, oncologista, radio-oncologista, patologista, fisiotera-peuta e psicólogo estejam envolvidos em todas as etapas do processo, proporcio-nando melhor competência e maior apoio às pacientes e familiares.

6. CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO

A existência de uma predisposição genética ao câncer pode ser evidenciada por três fontes: a observação na popu-lação de um risco aumentado de câncer em familiares; a ocorrência de agregados familiares de certas formas de câncer consideradas comuns e a ocorrência de síndromes genéticas que determinam alto risco para desenvolvimento de câncer em um indivíduo. (Jakub e cols., 2017)

A primeira fonte refere-se a estudos populacionais que mostram um aumento do risco relativo para câncer em pesso-as que tenham pelo menos um familiar afetado. A segunda fonte de evidência de transmissão genética provém do estudo de recorrência familiar de algumas for-mas comuns de câncer. A terceira inclui

um grupo de síndromes geneticamente determinadas como a Síndrome de Pre-disposição hereditária ao câncer de mama e ovário. Nestas, em geral, observa-se uma mutação germinativa em genes de predisposição de alta penetrância. Em conjunto, acredita-se que 20% de todos os cânceres de mama estejam associa-dos à predisposição hereditária (Warner e cols., 1999).

O diagnóstico de uma síndrome familiar de câncer ou indivíduos de alto risco, obtidos através da história familiar ou testes genéticos, fornece meios para promover estratégias de prevenção. Estas recomendações podem ser de rastrea-mento ou intervenções de redução de risco. (Agarwal e cols., 2017)



7. ESTRATÉGIAS PARA REDUÇÃO DE RISCO

Recentes avanços tecnológicos na área de sequenciamento paralelo em larga escala identificaram que os restantes 50% dos casos de câncer de mama se devem a uma combinação dos efeitos produ-zidos por mutações em genes de alta, moderada e baixa penetrância. (Davies e cols., 2016) Vários destes genes já foram previamente identificados e associados a outras neoplasias. (Tabela 6)

7.1. RastreamentoOs estudos que analisam os resulta-

dos dos rastreamentos populacionais que

Tabela 5Fatores de risco - História familiar e

pessoal

1. História familiar: mulheres com parentes de primeiro grau que tiveram câncer de mama antes dos 50 anos, bilateral ou múltiplos parentes com câncer de mama ou ovário

2. História pessoal de câncer: mulher que teve um câncer de mama tem maior risco de desenvolver na mama contralateral

3. Presença de mutação genética em genes BRCA1 ou BRCA2

4. Múltiplas biópsias mamárias com diagnóstico de lesões precursoras com atipias e sobretudo o carcinoma lobular in situ

5. Alterações difusas em mamas densas, sobretudo microcalcificações, dificultam o seguimento, mas isolados não caracterizam indicação cirúrgica

6. História de irradiação em tórax antes dos 30 anos, sobretudo para tratamento de linfoma de Hodgkin

7. Dois ou mais parentes de 1o grau com câncer de mama

8. Um parente de 1o grau e dois ou mais de 2o grau ou 3o grau com câncer de mama

9. Um parente de 1o grau com câncer de mama antes dos 45 anos e outro parente com câncer de mama

10. Um parente de 1o grau com câncer de mama e um ou mais com câncer de ovário

As estratégias para redução do risco de câncer de mama têm sido cada vez mais estudadas, principalmente para o grupo de mulheres consideradas de alto risco.

Os principais fatores de risco são: genéticos e familiares, história reprodutiva, estilo de vida, mamas densas, irradiação prévia da parede torácica antes do 30 anos e/ou biópsia mamárias com diagnóstico de hiperplasia atípica ou neoplasia lobular. (Risch e cols., 2001) (Tabela 5)

A disponibilidade de meios para iden-tificar mulheres de alto risco, tais como teste genético para identificar as muta-ções dos oncogenes BRCA1 e BRCA2 TP53, PTEN e índices epidemiológicos estatísticos, como o modelo de Gail, intensificam a necessidade de definir os riscos e benefícios de medidas protetoras para estas mulheres.

Cerca de 10 a 30% de todos os ca-sos de câncer de mama são atribuídos a fatores hereditários, destes, 5 a 10% são correlacionados com fator hereditário de alta de penetrância. Apenas uma pequena fração destes casos (4 a 5%) é explicada por mutações em genes de alta penetrân-cia transmitidas de forma autossômica dominante. (Evans e cols., 2013)

Mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca de 50% do total do risco para o cân-cer de mama hereditário. As prevalências estimadas para portadores de mutações em BRCA1/2 são, respectivamente, 0,11% e 0,12% na população em geral e, 12,8 a 16%, em famílias de alto risco com três ou mais casos de câncer de mama ou ovário. Associado a tumores em mulheres mais jovens, o risco na população em geral é de 1/800 e em judeus Ashkenazi é de 2,3%. (Ford e cols., 1998)



ocorreram em vários países demonstram claramente uma diminuição da mortalidade por câncer de mama nestas populações e mostram a evidência de que a mamo-grafia, apesar de ainda não ser o método diagnóstico ideal que consiga revelar todas as lesões cancerosas iniciais ou precursoras, é o que temos de melhor em eficácia, acessibilidade e de baixo custo para alcançar a diminuição de mortalidade por câncer de mama. (Berg e cols., 2008)

Um estudo de rastreamento realizado nos Estados Unidos, entre 1973 e 1981, mostrou que, de 3.548 cânceres de mama detectados, 1.375 casos (39%) foram de-tectados apenas pela mamografia e 257 (7%) apenas pelo exame físico. Para os

casos detectados apenas pela mamogra-fia, a sobrevida global em 20 anos foi de 85%, enquanto que para os casos não submetidos ao rastreamento, foi de 53%. (Saslow e cols., 2007)

O rastreamento de pacientes de maior risco, se baseia na estratificação deste risco:

• Mulheres com história prévia de câncer de mama: avaliação clinica a cada 4-6 meses nos primeiros 5 anos e mamo-grafia anual. A complementação de imagem segue as mesmas recomen-dações para risco habitual

• ≥ 35 anos apresentando risco de câncer de mama invasivo em 5 anos ≥ 1,7% pelo método Gail: avaliação clínica a

Tabela 6Principais síndromes genéticas e neoplasias associadas

Síndrome Genes ou Locus Neoplasia associada

Genes com mutações de alta penetrância

Síndrome hereditária de câncer de mama/ovário

BRCA1 (17q12-21) Mama feminino, câncer de ovário

BRCA2 (13q12) Mama feminino, masculino, ovário, próstata e pancreático

Síndrome de Li-Fraumeni TP53 (17p13.1)

Mama, sarcomas, leucemias, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical e pulmão

Síndrome de Cowden PTEN (10q23.3)

Mama, tereóide, endometrial, harmatomas benignos e macroencefalias

Síndrome de Peutz-Jeghers STK11 (19p13.3) Mama, ovário, cervical, uterino,

testicular e cólon

Câncer gástrico hereditário CDH1 (16q22.1) Gástrico hereditário difuso, mama

lobular e colorretal

Genes com mutações de penetrânciamoderada

Síndromes relacionadas ao ATM

ATM (11q22.3) Mama e ovário

Síndromes relacionadas ao CHEK2

CHECK2 (22q12.1) Mama, colorretal, ovário e bexiga

Síndromes relacionadas ao PALB2

PALB2 (16p12.1) Mama, pancreático, ovário, mama masculina

Risco moderado de câncer de mama e ovário

BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MIRE11A (11q21), NBN (8q21), RAD50 (5q31), RADr1C (17q25.1), RAD51D (17q11), XRCC2 (7q36.1)

Mama e ovário



cada 6-12 meses com especialista e mamografia anual (Gail e cols., 2001)

• Mulheres com risco de câncer de mama ao longo da vida > 20% com base em modelos dependentes da história familiar (Claus, Tyrer-Cuzick): avaliação clínica com especialista a cada 6-12 meses a partir dos 30 anos e mamo-grafia anual e considerar ressonância magnética anual (Jakub e cols., 2017)

• História prévia de irradiação torácica entre 10 e 30 anos: a) ≥ 25 anos: mamografia anual, res-sonância magnética anual, avaliação clínica com especialista a cada 6-12 meses, iniciando 8 a 10 anos após a exposição ou a partir dos 40 anos (o que vier primeiro) b) < 25 anos: aconselhamento de risco e avaliação clínica anual com especia-lista, 8 a 10 anos após a exposição

• Diagnóstico de carcinoma lobular in situ (CLIS) ou hiperplasia atípica: avaliação clínica a cada 6-12 meses e mamogra-fia anual a partir do diagnóstico. Um estudo retrospectivo avaliou o uso da ressonância magnética associado à mamografia nesse grupo de pacientes. O câncer de mama foi detectado pela ressonância em 4% das pacientes com mamografia normal e diagnostico de CLIS e não teve impacto nas pacientes com hiperplasia atípica. Portanto, o screening com ressonância magnética não é indicado de rotina

• Predisposição genética sugestiva ou conhecida (BRCA1/2): avaliação clínica a cada 6-12 meses, a partir dos 25 anos, mamografia e ressonância magnética anual, a partir dos 25 anos, ou baseado na idade mais precoce de diagnóstico de câncer de mama na família

A sensibilidade da mamografia, em mulheres com mamas densas, tem uma redução significativa de 48%, chegando a uma falha em diagnosticar casos de câncer de mama nessa população entre 37 a 70%. (Leach e cols., 2005) Por essa razão, e baseado no fato de que mulheres com mama densas são consideradas de

alto risco, o uso de exames de imagem complementares à mamografia, por vezes, se faz necessário.

Apesar de alguns estudos sugerirem o uso da ultrassonografia em conjunto com a mamografia no rastreio do câncer de mama em mulheres com mamas den-sas, ainda não há estudos suficientes que comprovem o uso rotineiro desta, quando não há outros fatores de risco associados. A ressonância pode ser associada nos casos de mamas densas, mulheres jovens e portadoras de mutações genéticas pa-togênicas. (Kuhl e cols., 2005)

7.2. Mudança de estilo de vidaA realização de exercícios físicos e

a mudança na dieta são os fatores mais explorados nos estudos. Nas grandes metrópoles, tem-se observado maior sedentarismo e alimentação inadequada.

Estudos avaliando a interação da atividade física, têm sido cada vez mais frequentes e já demonstraram diminuição nos níveis de insulina, reação inflamatória e melhora da imunidade celular, de forma a diminuir o risco de câncer de mama. Quando já na presença da doença, têm sido associados com a modificação do estágio da doença, índice de massa cor-poral e status dos receptores estrogênicos.

O START (Supervised Trial of Aero-bic versus Resistance Training) foi um estudo canadense, no qual participaram 242 mulheres com diagnóstico de câncer de mama, recrutadas de 2003 a 2005, e acompanhadas por um período mínimo de 7,5 anos. Elas foram divididas em 3 grupos com o objetivo avaliar o efeito do exercício físico durante a quimioterapia. No primeiro grupo, as pacientes mantiveram apenas os cuidados habituais; o segundo grupo foi formado por aquelas que receberam exercícios aeróbicos supervisionados, e



o terceiro e último grupo, formado por mulheres com exercícios de resistência. Esse estudo teve como objetivo principal avaliar o tempo de vida livre de doença, e como objetivos secundários a sobrevida global, a sobrevida livre de doença e a distância e o tempo de sobrevida livre de recidiva. (Lahmann e cols., 2007)

O exercício durante a quimioterapia auxilia na conclusão do tratamento, sem necessidade de alterações nas drogas e/ou de suas doses. A atividade física parece potencializar o efeito das drogas utilizadas na quimioterapia por ter uma influência na distribuição e metabolismo da mesma.

Os exercícios de resistência aumen-tam a força muscular em 25 a 30%, e o índice de massa magra, o que está ligado a menores taxas de mortalidade na popu-lação em geral. Os exercícios aeróbicos, além de levar ao emagrecimento, previ-nem o ganho de peso. O ganho de peso, isto é, o aumento de gordura corporal, em pacientes diagnosticadas com câncer de mama esta associado à recorrência precoce da doença e a menores taxas de sobrevivência. A dificuldade desse tipo de estudo é no recrutamento e aderência das pacientes devido aos efeitos colaterais do tratamento quimioterápico. (Tehard e cols., 2006)

A prática de exercícios diária, alimen-tação de baixa caloria, rica em verduras, frutas e vegetais, não fumar, não ingerir bebida alcoólica em excesso, manter-se dentro do peso ideal para sua idade, são medidas simples que podem fazer toda a diferença. (Costa e Saldanha, 2017)

7.3. Quimioprevenção A importância do estrógeno na fi-

siopatologia do câncer de mama, con-firmada por meio de evidências clínicas,

laboratoriais e epidemiológicas, faz com que a quimioprevenção, pela utilização de medicações antiestrogênicas, ou que tenham ação antagonista ao estrógeno, represente alternativa importante neste tipo de abordagem.

Os moduladores seletivos dos re-ceptores estrogênicos (SERMs: Selective Estrogen receptor Modulators) são me-dicamentos que se ligam aos receptores de estrógeno e atuam como agonistas estrogênicos em determinados tecidos (ex. tecido ósseo) e como antagonistas do estrógeno em outros (útero e mamas). Pelo fato de antagonizarem o efeito estro-gênico na mama, os SERMs tornaram-se excelentes candidatos a serem utilizados na quimioprevenção de câncer de mama. (Cuzick e cols., 2015)

O tamoxifeno, SERM de primeira gera-ção, reduz o risco de câncer de mama em mulheres e é recomendado para mulheres com mais de 35 anos. A utilidade desta em menores de 35 anos é desconhecida. O uso do tamoxifeno na prevenção do câncer de mama foi avaliado em quatro principais estudos clínicos: Breast cancer prevention trial (BCPT) realizado pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP P-1), o Royal Mar-sden Trial, o Italian National Trial (INT) e o International Breast Cancer Intervention Study (estudo IBIS). (Powles e cols., 2007)

O estudo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifxeno) foi patrocinado pelo Ins-tituto Nacional do Câncer e realizado por um grupo multicêntrico de investigadores que incluiu mais de 19 mil mulheres que apresentavam um risco maior de câncer de mama invasivo que foram randomi-camente designadas para raloxifeno 60 mg/dia ou para tamoxifeno 20 mg/dia. O objetivo do estudo era avaliar a eficácia do raloxifeno na diminuição do risco de desenvolvimento de câncer de mama



invasivo, bem como sua segurança em longo-prazo, relativamente ao tamoxifeno. As mulheres que participaram do estudo STAR estavam na pós-menopausa tinham pelo menos 35 anos de idade e um risco mais elevado de câncer de mama. Tanto o raloxifeno quanto o tamoxifeno redu-ziram, de forma semelhante, o risco de desenvolvimento de câncer de mama invasivo em cerca de 50%. Além disso, as mulheres em uso de raloxifeno tive-ram 36% menor risco de câncer uterino e 29% menos episódios de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em comparação àquelas no grupo em uso de tamoxifeno. (Cuzick e cols., 2015)

O raloxifeno mostrou-se uma medi-cação tão eficaz quanto o tamoxifeno na redução do risco de câncer de mama em mulheres com alto risco para a doença, com menos eventos adversos, tais como o câncer uterino.

Inibidores da aromatase (IAs) supri-mem a conversão de androgênio para estrogênio e bloqueiam a produção de estrogênio tanto nos tecidos normais, como nas células neoplásicas. (Hammond e cols., 2010) Devido ao seu diferente mecanismo de ação, são melhores to-lerados que o tamoxifeno e apresentam menos risco cardiovascular e endometrial. O perfil de segurança dos IAs é superior ao tamoxifeno com exceção do potencial aumento de osteoporose devido a deple-ção de estrogênio.

Os resultados de 5 anos de anastro-zol na adjuvância de câncer de mama demonstraram uma notável redução na incidência de câncer de mama contra-lateral comparada com o tamoxifeno, especialmente nas pacientes receptores hormonais positivos (redução de 53%, IC 95% 25-71, p=0,0001). Como o ta-moxifeno foi capaz de reduzir o câncer contralateral em 50% em comparação

com o placebo, é possível imaginar que o anastrozol reduza ou retarde em até 80% o risco de desenvolver câncer de mama. (Krishnamurthy e cols., 2016)

Estes resultados têm sido reprodu-zidos com outros IAs, abrindo a pos-sibilidade de utilização dos IAs como quimioprevenção do câncer de mama.

7.4. Cirurgia redutora de riscoOs recursos cirúrgicos para redução

de risco de uma mulher desenvolver o câncer de mama são mastectomia pro-filática ou adenectomia e a salpingo--ooforectomia.

A mastectomia profilática pode ser aplicada em três situações:

• Mastectomia contralateral sincrônica ao tratamento do tumor primário;

• Metacrônica, quando realizada em um segundo tempo; e

• Procedimento bilateral em mulheres de alto risco.

A mastectomia redutora de risco, ou profilática, é a remoção cirúrgica do teci-do mamário. Vale ressaltar que nenhuma técnica de mastectomia pode garantir a remoção total da glândula mamária devido à impossibilidade de se estabelecer os seus reais limites, já que ela apresenta muita intimidade com a pele e prolonga--se para a axila. Estima-se que a cirurgia proporcione uma redução de 90% do risco, portanto, quanto mais radical a cirurgia, maior a proteção. (Chapgar, 2014)

O benefício da cirurgia profilática varia segundo o risco de desenvolvimento da doença: em mulheres com um risco de 40% durante a vida, a cirurgia profiláti-ca adiciona três anos de vida; naquelas em que o risco é de 85%, esse número sobe para mais de cinco anos. (Portschy e cols., 2014)



No caso de parente de primeiro grau com câncer de mama, o ideal é que a mastectomia seja feita antes da pacien-te atingir a idade de diagnóstico deste. No entanto, os médicos recomendam a mastectomia preventiva apenas para mulheres que já tem prole constituída. (Burke e cols., 2015)

Deve ser feita uma avaliação por equipe multidisciplinar – mastologista, oncologista, cirurgião plástico, psicó-logo e geneticista – para definir se há indicação para a cirurgia, saber se a pa-ciente está preparada para um eventual resultado estético insatisfatório, definir a melhor técnica cirúrgica e melhor opção de reconstrução. É fundamental a seleção individualizada da paciente.

7.4.1. TécnicasAs técnicas consistem em: mastec-

tomia simples, quando se retira toda a glândula e complexo aréoloapapilar (CAP); mastectomia preservadora de pele e com-plexo aréolapapilar, retirada da glândula com preservação de pele e CAP – esta técnica é a que deixa maior proporção de tecido mamário residual; e mastectomia com preservação da pele, retirada da glândula e CAP com preservação da pele. (Jerome-D´Emilia e cols., 2017)

Algumas pacientes devem ser consi-deradas como maior risco de carcinoma oculto, como aquelas que apresentam achados anormais em mamografia e/ou ressonância pré-operatória, que não foram submetidas à biópsia previa, ou com história familiar, e que não realizaram ressonância antes da cirurgia. Nesses ca-sos, a realização da biópsia do linfonodo sentinela estaria indicada para obter o estadiamento axilar. (Leach e cols., 2005)

A reconstrução pode ser com pró-teses de silicone, expansores, matrizes dérmicas acelulares, telas sintéticas de Vicryl™, retalhos dermomusculares de abdome ou do dorso. Em alguns casos podem ser utilizados os dois recursos. O complexo aréolopapilar pode ser re-construído com tecido da região vulvar ou com tatuagem. (Figuras 8 a 14)

As incisões são radiais ou inframa-márias, o tecido retroareolar deve sempre ser examinado pelo patologista no per--operatório, para afastar comprometimento neoplásico. A ocorrência de câncer no CAP após a mastectomia preservadora de pele e CAP é rara. (King e cols., 2011)

Complicações cirúrgicas ocorrem em 20% dos casos. As mais comuns são: infecção, necrose do retalho e extrusão do implante. Necrose de papila ocorre em 5% das pacientes. (Bougheye cols., 2015)

Figuras 8 e 9 – Incisão inframamária de mastectomia preservadora de pele e CAP



É importante informar a paciente so-bre os riscos de complicações e enfatizar as possíveis sequelas como alteração da temperatura, sensibilidade e forma. Para mulheres tabagistas, reforçar a impor-tância de parar de fumar para prevenir complicações.

Atualmente, existe a possibilidade de autonomização do complexo aréolopapilar. Esta técnica trata-se de uma dissecção por meio de uma pequena incisão de

Figura 11 – Mastectomia preservadora de pele à D com implante e mastectomia preservador de pele e complexo aréolopapilar em mama E

Figura 12 – Mastectomia preservadora de pele D com reconstrução com implante e retalho dermomuscular de latíssimo do dorso. Mama E com mastectomia preservadora de pele e CAP com implante

Figura 13 – Mastectomia preservadora de pele e CAP D com expansor de silicone provisório (primeiro tempo). Mastectomia profilática con-tralateral será realizada em 6 meses

Figura 14 – Fechamento da loja do implante de silicone com sutura da tela de Vicryl™ (poliglac-tina 910, tela absorvível)

Figura 10 – Incisão radial bilateral



0,5 cm na borda inferior da aréola, o CAP é desprendido da glândula mamária, mas permanece ligado à pele, pela qual passa a receber toda a vascularização. O tecido, atrás do CAP, é encaminhado para biópsia. Este procedimento deve ser realizado 15 dias antes da cirurgia. (Yao e cols., 2016)(Figura 15) Está indicado, em geral, em pacientes com cirurgia prévia do CAP.

Enquanto o índice de mastectomia tem reduzido nos últimos anos, cada vez mais mulheres, com câncer de mama uni-lateral, estão optando por ter suas duas mamas removidas. Pesquisadores têm questionado se a mastectomia profilática contralateral tem sido utilizada mais que o necessário. (King e cols., 2011)

Em estudo conduzido no Memorial Sloan Kettering Hospital, observou-se um aumento na indicação de mastecto-mia profilática contralateral de 6,7% para 24,2%, em 8 anos. Em estudo genético destas 407 mulheres, apenas 13% eram realmente de maior risco para um se-gundo câncer de mama. (Ramaswami e cols., 2017)

Um estudo do Journal of National Cancer Institute, publicado em 2014, demonstrou uma melhora na sobrevida específica de câncer em 5 anos em mu-lheres que realizaram mastectomia profi-lática contralateral e em mulheres jovens com câncer de mama inicial e receptores hormonais negativos (88,5 versus 83,7%). Em contraste, mulheres mais velhas, com doenças mais avançadas e receptores hormonais positivos não demonstraram benefício com a cirurgia profilática con-tralateral. (Portschy e cols., 2014)

Dr. Morrow apresentou na ASCO de 2011 um estudo que demonstrou que mu-lheres com maior ansiedade em relação à recidiva local tiveram uma opção três vezes maior por cirurgias radicais. Ela questionou se é ético tratar ansiedade

com cirurgia e concluiu que são neces-sários mais estudos prospectivos para responder se a mastectomia contralateral tem real benefício e para que subgrupo de pacientes.

7.4.2. Possíveis complicações e riscosAs complicações que podem ocorrer

são inerentes a qualquer procedimento cirúrgico, como infecção, hemorragias, inflamação e deiscencia de sutura. A cirurgia pode causar sequelas emocio-nais por conta do trauma de ter a mama retirada, pois, mesmo com a reconstru-ção, o sentimento de perda e queda da autoestima deve ser trabalhado. Riscos mais específicos envolvem a necrose da mama e aréola e deformação da prótese de silicone.

Há também a chance de a pacien-te não ficar satisfeita com o resultado da mastectomia preventiva. Em estudo retrospectivo em pacientes com câncer de mama que fizeram MPC foram reali-zadas perguntas sobre satisfação com o procedimento, resultado estético, apa-rência corporal, relacionamento sexual e estabilidade emocional. Com 10 anos de seguimento, 83% estavam satisfeitas com a cirurgia. (Hiecken e Boughey, 2016)

Figura 15 – Autonomização do CAP



Pacientes que têm maior risco de pós-operatório, como fumantes, obesas e com comorbidades, como diabetes e hipertensão, têm ressalvas para a realiza-ção da mastectomia preventiva, podendo, portanto, ser contraindicada em alguns casos. (Greener e cols., 2017)

A cirurgia de mastectomia preventiva é feita por um mastologista. No entanto, é indicada uma equipe multidisciplinar, que inclui cirurgião plástico, para fazer a reconstrução mamária, oncogeneticista e um psicólogo para acompanhar todo o processo de retirada das mamas; da consulta médica até a pós-cirurgia, para evitar possíveis sequelas emocionais à paciente.

7.5. Mastectomia profilática contrala-teral

A cirurgia consiste na remoção da glândula mamária intacta de uma mulher com câncer de mama unilateral. Ela pode ser simultânea, no momento da mastecto-mia, ou em um segundo tempo, no mo-mento da reconstrução definitiva da mama afetada. No primeiro caso, procede-se à mastectomia e mastectomia profilática contralateral com reconstrução bilateral imediata com implantes de silicone/ou retalhos dermomusculares. No segun-do caso, após terminado o tratamento complementar com radioterapia e/ou quimioterapia, realiza-se a reconstrução imediata da mama afetada com implante e/ou retalho dermomuscular e a mastec-tomia profilática da mama contralateral com colocação de implante de silicone retromuscular. (Eisemann e Spiegel, 2017)

Mulheres portadoras de mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 têm um risco substancialmente maior de desenvolver câncer de mama contralateral do que as não portadoras. O risco, em 10 anos, de

câncer contralateral é de aproximadamente 30% (2 a 3% de risco anual) comparado com 4 a 7% em não portadoras. O câncer de mama contralateral nesta população é um grande risco para recidiva e curto intervalo livre de doença. Em geral, são tumores receptores hormonais negativos, alto grau e com grande possibilidade de metástases. Evans e cols., em 2013, compararam 105 mulheres portadoras de mutações BRCA1/2 que fizeram MPC com outro grupo que não fez. A sobrevida glo-bal em 10 anos foi de 89% para as que foram operadas versus 71% (p<0,0001). (Lostumbo e cols., 2010)

As taxas de MPC têm aumentado na última década, variando de 4,7 para 24,2%. Realmente, para as pacientes, é uma decisão complexa e envolve pesar o risco do câncer de mama contralateral, sua ansiedade com o seguimento radiológico, seu desejo de simetria anatômica, tudo comparado com o risco do procedimento. É fundamental um completo esclarecimen-to da paciente sobre todos os aspectos da cirurgia e avaliar bem os prós e contras do procedimento. (Chapgar, 2016)

Prós:

• Redução do risco: risco de desen-volvimento de um câncer de mama contralateral em uma paciente com um ipsilateral é estimado em 0,5 a 1% ao ano. Embora seja uma estimativa genérica e outros fatores contribuam para o desenvolvimento do câncer, uma redução de 95 a 97% conferida pela MPC é atrativa. Em estudo recen-te, Jagsi e cols. verificaram que 92% das pacientes que optaram por MPC, o fizeram para ter maior tranquilidade

• Redução da necessidade de seguimento radiológico: muitas pacientes conside-ram o rastreamento mamográfico anual uma causa de preocupação e ansiedade, em especial se já tiveram a doença.



Decerto as pacientes que fizeram a mastectomia profilática bilateral terão sua necessidade diminuída

• Simetria, estética e satisfação da pa-ciente: para pacientes submetidas à mastectomia unilateral, a opção de MPC confere simetria e melhor resul-tado estético, sobretudo com as novas técnicas de reconstrução. Boughey e cols. verificaram que mulheres que fi-zeram MPC ficaram mais satisfeitas (83 a 97%) com sua decisão e 84 a 96% tomariam a mesma decisão outra vez

Contras:

• Complicações cirúrgicas e duração da internação: Silva e cols. verificaram que a duração da cirurgia era 30 a 50% mais longa nos procedimentos bilaterais, assim como o tempo de internação foi maior. As complicações cirúrgicas também foram maiores nas cirurgias bilaterais (7,6% versus 4,2%; OR, 1,9; 95% CI, 1,3 a 2,7)

• Custo efetividade: existe dados que sugerem que a MPC tem maior custo em curto prazo, mas estudos avaliando a melhoria da qualidade de vida, pode-rão mostrar novos resultados no futuro



PACIENTES E MÉTODOS

1. DESCRIÇÃO DO ESTUDO

Foi realizado um estudo descritivo, horizontal, de uma série de pacientes portadoras de câncer de mama unilateral submetidas à mastectomia associada à MPC, operadas pelo autor e reconstruídas pela mesma equipe de cirurgia plástica, no período de janeiro de 2012 à julho de 2017.

Foram incluídas pacientes portadoras de câncer de mama unilateral que satis-fizeram os seguintes critérios:

1. Diagnóstico histopatológico e imuno--histoquímico de carcinoma de mama

2. Estádios 0, I a III

3. Indicação de tratamento cirúrgico

4. Opção pela MPC

Todas as pacientes foram avaliadas por equipe multidisciplinar composta por mastologista, oncogeneticista, oncologista clínico, radio-oncologista, cirurgião plás-tico, psicólogo, radiologista, patologista e fisioterapeuta e preencheram um ter-mo de consentimento livre e esclarecido da instituição hospitalar em que foram operadas.

1.1. Propedêutica por imagem A avaliação das mamas foi feita com

mamografia e ultrassonografia mamária. Em casos de pacientes jovens, mamas densas, cirurgias prévias ou lesões suspei-tas, associou-se a ressonância magnética das mamas.

O rastreio de metástases foi feito por exames pré-operatórios de tomografia

de tórax e abdome, cintilografia óssea, e exames laboratoriais. Nas pacientes sintomáticas, ou com tumores maiores de 3 cm, realizou-se a tomografia com-putadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT).

1.2. Avaliação genéticaO perfil genético hereditário foi feito

em pacientes de alto risco para síndrome de câncer de mama e ovário com amos-tra de sangue ou saliva em laboratórios de referência, sempre sob orientação do oncogeneticista.

1.3. Avaliação anatomopato ló gicaAs amostras do tumor obtidas nas

biópsias pré-operatórias e durante o ato operatório foram submetidas a exames his-topatológicos para avaliação das margens e comprometimento axilar. Em todas as amostras foram estudados o tipo histoló-gico, o grau de diferenciação, o tamanho da lesão, o comprometimento axilar e o perfil imuno-histoquímico (IHQ). A classi-ficação molecular baseou-se no perfil IHQ.

1.4. Técnicas cirúrgicasA opção cirúrgica baseou-se no esta-

diamento do tumor e volume da mama. As opções sempre foram discutidas com as pacientes baseadas em evidências científicas. A reconstrução mamária foi feita em um ou dois estágios. Em um estágio, quando se procedeu o tratamento cirúrgico primário, reconstrução imediata da mama e MPC, no mesmo momento.



As alternativas foram:

• Mastectomia parcial ou segmentar ou quadrantectomia - ressecção segmentar da mama com exérese do tumor com margens livres. Foi feita a dissecção do linfonodo sentinela, previamente identificado por radioisótopo e, quando estava comprometido, dissecção axilar dos três níveis de Berg

• Mastectomia simples - retirada total da glândula mamária com preservação de pele e/ou do complexo aréolopa-pilar (CAP) e dissecção do linfonodo sentinela

• Mastectomia radical modificada - res-secção completa da mama, músculo peitoral menor, preservação do peitoral maior e linfadenectomia axilar

Todas as pacientes realizaram algum tipo de terapia adjuvante, baseada nos fatores prognósticos e discutidos pela equipe multidisciplinar. Algumas fizeram quimioterapia neoadjuvante.

1.5. Técnicas de reconstruçãoForam utilizados implantes de próte-

ses expansoras, implantes de silicone ou, ainda, próteses expansoras com silicone, colocados no espaço submuscular, sempre com uma tela de Vicryl™ ou matriz dér-mica acelular (ADM), e/ou retalhos com músculos e pele de outra região, como do abdome (músculo reto do abdome) ou do dorso (músculo latíssimo do dorso). Durante o ato operatório foram testados diferentes moldes para definição da forma e volume mais adequados.

A reconstrução mamária foi feita em um ou dois estágios. Em um estágio quan-do se procedeu ao tratamento cirúrgico primário, reconstrução imediata da mama e mastectomia profilática contralateral, no momento inicial do tratamento. Em dois estágios quando se procedeu à cirurgia unilateral, reconstrução provisória com

expansor no primeiro tempo e a recons-trução definitiva associada a MPC em um segundo momento. Esta segunda opção foi indicada nos tumores mais avançados que foram submetidos à quimioterapia e à radioterapia.

2. DESCRIÇÃO DO GRUPO

Para a descrição do grupo, foi feito levantamento dos prontuários eletrônicos através do software ComAmigo™, avalian-do as seguintes variáveis: idade, padrão menstrual, história familiar, classificação histopatológica do tumor (OMS 2012), grau de diferenciação (Scarff-Bloom--Richardson), estadiamento pelo sistema TNM, classificação molecular, teste gené-tico, receptores hormonais (Her 2, Ki 67), ressonância magnética pré-operatória, tumor multicêntrico, terapia neoadjuvante, terapia adjuvante, cirurgia primária, inter-valo entre as cirurgias, cirurgia secundária, tipo de reconstrução, data de reoperação, índice de complicações, reoperações, tem-po de seguimento, satisfação, cirurgia em dois estágios ou simultânea, satisfação da paciente, progressão da doença, recidiva local e metástase à distância.

3. REVISÃO DA LITERATURA

Para a comparação dos dados obtidos na série estudada com a literatura cien-tífica sobre o tema, foi feita uma revisão no do Pubmed, base de dados MEDLINE, de citações e resumos de artigos de investigação em biomedicina, oferecido pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, até dezembro de 2017. A busca utilizou como palavra chave o termo “contralateral prophylactic mastectomy”. Os artigos selecionados foram acessados pela internet.



RESULTADOS

A série de casos foi composta por 110 pacientes portadoras de câncer de mama unilateral submetidas a tratamento cirúrgico e à mastectomia contralateral profilática, sem evidências de doença metastática, em estádios 0 a III e com tempo de evolução da doença de 1 a 6 meses.

A faixa etária do grupo variou entre 26 e 84 anos, com uma média de 51 anos. O padrão menstrual mostrou 61 pacientes (55,5%) na pré-menopausa e 49 (44,5%) na pós-menopausa. (Figura 16)

O inventário de metástases foi nega-tivo em todas as pacientes e o estadia-mento TNM mostrou 25 pacientes (22,7%) no estádio 0, 40 (36,4%) no estádio I, 25 (22,7%) no estádio II e 20 (18,2%) no estádio III. (Figura 17)

Em 40 pacientes (36,3%), a cirurgia foi realizada em apenas um estágio. Estas 40 pacientes foram submetidas à mastec-tomia terapêutica unilateral e MPC. Os casos eram iniciais, com história familiar ou com mutações genéticas ou lesões multicêntricas. As 70 pacientes operadas

em dois estágios foram tratadas com cirurgia conservadora inicialmente, ou mastectomia com expansor provisório, nos casos localmente avançados que fi-zeram quimioterapia e radioterapia, para reconstrução definitiva posterior.

Na avaliação da história familiar de neoplasia maligna de mama e ovário identificaram-se parentes de primeiro e segundo graus acometidos em 22 famí-lias (20%).

O teste de perfil hereditário genético para síndrome de mama e ovário foi rea-lizado em 21 pacientes (19%), tendo sido encontradas mutações patogênicas em 10 destas pacientes (48%), ou seja, apenas 9% da amostra conhecia a positividade de seu perfil genético. (Tabela 7)

Todas pacientes foram avaliadas por mamografia e ultrassonografia mamária, sendo que em 60 foram realizadas resso-nância magnética (54%). Elas estiveram alteradas em 32 casos (29%), sendo 10 lesões multicêntricas, 12 com componente intraductal extenso (realce extenso) e 10 com lesão contralateral.

Figura 16 – Padrão menstrual Figura 17 – Estadiamento

Estádio 022,7% Estádio 1

36,4%

Estádio 222,7%

Estádio 318,2%

Pré-menopausa

55,5%

Pós-menopausa

44,5%



A classificação histopatológica foi baseada na OMS 2012. (Tabela 8) Quanto ao grau de diferenciação (Scarff, Bloom, Richardson) foram encontrados 26 pacien-tes (24%) no grau I, 55 (50%) no grau II e 29 (26%) no grau III.

O perfil imuno-histoquímico mostrou receptores hormonais positivos em 82 pacientes (75%). O Her-2 foi positivo em 20 pacientes (18%) e o Ki 67 menor que 14% em 45 pacientes (40%) e, maior que 15%, em 65 pacientes (60%).

Baseado nestes critérios, a classifica-ção molecular foi: Luminal A (receptores hormonais positivos, grau I e II, Ki 67 <14%), Luminal B (receptor estrogênio ou progesterona positivo, Her-2 negativo, grau III, Ki 67 >15%), Her-2 positivo (teste IHQ +++ ou FISH +) e triplo negativo

Tabela 10

Cirurgias N %Mastectomia preservadora de pele e CAP bilateral 38 35

Mastectomia preservadora de pele e CAP unilateral 25 23

Mastectomia radical modificada 25 23

Cirurgia conservadora unilateral 22 19

Tabela 9Classificação molecular

baseada na IHQ

Classificação molecular N %Luminal A 40 37

Luminal B 33 30

Her-2 positivo 20 18

Triplo negativo 17 15

Tabela 7Síndromes genéticas identificadas

Síndrome hereditária câncer de mama/ovário BRCA 1 e 2 7

Síndrome Li-Fraumeni 1

Síndrome relacionado ao gene Chek2 1

Síndrome de Cowden PTEN 1

Tabela 8Classificação histopatológica

Tipo histológico (OMS 2012)

N %

Carcinoma ductal infiltrante 68 61,8

Carcinoma ductal in situ 25 22,7

Carcinoma lobular infiltrante 14 12,7

Tubular 1 0,9

Medular 1 0,9

Mucinoso 1 0,9

(receptores hormonais e Her-2 negativo). (Tabela 9)

Todas as pacientes foram submetidas a tratamento cirúrgico, sendo 40 delas em um só estágio e 70 em dois estágios. O intervalo entre as cirurgias variou de 3 meses a 4 anos, com uma média de 18 meses. As cirurgias foram 88 mastec-tomias e 22 cirurgias conservadoras. O linfonodo sentinela foi dissecado em 70 casos (63%) e foi necessária a dissecção axilar completa em 40 pacientes (37%). (Tabela 10)

No primeiro estágio dos casos que realizaram a cirurgia em dois estágios uti-lizou-se expansores provisórios na mama afetada em 48 pacientes. No segundo estágio, estas mamas foram reconstruídas com implantes de silicone, retalhos do



músculo latíssimo do dorso e retalhos do músculo reto do abdome. Todas as 110 cirurgias profiláticas contralaterais foram reconstruídas com implantes de silicone (Tabela 11)

Ocorreram 60 complicações e inter-corrências em 39 pacientes (35,4%) (Tabela 12), sendo necessárias re-intervenções em 45 ocasiões (42%). (Tabela 13)

O nível de satisfação das pacientes que realizaram MPC foi de 91%. (Tabela 14)

Tabela 14

Índice de satisfação N %Satisfeitas 70 63

Parcialmente satisfeitas 30 28

Insatisfeitas 10 10

Tabela 13

Re-intervenções N %Troca de próteses 10 9,9

Lipoenxertia 10 9,9

Complexo aréolopapilar 25 22

Obs: As re-intervenções foram realizadas em 45 pacientes (42%)

Tabela 12

Complicações e intercorrências

N %

Seroma 16 14,5

Hematoma 16 14,5

Deiscência parcial 8 7,2

Contratura da cápsula 5 4,5

Necrose de CAP 5 4,5

Recidivas 5 4,5

Infecção com retirada das próteses 3 2,8

Rotura da prótese 2 1,8

Tabela 11

Cirurgias reconstrutoras NExpansor provisório 48

Retalho do músculo latíssimo do dorso 4

Retalho de músculo reto do abdome 2

Implante de silicone no segundo estágio 68

Implante de silicone na MPC 110



DISCUSSÃO

A cirurgia oncoplástica é uma área em desenvolvimento da cirurgia mamá-ria que aplica os princípios da oncologia cirúrgica e reconstrução no tratamento das mulheres com câncer. Esta filosofia utiliza os serviços especializados dos cirurgiões oncológicos e plásticos, que sincronizam os planos de tratamento ci-rúrgico de forma customizada para cada paciente. Atualmente é comum oferecer às pacientes com câncer de mama uni-lateral, uma abordagem bilateral para simetrização. Muitas vezes a mastecto-mia contralateral profilática é escolhida. No Brasil foi sancionada, em 2014, a Lei 12802/13, que determina a reconstrução da mama na mesma cirurgia em que for realizada a retirada por causa de câncer.

A incidência da MPC em pacientes com câncer de mama unilateral tem au-mentado de incidência significativamente, com um incremento de 150%, desde 1988 (Yakoub e cols., 2015). Os principais fato-res associados são câncer em mulheres jovens, testes genéticos, história familiar, incorporação da ressonância magnética na avaliação pré-operatória e o progres-so nas cirurgias reconstrutoras. (Soran e cols., 2014)

A incidência anual de câncer de mama contralateral (CMC) é 0,5 a 0,75%, mas tem diminuído com o emprego de terapias adjuvantes como hormonioterapia, imuno-terapia com Trastuzumab e quimioterapia neoadjuvante. Em pacientes com menos de 45 anos e carcinoma lobular, a taxa de CMC em 10 anos permanece em torno de 7%. As pacientes com mutações ge-néticas patogênicas e as com história de irradiação de manto durante infância ou adolescência são consideradas de maior risco de CMC. (Yakoub e cols., 2015)

Apesar de os estudos não demonstra-rem aumento da sobrevida com a MPC, ela pode ter grande impacto no risco do câncer de mama contralateral, com uma redução de 90% na sua incidência, muito maior que a promovida pela quimiopre-venção, fazendo da cirurgia profilática uma boa opção, principalmente para as mulheres de maior risco. (Soran e cols., 2014)

A MPC pode ser feita em um estágio, quando se realiza a cirurgia bilateral. Em geral, são casos bem precoces em pa-cientes jovens, com mutações genéticas patogênicas ou lesões multicêntricas ou forte história familiar.Nos casos mais avançados e de pior prognóstico, opta-se pela cirurgia em dois estágios, quando se trata a mama afetada, geralmente com mastectomia e reconstrução com expan-sor provisório. A reconstrução definitiva e manuseio contralateral fica para o se-gundo estágio. (Boughey e cols., 2016)

Zhou e cols., em 2011, realizaram uma metanálise de 1.251 pacientes que foram submetidas à mastectomia profilática e encontraram 21 casos (1,7%) de câncer oculto na peça cirugica da MPC. Entre eles, apenas 4 tinham linfonodos senti-nela comprometidos. Com um estudo por imagem adequado no pré-operatório e os novos dados sobre manejo axilar, não se justifica a pesquisa de linfonodo sentinela em cirurgias profiláticas, apenas se houver alguma lesão altamente suspeita.

Em nosso estudo, tratamos 40 pacien-tes com cirurgia bilateral inicial, mastec-tomia preservadora de pele e complexo aréolopapilar, sendo todas reconstruídas com implante de silicone. Nelas não foi necessário radioterapia e todas fizeram te-



rapia adjuvante. Nas 70 pacientes tratadas em dois estágios, 22 foram inicialmente submetidas à cirurgia conservadora e 48 à mastectomia com expansor provisório. Estes casos foram reconstruídos em um segundo estágio com implantes de silico-ne em 68 casos, dois deles associados a retalhos do músculo latíssimo do dorso e dois com retalhos do músculo reto do abdome. Todas as mastectomias profilá-ticas contralaterais foram reconstruídas com implante de silicone.

O intervalo entre as cirurgias variou de 3 meses a 4 anos, com uma média de 18 meses. Nas pacientes que realizaram radioterapia, foi necessário esperar pelo menos 6 meses após seu término, para realizar a reconstrução definitiva. Nas mamas afetadas, o linfonodo sentinela foi dissecado em 70 casos (63%) e foi necessária a dissecção axilar completa em 40 pacientes (37%). Nas MPC, não fizemos pesquisa de linfonodo sentinela.

Os principais fatores de risco para aumento de câncer de mama contralateral são idade menor que 50 anos, tumores tipo lobular, tumor multicêntrico, porta-dora de mutações genéticas patogênicas e irradiação do tórax na infância. (Basu e cols., 2015) Em nosso estudo, a faixa etária do grupo variou entre 26 e 84 anos, com uma média de 51 anos. Quanto ao padrão menstrual, 61 (55,5%) estavam na pré-menopausa e 49 (44,5%) na pós--menopausa, sugerindo que nosso grupo era predominantemente mais jovem, na pré-menopausa.

Uma história familiar positiva de cân-cer de mama aumenta o risco de CMC. Vichapat e cols., em 2011, estudaram 8.478 mulheres com câncer de mama por 31 anos (1975-2006) e verificaram um aumento no risco relativo de 2,8 vezes quando havia história positiva. O risco foi maior no subgrupo com parentes do

1º e 2º graus. No atual estudo, o fator história familiar para neoplasia maligna de mama e ovário se mostrou presente em 22 famílias sendo em parentes de primeiro e segundo graus.

Os genes de suscetibilidade para câncer de mama mais estudados são os BRCA 1 e BRCA 2. Mutações nestes genes supressores conferem um risco de 80 a 90% de desenvolver câncer de mama du-rante a vida. (Basu e cols., 2015) Mutações nos genes TP53, síndrome Li-Fraumeni, síndrome relacionado ao gene Chek2 e síndrome de Cowden PTEN têm um risco de desenvolver a doença de quase 100% e, em geral, na pré-menopausa. Wang e cols., em 2015, verificaram que mulheres portadoras de câncer de mama e que tiveram pesquisa de mutações genéticas negativas realizaram a MPC em 58% dos casos, mostrando que outros fatores de risco acabam determinando a opção, como idade e história familiar, tal como no presente estudo, em que apenas 9% do total da amostra conhecia o padrão do perfil hereditário genético para síndrome de neoplasia maligna de câncer e ovário no momento da decisão pela MPC. Ou seja, outros fatores determinam a tomada desta decisão.

A informação pré-operatória de um câncer de mama oculto ou uma lesão de alto risco contralateral é altamente relevante, sobretudo para um bom pla-nejamento cirúrgico. Erdahl e cols., em 2016, identificaram uma taxa de câncer de mama oculto contralateral de 4,6 a 6,0% e de lesão de alto risco de 15 a 28%, geralmente em mulheres idosas, carcinomas lobulares e receptores de progesterona positivos. A ressonância magnética tem maior sensibilidade para lesões multicêntricas e ocultas, variando de 88 a 95% e permitindo diagnósticos mais precoces, evitando os achados nas peças operatórias. (Kuhl e cols., 2005) Em



nosso estudo, todas as pacientes foram avaliadas por mamografia e ultrassono-grafia mamária, sendo que em 60 foram realizadas ressonância magnética (54%). Elas estiveram alteradas em 32 casos (29%), sendo 10 lesões multicêntricas, 12 com componente intraductal extenso (re-alce extenso) e 10 com lesão contralateral. Não tivemos nenhum caso de câncer de mama oculto em nossa casuística.

Vichapat e cols., em 2011, estuda-ram os tipos histológicos e verificaram maior incidência de CMC nos tumores tipo lobulares. Outros fatores foram alto grau histológico (RR 1,3 para grau 3), tamanho do tumor (RR 1,89 se T> 5 cm) e número de linfonodos (RR 1,62 se mais de 10 linfonodos). Em nosso estudo, os tipos histológicos foram carcinoma ductal infiltrante em 68 casos, carcinoma ductal in situ em 25, carcinoma lobular infiltrante em 14, tubular em 1, mucinoso em 1 e medular em 1. O estadiamento TNM da AJCC, 25 (22,7%) eram no estádio 0, 40 (36,4%) no estádio I, 25 (22,7%) no está-dio II e 20 (18,2%) no estádio III. Quanto ao grau de diferenciação (Scarff, Bloom, Richardson) foram encontrados 26 (24%) no grau I, 55 (50%) no grau II e 29 (26%) no grau III.

Em torno de 30% dos cânceres de mama superexpressam HER-2. Saltzman e cols., em 2012, verificaram em um es-tudo caso-controle de 29.126 mulheres que tinham superexpressão de HER2 (RE neg/HER2 positivo) e os triplo negativos (RE, RP e HER2 negativos) tiveram um aumento de risco de 2 e 1,4 vezes, res-pectivamente, de recidiva e morte, além de um aumento de CMC. Neste estudo, o perfil imuno-histoquímico encontrado foiram receptores hormonais positivos em 82 pacientes (75%) e negativos em 28 (25%). O HER-2 foi positivo em 20

pacientes (18%) e o Ki 67 <14% em 45 pacientes (40%) e maior que 15% em 65 pacientes (60%). A classificação molecular foi luminal A em 40 casos (37%), luminal B em 33 (30%), HER-2 positivo em 20 (18%) e triplo negativo em 17 (15%).

A mastectomia bilateral é associada com um risco aumentado de complicações e intercorrências pós-operatórias. Osman e cols., em 2013, publicaram um estudo retrospectivo comparando 4.219 mulheres que realizaram mastectomia unilateral com grupo que realizou procedimento bilateral. A taxa global de complicações foi 4,2% versus 8,4% no grupo bilateral. As complicações na ferida operatória foram maiores no grupo bilateral (5,8%) que no grupo unilateral (2,9% OR 2,1 (95% CI 1,3-3,3 p<0,01). As complicações infecciosas foram significativamente mais elevadas no grupo bilateral comparado com o unilateral (2,2 versus 0,8%, p<0,01). Wang e cols., em 2015, observaram, em pacientes com mastectomia profilática contralateral, um maior risco de necrose superficial do complexo areolopapilar (RR 2,1), deiscência da ferida (RR 1,62), infec-ção (RR 1,59). Em pacientes com implantes de silicone, MPC esteve associada com maior risco de exposição do implante (RR 1,95), mas não foi observada maior taxa de perda dos implantes, em torno de 2% dos casos. Neste estudo, ocorreram sessenta complicações e intercorrências em 39 pacientes (35,4%), sendo neces-sárias re-intervenções em 45 ocasiões (42%). As complicações mais temidas são a infecção com retirada dos implantes e necrose total do complexo areolopapilar. Na amostra, ocorreram em 3 (2,8%) e 5 (4,5%), respectivamente. Estes dados são compatíveis com a literatura científica. Os achados de seromas, hematomas e deis-cência parciais das feridas são tratados com facilidade e não deixam sequelas.



Re-intervenções foram realizadas em 45 pacientes (42%), sendo troca de pró-teses em 10 casos (9,9%), 3 por infecção e 7 por contratura; plastia do complexo areolopapilar em 25 casos (22%), sendo 5 por necrose do CAP e 20 por exérese na cirurgia primária. Este procedimento do CAP, em geral, foi realizado em am-bulatório

Geiger e cols., em 2006, realizaram inventário em pacientes que foram sub-metidas à mastectomia profilática con-tralateral. Foram avaliadas qualidade de vida, imagem corporal, satisfação sexual, preocupação com o câncer, depressão e percepção de saúde. Em 519 mulheres que realizaram MPC 86,5% estavam satisfeitas com sua decisão, 76,3% reportaram alto grau de qualidade de vida. Os autores concluíram que a maioria das mulheres que realizaram MPC, reportaram satisfação com sua decisão e tiveram experiências psicossociais similares às sobreviventes com câncer de mama que não realizaram o procedimento. Neste estudo, a equipe multidisciplinar realizou entrevistas de seguimento e foi feito inquérito quanto

ao nível de satisfação com a mastectomia contralateral profilática. Os resultados mostraram um nível de satisfação de 91%, sendo satisfeitas em 70 casos (63%), parcialmente satisfeitas em 30 (28%) e insatisfeitas em 10 (9%), demonstrando resultados semelhantes aos encontrados nos relatos internacionais.

Mulheres com câncer de mama uni-lateral tem grande preocupação com sua mama contralateral. Estudos têm demonstrado significantes benefícios em intervalo livre de doença, redução de risco e satisfação com resultados estéti-cos. Estas evidências científicas baseiam a orientação dada às pacientes para a tomada de decisão mais adequada. O envolvimento da equipe multidisciplinar é fundamental para informá-las sobre os potenciais benefícios, riscos e limites das cirurgias. Adicionalmente, deve-se discutir os riscos e benefícios de outras opções de redução de risco como qui-mioprevenção e ooforectomia. Com todas estas informações disponíveis, pacientes e equipe podem decidir pela opção que seja melhor para a paciente.



CONCLUSÕES

Com base no estudo realizado, pode-se concluir que nesta população:

• A incidência e a frequência de com-plicações foram similares ao descrito na literatura;

• As pacientes que foram submetidas à MPC ficaram satisfeitas com a decisão de realizar a mastectomia profilática.

• A mastectomia profilática contralateral é um procedimento bem aceito pelas pacientes as quais optam por realizá--la, independentemente do seu perfil hereditário genético;



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