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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL – CÁPITULO 8

A imunidade humoral é o tipo de defesa do hospedeiro mediada pelos anticorpos secretados e

é importante na proteção contra microorganismos extracelulares e suas toxinas.

A prevenção de uma infecção é uma função importante do sistema imunológico

adaptativo, e apenas os anticorpos medeiam esta função. Os anticorpos impedem as

infecções quando bloqueiam a capacidade de ligação dos microorganismos e de

infectar as células hospedeiras

Os anticorpos também se ligam às toxinas microbianas e as impedem de lesar as

células hospedeiras.

Alem disso, os anticorpos funcionam de modo a eliminar microorganismos, toxinas e

células infectadas. Tanto os anticorpos quanto os linfócitos T participam na destruição

dos microorganismos que colonizaram e infectaram os hospedeiros.

Os anticorpos são o único mecanismo da imunidade adaptativa que combate

microorganismos extracelulares. Não tendo efeito sobre os intracelulares.

Eles são vitais para o combate aos intracelulares, pois podem combatê-los antes que

infectem uma nova célula. Quando estão no meio extracelular.

As maiorias das vacinas hoje se utilizam da estimulação da produção de anticorpos,

prevenindo as infecções.

Propriedades de anticorpos que determinam suas funções efetoras

Os anticorpos podem funcionar à distância de seus locais de produção.

Os anticorpos protetores são produzidos durante a primeira resposta (resposta

primária) a um microorganismo e em maiores quantidades durante respostas

subseqüentes (resposta secundária)

A produção de anticorpos inicia-se durante a primeira semana após a infecção ou

vacinação.

Algumas células das células plasmáticas secretoras de anticorpos migram para a medula

óssea e ali vivem, e continuam a secretar anticorpos numa menor quantidade, durante

meses ou até anos. Se o microorganismo tentar infectar novamente, os anticorpos

secretados anteriormente fornecem proteção imediata.

Alguns linfócitos B estimulados por antígenos se diferenciam em células de memória,

que não secretam anticorpos, mas ficam esperando pelo antígeno. Num segundo

contato com o microorganismo, essas células se diferenciam em secretoras

rapidamente.

Um objetivo da vacinação é estimular o desenvolvimento de células secretoras de

anticorpos de longa duração e células de memória.

Os anticorpos utilizam suas regiões de ligação de antígenos (Fab) para ligar-se e

bloquear os efeitos nocivos dos microorganismos e toxinas, e usam suas regiões Fc

para tivar diversos mecanismo efetores que eliminam estes microorganismos e

toxinas.

Os Ac bloqueiam as toxinas e a infectividade do MO simplesmente com sua ligação ao

microoganismo.

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Outros mecanismos que fucionam na parte efetora da imunidade humoral, e auxiliam os

Anticorpos na eliminação do patógeno, é o sistema complemento e os fagócitos.

A porção Fc (Cadeia constante) contêm os locais de ligação para os fagócitos e

complemento. A ligação efetiva dos fagócitos e do complemento só ocorre depois que

diversas moléculas Ig identificam e se ligam a um microorganismo ou antígeno pela

região Fab(Cadeia variável, que se liga aos Ag).

A troca de classe e a maturação da afinidade aumentam as funções protetoras dos

anticorpos. Como foi discutido no capítulo anterior.

Neutralização dos microorganismos e toxinas microbianas

Os anticorpos são capazes de ligar, bloquear, ou neutralizar a infectividade dos

microorganismos e as interações das toxinas microbianas com as células hospedeiras.

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A maioria dos MOs utiliza as moléculas em seu envelope ou nas paredes celulares para

se ligar e penetrar nas células do hospedeiro.

Os Ac podem se ligar a estes envoltórios, ou às moléculas da parede celular e impedir a

infecção ou colonização microbiana no hospedeiro. A neutralização é um mecanismo

de defesa muito útil que não permite a instalação de uma infecção. As vacinas mais

eficazes disponíveis, atualmente, funcionam estimulando a produção de Ac

neutralizantes, o que impede infecções subseqüentes.

Os anticorpos podem localizar os microorganismos durante sua passagem de célula para

célula, desta maneira limitando a disseminação da infecção.

O microorganismo intracelular consegue entrar na célula, seja nas APCs ou qualquer

outra célula do corpo, lá com seus diversos mecanismos de defesa, conseguem

sobreviver aos mecanismos da resposta imune inata, e se reproduzem e como

conseqüência da infecção eles matam a célula do hospedeiro que estava infectada, eles

são jogados ao meio extracelular, e lá eles ficam a mercê da defesa imune humoral,

que terá o papel de impedir que eles infectem novas células.

O efeito nocivo dos microorganismos pode ser causado por endotoxinas ou exotoxinas,

que com freqüência se ligam aos receptores específicos nas células hospedeiras e,

deste modo, medeiam seus efeitos.

Opsonização e fagocitose

Os anticorpos revestem microorganismos e promovem sua ingestão pelos fagócitos.

O processo de revestimento das partículas para uma subseqüente fagocitose é

chamada de opsonização, e as moléculas que revestem e aumentam sua fagocitose

são chamadas de opsoninas.

Quando diversas moléculas de anticorpos se ligam a um microorganismo, forma-se

uma ordem de regiões Fc que se projeta além do microorganismo.

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Se o Ac pertencer a classe IgG1 e IgG3, suas regiões Fc se ligam a um receptor de

alta afinidade que se expressam nos neutrófilos e macrófagos, esses receptores

chamam-se FcγR1.

Como conseqüência o fagócito estende sua membrana em volta do microorganismo

e envolve numa vesícula chamada fagossoma, que se funde aos lisossomos.

A ligação de Fc do anticorpo com o receptor FcγR1 também ativa os fagócitos, pois o

receptor contém uma cadeia de sinalização que provoca diversas vias bioquímicas

nos fagócitos.

Os neutrófilos e macrófagos ativados produzem grandes quantidades de

intermediários de oxigênio reativo, oxido nítrico e enzimas proteolíticas nos seus

lisossomos, e todos se associam para destruir o MO ingerido.

A fogocitos mediada por anticorpos é o principal mecanismo de defesa contra

bactérias encapsuladas. Na ausência de anticorpos essa capsula polissacaridea

protegem os MOs da fagocitose

O baço contem grandes quantidades de fagócitos e é um local importante de

eliminação fagocítica de bactérias opsonizadas.

Citotoxidade celular dependente de anticorpos

As células natural killer e outros leucócitos podem se ligar às células revestidas por

anticorpos e destruí-las.

As Nk expressam um receptor Fc, chamado de FcγRIII, que se liga uma variedade de

anticorpos IgG ligados a uma célula.

Como conseqüência da ligação de Fc com o receptor as NK são ativadas para liberar os

grânulos, que contem proteínas capazes de destruir os alvos opsonizados.

Este mecanismo é chamado de citotoxidade mediada por células dependente de

anticorpos.

Um tipo especial de citoxidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC),

mediada eosinófilos, desempenha um papel na defesa contra infecções de helmintos.

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A maioria é grande demais para serem fagocitados, e apresentam integumentos que os

tornam resistentes a muitas substancias microbicidas produzidas por neutrófilos e

macrófagos, a resposta imune humoral aos helmintos é dminada pelos IgE.

A IgE osponia os helmntos e os eosinófilos, que expressam um receptor Fc de alta

afinidade para IgE chamado de FcεRI, se ligando aos helmintos opsonizados. Os

eosinófilos ligados são ativados para liberar os seus grânulos, que contem proteínas

toxicas para helmintos.

Ativação do sistema complemento

o sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de membrana celular que desempenham papéis importantes na defesa do hospedeiro contra microorganismos e na lesão tecidual mediada por anticorpos. O termo complemento refere-se à capacidade das proteínas assistirem ou complementarem a atividade antimicrobiana dos Ac.

Fazem parte da resposta imune inata à infecção, e pelos anticorpos ligados aos MOs, como parte de imunidade adaptativa. Vias de ativação do complemento

Existem três vias principais de ativação do complemento, e somente uma é ativada por anticorpos ligados aos antígenos, chamada de via clássica.

A proteína mais abundante no plasma é a C3, que desempenha papéis importantes nas três vias.

A via clássica desencadeada quando IgM ou algumas subclasses de IgG (IgG1 e IgG3) se ligam aos antígenos numa superfície celular microbiana.

Portanto como conseqüência desta ligação, as regiões Fc dos anticorpos se tornam acessíveis às proteínas do complemento e duas ou mais regiões Fc se aproximam. Quando isto acontece a proteína C1 se liga a duas regiões Fc adjacentes. O c1 ligado torna-se ativo como enzima resultando então na ligação e clivagem de duas outras proteínas, C4 e C2. O complexo resultante C4b2b se IGA de modo covalente ao anticorpo e à superfície microbiana onde o anticorpo está ligado. Este complexo funciona como a “via da C3 convertase clássica”. Ocorre uma ruptura de C3. E o C3b gerado se liga de novo ao microorganismo. Parte de C3b se liga ao complexo C4b2b e o complexo C4b2b3b funciona como C5 convertase.

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Após a ativação as etapas são as mesmas para todas as vias.

Posterior a ativação, as etapas são iniciadas pela ligação de C5 a C5 convertase (C4b2bC3b), e a proteólise de C5 da origem a C5b. os componentes restantes, C6, C7, C8 e C9, se ligam na sequencia.

A proteína final na via é C9, polimeriza-se para formar um poro na membrana celular permitindo a passagem de águas e íons o que causa a morte da célula.

Este poli-C9 é chamado de complexo de ataque a membrana, e sua formação é o resultado final da ativação do complemento.

Além de suas funções efetoras o complemento também fornece estimulo para desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado, um de seus produtos de ruptura, o C3d, é identificado pelo receptor CR2 nos linfócitos B. os sinais enviados por este receptor estimulam as repostas das células B contra os microorganismos.