Metabolismo Do Grupo Heme

Patrícia Danielle AlmeidaPatrícia Danielle AlmeidaProf. Dr. Emerson Silva LimaProf. Dr. Emerson Silva Lima

Universidade Federal do AmazonasUniversidade Federal do Amazonas

Faculdade de Ciências FarmacêuticasFaculdade de Ciências Farmacêuticas

Bioquímica MetabólicaBioquímica Metabólica

Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas

Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas

Introdução

HEMOGLOBINA

Definição

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Porphyrin.svg

Definição

• As porfirinas são importantes como grupo prostético de

hemoproteínas, do citocromo e de enzimas (catalase)

• Importante: ferroprotoporfirina (hemoglobina)

• Se ligam facilmente a íons metálicos, geralmente Fe2+ e Fe3+

Estrutura

• Possuem coloração roxa (dupla ligações)

• A mais predominante: Heme (95%). • Dá cor a hemoglobina

Heme = porfirina + ferro

Biossíntese das Porfirinas

Succinil CoA + Glicina

Ácido δ – aminolevulínico

(ALA)

Porfobilinogênio (PBG)

Hidroximetilbilano Uroporfirinogênio III

Coproporfirinogênio III

Protoporfirinogênio IX

Protoporfirina IX

HEME

MITOCÔNDRIA

CITOSOL

ALA – Sintase (ALAS)

Hidroximetilbilano sintase

Porfobilinogênio sintase

Uroporfirinogênio descarboxilase

Coproporfirinogênio oxidase

Protoporfirinogênio oxidaseFerroquelatase

Uroporfirinogênio III sintetase

Uroporfirinogênio I

Uroporfirinogênio I sintetase

Coproporfirinogênio I

Uroporfirinogênio descarboxilase

Regulação da Biossíntese do Heme

• Controlado pela atividade de ALAS

• Duas isoformas de ALAS mitocondrial: ALAS1 e ALAS2

• Para a regulação do heme, a ALAS1 é a mais importante.

• A síntese dessa isoenzima está sob controle de “feedback” negativo pelo heme (inibe transcrição)

• Induzida por drogas e produtos químicos.

PorfiriasPorfiriasPorfiriasPorfirias

Porfirias

• Deficiências parciais em uma das enzimas da biossíntese do heme

• Superprodução de intermediários da via.

lesões na pele em áreas expostas ao sol, crises neuroviscerais agudas,

compreendendo tipicamente dor abdominal, neuropatia periférica

e distúrbio mental

Porfirias

Lesão na pele: com a incidência da luz, a partir dos

depósitos de porfirina sob a pele, formam-se radicais livres de

peróxido, que atacam os lipídos da membrana, principalmente os

lissosomos, liberando enzimas lissosômicas.

Porfirias

Porfirias: Classificação

Porfirias

Agudas Não Aguda

ALAD PV

CH PAI

Lesão na pele Fotossensibilidade

PEC PCT PE

Porfirias Agudas

• Se manisfestam por crises.

• Influências externas, em geral medicamentos: barbitúricos,

sulfonamidas, estrógenos, contraceptivos.

• Mais comum em mulheres (entre 15 a 40 anos), sendo raras antes da

puberdade.

• As crises agudas podem ser fatais

Porfirias Agudas

• Sintomas comuns:

- dores abdominais, nas costas e nas coxas

- vômito

- constipação

- taquicardia

- Hipertensão

- confusão mental

- alterações no humor

- alucinações

Porfirias Agudas

• 80% dos indivíduos afetados são assintomáticos ao longo da vida.

• Complicações a longo prazo: doença renal crônica, hipertensão e

carcinoma hepatocelular.

• Crises agudas estão associadas ao aumento da formação de ALA a

partir da atividade induzida de ALAS1 hepática e deficiência

parcial do heme hepático, freqüentemente em resposta à indução

de CYPs hepáticos por drogas e outros fatores.

Porfiria ALAD

• É um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram

descritos até o momento no mundo todo (2009).

• Defeito: enzima ALA desidratase (porfobilinogênio sintase)

• Sintomas semelhantes aos PAI (diagnóstico diferencial)

• Aumento de ALA na urina

Porfiria ALAD

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

• Autossômica dominante

• Defeito: enzima hidroximetilbilano sintase.

• Aumento da excreção dos precursores das porfirinas ALA e PBG

pela urina

• Leva a redução da produção de heme.

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

Coproporfiria Hereditária (CH)


• Defeito: coproporfirinogênio oxidase

• Maior excreção de coproporfirina III, principalmente nas fezes.

• Excreção de ALA e PBG aumentada

• Atividade da ALAS aumentada no tecido hepático

Coproporfiria Hereditária (CH)

Porfiria Variegata (PV)


• Predominante em brancos da África do Sul

• Defeito: protoporforinogênio oxidase e ferroquelatase

• Aumento da excreção de protoporfirina e coproporfirina III nas fezes

• Atividade da ALAS aumentada


• Ocorre uma dermatose fotossensível com formação de bolhas, ulcerações, hiperpigmentação e hipertricose. Entretanto, são menos grave do que nas porfirias não aguda.

• Manifesta-se na terceira ou quarta década de vida de forma variável clinicamente.

hiperpigmentação

Porfirias Não Agudas

Lesão na pele com bolhas

• Lesões na pele exposta ao sol: dorsos das mãos, antebraço e face

• Hipertricose na face

• Hiperpigmentação

• Acúmulo de porfirinas nos ossos: dentes vermelhos-amarronzados

Porfiria Não Agudas

Lesões com bolhas Hiperpigmentação Hipertricose

Porfiria Não Agudas

Lesão na pele com bolhas

• Feridas infectadas: alterações atróficas levando a fotomutilação: erosão das falanges terminais, destruição das orelhas, pápebra e alopecia

Porfiria eritropoiética congênita (PEC)

• Autossômica recessiva

• Defeito: uroporfirinogênio sintetase III • Excreção excessivamente elevada de uroporfirinogênio I na urina

• Excreção normal de de ALA e PBG na urina

• Bilirrubina aumentada (hemólise)

• Hemossiderina aumentada no fígado


Mutilação esclerodermiforme , com ulceração e hiperqueratose

Alterações esclerodermiformes nas áreas fotoexpostas acompanhadas de lesões hiqueratóticas.

Porfiria Cutânea Tardia (PCT)

• A mais comum de todas as porfirias

• Ocorre geralmente durante a quinta ou sexta década de vida

• Defeito: uroporfirinogênio descarboxilase

• Dano nos hepatócitos

• Excreção normal de ALA e PBG. A atividade da ALAS se encontra normal


• Tipo I:

- é a mais comum (80%)- defeito da enzima está restrito ao fígado.

• Tipo II:

- a enzima tem atividade parcial em todos os tecidos e é- padrão dominante autossômico.

Em ambos os tipos, a PCT é mais evidente em pacientes com abuso de álcool, estrógenos e infecção por alguns vírus (Hepatite C)

Porfiria Eritropoiética (PE)

• Defeito: ferroquelatase

• Fotossensibilidade aguda por toda a vida, causada pelo acúmulo de protoporfirina IX na pele.

• Não apresentam pele frágil nem bolhas, e sim, fotossensibilidade

• Começa a manifestar cedo: 1 a 6 anos. O início na vida adulta é muito raro.

• Complicação mais grave: doença hepática progressiva - acúmulo de porfirina no fígado.


• Exposição ao sol dentro de 5 a 30 minutos:

- sensação dolorosa de queimação, picada de pele e comichão

- sintomas persistem por horas ou até dias e não cessam com o interrompimento da luz

- a pele fica com eritemas, inchaço edematoso com crostas e resultarem em cicatrizes superficiais.

Diagnóstico Diferencial

AGUDAS

NÃO AGUDAS

Diagnóstico das Porfirias

Diagnóstico das porfirias com lesões bolhosas


Diagnóstico das porfirias com lesões eritêmato-edematosa


Diagnóstico das porfirias com crises neuroviscerais

Tratamento

- Evitar a exposição da pele à luz solar (roupas apropriadas,

fotoprotetores, insulfilm nas janelas) e os traumas cutâneos.

- Identificar e evitar ou tratar fatores desencadeantes (álcool,

tabaco, estrógenos, sobrecarga de ferro, infecção por HIV e HCV)

Envenenamento por Chumbo

• Porfiria Secundária

• Aumenta a excreção urinária de ALA e coproporfirina III

• Causa acúmulo de Zinco-protoporfirina (ZPP) nos eritrócitos

• Teste: dosagem de chumbo sanguíneo

• Mecanismo: inibição da PBG sintase ou coproporfibrinogênio oxidase

• Uma vez formada, a ZPP do eritrócito permanece elevada durante o tempo de vida do eritrócito

Degradação do Heme

Heme Biliverdina BilirrubinaHeme

oxidaseBiliverdinaRedutase

Sangue

Complexo Bilirrubina Albumina

(BI)

Fígado

Bilirrubina + Ácido

glicurônico

Bilirrubina diglicuronídeo

(BD)

Bile BD Bilirrubina Urobilinogênio

Bilirrubina glicuronil-

transferase

Intestino

β -GlicuronidaseUrobilinogênio

1- volta p/ bile

2- urina

3- pig. p/ fezes

microbiota

Bilirrubina não-conjugada: α-bilirrubina - INDIRETA

Bilirrubina monoconjugada: β- bilirrubina - DIRETA

Bilirrubina desconjugada: γ- bilirrubina

Uma fração irreversivelmente ligada à proteína: δ- bilirrubina

Bilirrubinas

São classificados como:

• Distúrbios herdados do metabolismo da bilirrubina

• Icterícia neonatal

• Atresias

Distúrbios do Metabolismo da Bilirrubinas

• O indicador: hiperbilirrubinemia

• Nível sorológico de bilirrubina acima de 34 nmol/L = icterícia

• Causas para hiperbilirrubinemia:

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

- Aumento da formação de bilirrubina

- Redução da captação hepática de bilirrubina

- Redução da conjugação da bilirrubina no fígado

- Distúrbio da excreção de bilirrubina pela bile

- Distúrbio extra-hepático do fluxo biliar

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

Bilirrubina sérica aumentada isolada

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubina

Exclusão de hemólise, fracionamento subsequente da bilirrubina

Dubin-Johnson

Rotor

Gilbert

Crigler-Najjar tipo I e II

Lucey-Discroll

Conjugada Não Conjugada

(defeito de transporte)

Hemólise

Hereditária

Adquirida

• Doença rara

• Ausência completa de UDP-glicuronosiltransferase

• Concentrações muito altas de bilirrubina não-conjugada (25 a 50 mg/dL)

• Herdada; traço recessivo autossômico

• Sintomas: icterícia. Início no primeiro ao terceiro dia de vida

• kernicterus (passagem da bilirrubina para os núcleos do SNC)

•Tratamento: transplante hepático precoce

Doença de Crigler-Najjar (Tipo I):

• Distúrbio autossômico dominante raro

• Deficiência parcial de UDP-glicuronosiltransferase.

• Bilirrubina não conjugada entre 5 a 20 mg/dL

• Sintomas: não ocorre em RN, mas em jovens e adultos.

• Tratamento: fenobarbital

• Não tem kernicterus

Doença de Crigler-Najjar (Tipo II):

• Doença benigna

• Hiperbilirrubinemia não conjugada

• Distúrbio da captação de bilirrubina na célula hepática (mutação

na proteína transportadora Y ou Z)

Doença de Gilbert

Discreta icterícia

• Autossômico recessivo

• BI: 1,5 a 3 mg/dL, mas tende aumentar no jejum

• Diferencia da hepatite pela ausência de anemia, bilirrubina na

urina e pelos testes normais de função hepática

• Tratamento: não se faz necessário

Doença de Gilbert

•Forma familiar de hiperbilirrubinemia não-conjugada

• Causa: inibidor circulante de conjugação da bilirrubina.

• Hiperbilirrubinemia é moderada e se mantém durante as

primeiras 2 a 3 semanas de vida.

Síndrome de Lucey-Discroll

• Doença autossômica recessiva

• Icterícia com bilirrubina conjugada elevada e uma elevação menos importante da não conjugada

• Sintomas: queixas incaracterísticas (anorexia, vômito, fraqueza muscular, diarréias)

• A síndrome Rotor é similar a síndrome de Dubin-Johnson, mas sem pigmento negro no fígado

• As duas doenças são benignas

Síndrome de Dubin-Jonhson e Rotor:

• São caracterizadas por hiperbilirrubinemia não-conjugada.

São classificadas em três tipos:

- Fisiológica do recém-nascido

- Doença hemolítica

- Hiperbilirrubinemia do leite materno

Icterícia Neonatal

Icterícia Neonatal- FISIOLÓGICA DO RECÉM-NASCIDO:

• Ictéricos em poucos dias após o nascimento

• Bilirrubina elevada dentro de 3 a 5 dias após o nascimento e desaparecem espontaneamente 10-14 dias pós parto.

• Fatores que contribuem:

- sistema de transporte e enzimático “imaturos”

- tratamento: fototerapia

Icterícia Neonatal

DOENÇA HEMOLÍTICA:

• Incopatibilidade materno-fetal dos fatores Rh do sangue

• O sangue materno Rh negativo da mãe torna-se sensibilizado por

uma gravidez anterior de um feto Rh-positivo

• O feto fica ictérico e suscetível a kernicterus

Icterícia Neonatal

HIPERBILIRRUBINEMIA DO LEITE MATERNO:

• Afeta 30% dos RN alimentados por leite materno.

•CAUSA: um inibidor da glicuronil-transferase que em algumas

mães é excretado no leite materno em maior quantidade.

• Doença dura poucas semanas e o tratamento é a retirada do

aleitamento.

Atresias

Ductos biliares não se desenvolvem ou se desenvolvem de forma

anormal não tendo saída para o intestino

• Bile é acumulada no fígado e, eventualmente, escapa para o

sangue, causando hiperbilirrubinemia

•Causas: vírus, deficiência de alfa1-antitripsina, síndrome de down

e trissomia

Icterícia Obstrutiva ou Oclusiva

Oclusão parcial ou total dos canais biliares

•Causas: cálculos biliares e mais raramente por tumores ou

processos inflamatórios

• Excreção da bile é dificultada = aumento sanguíneo de bile

conjugada

• Não forma urobilinogênio

Referências

• Disponível em:

- http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm- http://www.slideshare.net/estudandoraras1/porfiria- http://estudandoraras.blogspot.com/2009/05/porfiria.html- http://www.anaisdedermatologia.org.br/public/figuras.aspx?id=10214 Todos acessados em 1 de outubro de 2011

• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.

• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier

• JACOBO, A et al. Porfìria eritropoiética congênita: Relato de dois irmãos. Dermatology Online Journal 11 (3): 15, 2005.

Referências:

• CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioquímica Ilustrada. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.

• DEVLIN, TM. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. São Paulo: Editora Blucher, 2007.

• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.

• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier.

• ZAGO, MA. Hematologia Fundamentos e Prática. Editora: Atheneu.

Obrigada!

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