METABOLIZAÇÃO.pptx
-
Upload
suzana-bender -
Category
Documents
-
view
27 -
download
0
Transcript of METABOLIZAÇÃO.pptx
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
•Desintoxicação X Ativação
•Dallemagne e Reuse – biotransformação
• Bousquet- metabolismo
•Transformações governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos
existentes em vários órgãos e tecidos (Fígado, rins, pulmões, e
epitélio do TGI)
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:• Freqüentemente reduz a atividade embora
os fármacos possam continuar ativos ou inalterados
Codeína - Morfina
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação: Geralmente aumenta a hidrossolubilidade Mudanças metabólicas no organismo para transformar
as substâncias com propriedades físico-químicas favoráveis à sua excreção.
Pode ocorrer no plasma sanguíneo, mucosa intestinal, rim e pulmão
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
•Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original
em um metabólito mais polar através de oxidação,
redução ou hidrólise.
• O metabólito resultante pode ser farmacologicamente
inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a
molécula original.
•Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma
original sem passarem por reações da Fase I.
REAÇÕES DA FASE I
Revelar ou introduzir na molécula do fármaco grupos polares como
– OH (hidroxila), -SH (sulfidrila) , -COOH (carboxila) e –NH2 (amino)
grupos funcionais permitem aos compostos sofrer conjugação
com substâncias endógenas como ácido glicurônico, acetato
(acetilação), sulfato e aminoácidos ( glutation, cisteína
e glicina)
Diminuem a lipossolubilidade
OXIDAÇÃO
•adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula
–Oxidação microssomal – maioria efetuada pela família das isoenzimas
citocromo P-450 enzimas microssomais) encontradas no retículo
endoplasmático liso do fígado.
–Oxidação não microssomal – poucas substâncias são metabolizadas por
enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias.
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol e acetaldeído
Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e
serotonina
Xantina oxidase
REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO
REAÇÕES OXIDATIVAS SÃO DE 2 TIPOS:
NÃO MICROSSOMAL
MICROSSOMAIS
São responsáveis pelo metabolismo de um número relativamente pequeno de
compostos
OXIDAÇÃO
• 1) oxidação – adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula
– Oxidação não microssomal – poucas substâncias são
metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou
mitocôndrias.
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol
e acetaldeído
Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina,
dopamina e serotonina
Xantina oxidase
REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO não microssomal
ÁLCOOL DESIDROGENASE E ALDEÍDO DESIDROGENASE:
Etanol acetaldeído acetato
Xantina oxidase:
Hipoxantina xantina ácido úrico
Monoamino oxidase:
Metabolismodas catecolaminas e serotonina
O QUE TORNA O CYP450 TÃO IMPORTANTE?
1. Representa o principal mecanismo para metabolização das drogas ativas endógenas e xenobióticas
2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas
3. Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos
4. Explica os efeitos decorrentes da interação entre várias drogas
NOMENCLATURA
•Um sistema de nomenclatura foi desenvolvido para o citocromo P450, sendo que suas
isoenzimas são reunidas em subgrupos tendo em vista as semelhanças nas seqüências
de aminoácidos.
• O prefixo CYP é usado para designar o sistema citocromo P450.
• As isoenzimas são classificadas dentro de famílias e subfamílias. Um numeral arábico
depois do prefixo CYP indica a família (por exemplo, CYP2).
•Depois do numeral arábico, há uma letra que representa uma subfamília (por exemplo,
CYP2D).
•O último dígito do sistema de nomenclatura do citocromo P450 é um numeral arábico
que designa a isoenzima específica (por exemplo, CYP2D6)
•As isozimas ou isoenzimas são enzimas que diferem na sequência de aminoácidos,
mas que catalisam a mesma reacção química.
PRIMEIRA PASSAGEM
•A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via
de administração.
• Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação
sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro
apresentador do fármaco ao fígado.
• Assim, a totalidade de uma dose de fármaco administrado por esta via
durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua
primeira passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma
elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado)
uma fração substancial da mesma pode ser extraída do sangue portal e
biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica.
PRIMEIRA PASSAGEM
Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e
pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do
fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a
biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas;
é o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste
local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade
por via oral de muitos fármacos.
INDUTORES
•Alguns farmácos como fenobarbital, rifampicina, carbamazepina aumentam a
síntese de uma ou mais isoenzimas, que biotransformam mais rapidamente
os fármacos levando uma redução na concentração ou formação de
compostos tóxicos. Estimulam metabolização dos fármacos .Alcool e
nicotina também.
•Ex: fenobarbital e rifampicina – afeta a biotransformação do varfarim ,
fenitoina, ibuprofeno, tolbutamida
•A carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína são indutores da
carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamil
INIBIDORES
Os mais importantes são cetoconazol, eritromicina ritonavir que inibem
várias enzimas CYP. Inibidores enzimáticos deprimem a
metabolização dos fármacos
A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma
izoenzima.
Ex: o omeprazol é um inibidor importante de isozimas responsáveis pela
biotransformação da varfarina, se os dois forem tomados juntos, a
concentração da varfarina aumenta o que aumenta a inibição da
coagulação e o risco de hemorragia grave.
CYP SUBSTRATOS INDUTORES
1A2 Acetaminofeno, tamoxileno, teofilina, varfarina
Fumo, alimentos, grelhados com carvão
2A6 Cumarínicos
2B6 Artemisinina, ciclofosfamida, propofol, selegilina
Fenobarbital, ciclosfofamida
2C9 Fenitoína, ibuprofeno, hexabarbital, tolbutamida
Barbitúricos, rifampicina
2C19 Diazepam, naproxeno, omeprazol, propanolol
Barbitúricos, rifampicina
2D6 Codeína, timolol, anfetamina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos
2E1 Acetaminofeno, enflurano, halotano, etanol
Etanol, isoniazida
3A4 Acetaminofeno, alfentanil, cocaína, dapsona, diazepam, progesterona
Barbitúricos, fenitoína, rifampicina, glicocorticóides
REDUÇAO
Reações de Fase I ou Não sintéticas
•2) Redução – adição de hidrogênio à molécula
–Enzimas encontradas tanto na fração microssomal quanto não
microssomal.
Exemplos de substâncias químicas clorafenicol e naloxona
HIDRÓLISE
Reações de Fase I ou Não sintéticas
3) Hidrólise – substâncias químicas com ligação éster ou amida
Esterases encontradas no plasma, fígado e outros tecidos.
Acetilcolina, succinilcolina e procaína
Amidases enzimas não microssomais encontradas primariamente no
fígado
REAÇÕES DA FASE II
Reações de Fase II ou Sintéticas
Um metabólito da Fase I ou mesmo a droga original pode sofrer
reação de fase II
Sistemas enzimáticos estão presentes nos microssomos, citosol e
mitocôndrias.
Os produtos da Fase II tem maior hidrossolubilidade e são excretados
mais facilmente por via renal
REAÇÃO DA FASE II
Reações de Fase II ou Sintéticas
Acopla o fármaco o seu metabólito a um substrato endógeno (ác.
glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos)
Produtos das oxidações oriundos da fase I podem sofrer reações mais
profundas – INATIVAÇÃO > hidrossolubilidade
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação: Fase II
Reações de Conjugação Substrato
glicuronização Morfina, sulfatiazol e digitoxina
Acetilação Sulfonamidas e clonazepam
Conjugação com glutationa Àcido etacrínico
Conjugação com glicina Ácido salicílico e ácido nicotínico
Conjugação com sulfato Catecolaminas e acetaminofeno
Metilação Catecolaminas e histamina
FATORES QUE INFLUENCIAM A METABOLIZAÇÃO
Genéticos:
- O metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado:
Hidrólise da acetilcolina
Propriedades químicas do fármaco:
- Certos fármacos são capazes de ou o metabolismo de outros fármacos
Fenobarbital estimula o metabolismo da hidantoína
FARMACOCINÉTICA
Idade
O fígado é incapaz de destoxificar fármacos, como
o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não
ocorre em adultos
Doença A presença de hepatopatia diminui a capacidade de
metabolizar os fármacos A doença renal diminui a excreção de fármacos
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação: Fatores que interferem no metabolismo:• Uso simultâneo de fármacos
– Indução enzimática• Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona – aumentam a
síntese de enzimas citocromo P-450 aumentando a taxa de biotransformação dos fármacos
• Pode explicar alguns tipos de tolerância
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
Fatores que interferem no metabolismo:
• Fatores Farmacológicos
– pH urinário
– Ativação enzimática- diminuição quantitativa da
ação e toxicidade
– Inibição enzimática -
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
Processo pelo qual os fármacos ou seus metabólitos são
eliminados do organismo
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:A maior parte das drogas são eliminadas por uma
combinação de processos de biotransformação e de
excreção.
Após biotransformação ou forma inalterada.
Rins, fígado, pulmões e as glândulas salivares,
sudoríparas e mamárias.
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:Excreção Renal Os fármacos penetram nos rins através das artérias
renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não-ligados a albumina) atravessam a rede capilar tornando-se parte do filtrado glomerular.
A taxa de filtração glomerular (125 ml/min) é, habitualmente, cerca de 20% do fluxo plasmático renal.
Secreção e reabsorção em túbulos proximais:
Neste local, as moléculas da droga são transferidas para a luz tubular através de dois sistemas transportadores independentes e relativamente não-seletivos, dependentes de energia.
Como pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim são apresentados ao transportador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais eficaz para a eliminação de drogas pelo rim.
SECREÇAO TUBULAR
•Ao contrário da filtração glomerular, o transporte mediado
por transportadores pode efetuar uma depuração máxima
do fármaco, mesmo quando a maior parte está ligada às
proteínas plasmáticas.
•SUBSTÂNCIAS ÁCIDAS LIGADAS A ALBUMINA
•SUBSTÂNCIAS BÁSICAS LIGADAS A GLICOPROTEINA
ÁCIDA.
FARMACOCINÉTICA
• Excreção: Excreção Renal
Fármacos secretados ativamente
Ácidos Bases
Ampicilina Histamina
Furosemida Serotonina
FenilbutazonaCefalosporinasSalicilato
ProcainamidaNeostigminaAtropinaTrimetropina
FARMACOCINÉTICA
•Excreção:
Excreção Renal
3) Reabsorção tubular distal (passiva)
Fármacos com alta lipossolubilidade, com alta
permeabilidade tubular, são lentamente excretados, por
sofrerem reabsorção passiva.
EXCREÇÃO
Fármacos altamente polares, de baixa permeabilidade
tubular, uma vez filtrado permanecerão no túbulo, e sua
concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais
alta na urina que no plasma (ex. digoxina,
aminoglicosídeos).
FARMACOCINÉTICA
•Excreção:
Excreção Renal
3) Reabsorção tubular distal (passiva)
A dieta influencia o pH urinário
“armadilha iônica”
FARMACOCINÉTICA
•Excreção:
Excreção Biliar
•Tanto fármaco original quanto seus metabólitos podem ser
eliminados por via biliar para o intestino.
•Fígado - Transporte ativo para secretar drogas ácidas, básicas
ou neutras para a bile.
•Como pode ocorrer reabsorção através da luz intestinal (menos
eficiente do que excreção renal)
•Polaridade e tamanho da molécula- moléculas grandes e polares
FARMACOCINÉTICA
Excreção Biliar
Circulação entero-hepática
•Metabólitos glicuronizados (conjugados de substâncias hidrofílicas),
concentram-se na bile e são transportados para o intestino(. ciclo
entero-hepático )
(conjugação com glicuronídios – hidrólise pela β-glicuronidase
bacteriana) - liberando o fármaco no intestino que pode ser
reabsorvido retardo na excreção
•Parte da substância reabsorvida é eliminada por outra via a
concentração declina lentamente
FARMACOCINÉTICA
Excreção:
Excreção pelo leite
epitélio secretor possui características de uma membrana
lipídica e separa o leite do sangue
pH levemente inferior ao sangue (6,4-6,8)
Bases são encontradas em maiores concentrações do que
ácidos (armadilha iônica)