Metodologia analítica para controle de delaminação de ... · −Compostos que lixiviam na...
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Metodologia analtica para controle de delaminao de
recipientes de vidro
Vladimir Pea Sanchez
Quality Control
Odra Pinato
SG Lab Analytics Coordinator
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2
Processo de Ligao Produto - Paciente
Processo de Ligao Produto - Paciente
Paciente
Produto
Processo
Atributos Crticos de Qualidade
Resultado Clnico
Atributos do Material e Parmetros do Processo
U.S. Food and Drug Administration Protegendo e Promovendo a Sade Pblica
www.fda.gov
-
3
Definies
U.S. Food and Drug Administration Protegendo e Promovendo a Sade Pblica
www.fda.gov
Definies
Extraveis Compostos que podem ser extrados do
sistema de fechamento do recipiente na
presena de um solvente
Lixiviveis Compostos que lixiviam na formulao de
medicamentos da tampa do recipiente como
resultado do contato direto com a formulao
-
4
Pr-1998 - 21CFR 211.94(a) Recipientes e fechamentos para medicamentos no devem ser reativos, aditivos ou... 1998 Projeto de Orientao para Indstria (MDI e DPI) de Medicamentos 1999 CCS para Embalagem de Medicamentos e Biolgicos. 2001 PQRI estabeleceu Grupo de Trabalho para Lixiviveis e Extraveis. 2002 Orientao para Medicamentos de Inalao... Nasal. 2003 ISO 10993-17 ... Limites tolerveis das substncias lixiviveis. 2005 ISO 10993-18 Caracterizao qumica dos materiais. 2006 Recomendaes para Grupo de Trabalho E&L PQRI. 2006 Maio ICH Q8. 2006 Out Sade Canad... Produtos nasais e de inalao 2008 Abr Formao de nova equipe PQRI para Parenterais e Oftlmicos.
10 Conferncia Anual sobre Extraveis e Lixiviveis em
Dublin.
8-10 Novembro 2016, Dublin, Irlanda
Background - Histria das Regulamentaes E&L
-
5
Fatores:
- Produto: pH, Condutividade, % Estabilizador, Concentrao de protenas, etc.
- Sistema de fechamento do recipiente:
A composio do vidro, processo de converso, razo tamanho/volume do recipiente,
composio das rolhas.... etc.
- Processo
Condies de armazenagem (tempo e temperatura)
Os Conceitos
Recipiente
Contedo A e B: Adsoro.
C: Permeao.
D: Liberao.
E: Permeabilidade
-
6
Complexidade Crescente
Complexidade
Crescente
Comprimidos/Cpsulas
Lquidos Orais e
Tpicos
Parenterais
Oftlmicos
Inalao
Nasal
21CFR175
USP
21CFR175 USP
USP
21CFR175
USP
USP
USP
UPS
Extraveis
21CFR175
USP
USP
USP
USP
extraveis
Lixiviveis
Monitorao Lote a Lote
-
7
Compreender os Medicamentos Biolgicos da Perspetiva do Paciente Oncolgico.
Janeiro 2013
Complexidade Crescente
Figura 1: Continuum de Terapias Biolgicas e de Pequenas Molculas por
Tamanho e Complexidade
aspirina
0.18 kDa
Medicamento*
calcitonina,
~3.5 kDa
Medicamento
filgrastim
~19 kDa
Biolgico
somatropina
~22 kDa
Medicamento epoetina
~30 kDa
Biolgico
anticorpo
monoclonal,
~150 kDa
Medicamento ou
Biolgico
"Sopa"
por ex., menotropinas,
hialuronidase,
enoxaparina,
vacinas
Medicamento ou Biolgico
Clssico
Medicamento
Simples
Grande
Medicamento
Complexo
Bem
caracterizado
Complexo
Mistura
Todos so cientificamente biolgicos
-
8
CIM EM NMEROS:
Staff.1000 (Doutorados 10%, Mestres 8%, Investigadores 10% e Professores 5 %)
Estabelecimento 28 000 m2 (5000m2 instalaes
produtivas)
Produtos registrados:...5 (Epocima, Leukocim, Nimotuzumab, CimaVax, Vaxira)
Produto em preparao . 25
Exportaes 29 pases
Patentes.....34 invenes, 616 patentes
Trabalhos publicados ..600 (2015)
-
9
Produtos Teraputicos Obteno
de molculas Avaliao
pr-clnica
Estudos
clnicos (I/II)
Estudos
clnicos (III)
Lanado em
Cuba
Mercado
estrangeiro
1. Anti CD3 MAB (T3mu)
2. Eritropoietina (EPO)
3. G-CSF
4. Anti-EGF-R MAB (hR3)
5. Vacina EGF
6. EPO sem Albumina
7. Vacina NGM3 (NeuGc)
8. Vacina idiotpica 1E10
9. VSSP/SIDA
10. Anti-CD6 MAB (T1hu)
11. Re188 hR3 MAB (RAIT)
12. Re188-C5 MAB (RAIT)
13. Vacina HER-1
14. Anti-CD20 MAB (biossimilar)
15. NeuroEPO (nasal)
16. Anti-HER2 MAB (biossimilar)
17. hu-14F7 MAB
18. rec-P3R99 MAB
19. Anti-IL2hu MAB
20. Mutenas IL-2
21. EPO peguilado
22. Anti-VEGF MAB (biossimilar)
23. Anti-TNF MAB (biossimilar)
24. Vacina PanHer
25. Anti-anti-LDLox MAB
-
10
Nimotuzumab (anticorpo monoclonal). REGISTRO NO TRATAMENTO DE TUMORES DA CABEA E DO PESCOO
Antes (Nov. 06) Depois (Set. 07)
Antes (Abril 07 ) Depois (Sep 07)
Registro:
- Astrocitomas de Alto Grau de Malignidade.
- Gliomas recorrentes em Pediatria.
- Eficcia: Tumores do esfago,
m OS (CT+RT) - 22 meses
m OS (Nimotuzumab+ CT+RT) = No alcanado em 30 meses
ndice de perigo=0.27, p=0.0036
meses geral CT + RT + Nimotuzumab (n=23) CT+RT (n=23)
Funo Di
stribuio So
brevivncia
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
-
11
25 Autorizao de marketing
5 Acesso especial 26 Autorizao de marketing (em curso)
Status da Regulamentao 2015
-
12
P D A J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y
Creating a Holistic Extractables and Leachables (E&L)
Program for Biotechnology Products Kim Li, Gary Rogers, Yasser Nashed-Samuel, et al.
PDA J Pharm Sci and Tech 2015, 69 590-61 9
P D A J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y
An Extractables/Leachables Strategy Facilitated by Collaboration Between Drug Product
Vendors and Plastic Material/System Suppliers Dennis Jenke
PDA J Pharm Sci and Tech 2007, 61 17-23
Abordagem colaborativa
Laboratrio Dados e testes
analticos.
Toxicologista Avaliao do risco nveis seguros de
exposio
Estudo de extraveis e lixiviveis
significativos Fornecedor
Informao sobre materiais usados em recipientes,
consumveis, etc. Agncia regulatria
Especificaes e requisitos
Fabricante de medicamentos
Informao sobre formulao
de dosagem, etc.
Figura 1. A abordagem colaborativa ao estudo de
extraveis e lixiviveis.
-
13
Filtrao - Produtos
intermdios
- Substncias de
medicamentos
Sacos
- Produtos intermdios - Substncias de
medicamentos
- Produtos de
medicamentos
- Frascos de vidro/
rolhas
(alvo)
Uma abordagem
cientfica baseada no
risco
ICH Q8,9,10
Perto do paciente
Plataformas de uso nico no CIM: Estudos sobre extraveis e lixiviveis
Tempo de
contato
Temperatura
re
a d
a s
up
erf
cie
de
co
nta
to
cm
2/m
L
Co
nc
en
trao
de
pro
ten
a
(mg
/mL
)
Condutividade (mS/cm)
pH
-
14
"Trabalhar dentro do espao de trabalho no considerado uma
mudana".
Espao de trabalho
Sacos Flexboy/Forumulaes de Produtos do CIM"
Tempo de contato
Temperatura
re
a d
a s
up
erf
cie d
e
co
nta
to c
m2/m
L
Co
nc
en
tra
o d
e p
rote
na
(m
g/m
L)
Condutividade
(mS/cm)
pH
Parmetro de formulao Nvel baixo Nvel alto
Condutividade (mS/cm)
pH
Surfatante:
% T- 80 e % T-20
Concentrao de protena
(mg/mL)
0,15
3,8
0,004
0,4
40
8,7
0,07
30
Parmetro do
processo Condies reais
Razo de rea
da superfcie de contato
cm2/mL
Tempo de contato e
temperatura de armazenagem
0,21 cm2/mL
para 50L
0,32 cm2/mL
para 20L
12 meses a 5 C
-
15
Em curso
Atributos Crticos de
Materiais
Parmetros Crticos
de Processo
Estudo de Compatibilidade
Estudo de compatibilidade Frascos de vidro/Rolha/Produtos
finais CIM
Proposta de
Protocolo Abordagem de
Suporte. Frascos de
Vidro NUOVA OMPI/CIM KNOW HOW
Atributos Crticos de Qualidade
Rolha
(Pior Caso)
Rolha ( c )
(Melhor Caso)
Grupos:
-
16
NUOVA OMPI/CIM KNOW HOW
UMA PONTE DE
OPRTUNIDADES
Intercbio de Conhecimntos
Construindo novos futuros
-
17
Fornecedores CCS e vendedores DP: estabelecer uma sinergia
O medicamento acabado deve ser
seguro e eficaz, e TODAS AS PARTES
que participaram na criao do
medicamento final (incluindo sua
fabricao, embalagem e/ou sistemas de
entrega) tm um forte interesse em
concretizar esse objetivo.
An Extractables/Leachables Strategy Facilitated by Collaboration Between
Drug Product Vendors and Plastic Material/System Suppliers DENNIS JENKE
PDA J Pharm Sci and Tech 2007
ANLISE QUMICA
INTERAO DO
RECIPIENTE
DESEMPENHO
DO RECIPIENTE CARACTERIZAO
DA SUPERFCIE
-
18
Misso
Ser um fornecedor de servios analticos
para garantir a integridade dos
medicamentos parenterais
Viso
Ser reconhecidos por nossa excelncia
Enfoque na qualidade
Inovao contnua
Novos servios de valor agregado
-
19
DELAMINAO DO VIDRO
Separao de CAMADAS FINAS DE VIDRO que surgem como partculas brilhantes em forma de agulhas FLUTUANDO no lquido de enchimento
A formao de uma CAMADA RICA EM SLICA deficientemente ligada ao substrato a PRIMEIRA ETAPA para uma DELAMINAO alargada
AS INTERAES VIDRO-LQUIDO so responsveis pela formao de uma CAMADA ALTERADA
-
20
ASPECTO TPICO DOS FLOCOS
-
21
DELAMINAO DO VIDRO FARMACUTICO
A primeira etapa sempre a formao de uma CAMADA ALTERADA
Quando os frascos so enchidos com a preparao lquida, essa camada est sujeita a uma FORTE REIDRATAO e INCHAMENTO
-
22
DELAMINAO DO VIDRO FARMACUTICO
Camada empobrecida em
(Ca2+, K+, Na+)
lcalis
Aumento da espessura da camada
Fissurao Desprendimento
de flocos
-
23
PROPENSO PARA A DELAMINAO
-
24
PROPENSO PARA A DELAMINAO DOS RECIPIENTES DE VIDRO
FARMACUTICOS
PROPENSO PARA A DELAMINAO dos recipientes de vidro de diferentes fontes pode ser avaliada e classificada:
expondo os recipientes ao teste de degradao acelerada
realizado com diferentes temperaturas durante um curto perodo de tempo e usando a soluo associada preparao farmacutica efetiva como extratantes.
O teste de degradao acelerada pode ser usado como ferramenta preditiva para
selecionar o recipiente mais apropriado para a preparao pretendida. MAS a total compatibilidade do medicamento com o lixiviado do vidro s pode ser avaliada
por um teste de estabilidade em condies normais de uso.
-
25
PROTOCOLO DE TESTE
SEM DE FRASCOS SELECIONADOS
Pesquisa do estado da superfcie
FRASCO CHEIO COM A PREPARAO PRETENDIDA, AUTOCLAVE DE 1h A 121C
ICP-OES mg/L SiO2
no extrato
Inspeo visual para
deteco de partculas Teste colorimtrico
FRASCO CONFORME RECEBIDO
Teste colorimtrico
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26
PROTOCOLO DE TESTE: RESULTADOS
AMOSTRA ICP-OES
(mg/L) SiO2 TESTE COLORIMTRICO SEM
PROCESSO
PADRO 8.2
PROCESSO
COM
TENSO
49.6
*Aps tratamento de estresse em autoclave
-
27
PROTOCOLO DE TESTE: RESULTADOS
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3
SIO 2 ppm
Extraction number
Processo com tenso
Processo Padro
Aps tratamento de estresse em autoclave @121C, 1h
-
28
Nuova Ompi
Stevanato Group Centro de
Imunologia Molecular
Qualidade e Segurana
do Paciente
Qualidade e Segurana do Paciente
http://www.google.com.cu/imgres?imgurl=http://www.agesic.gub.uy/innovaportal/file/2589/1/acuerdo.jpg&imgrefurl=http://www.agesic.gub.uy/innovaportal/v/78/1/agesic/noticias_de_convenios.html&usg=__E3Z8PqNl7napXVX2X-a8QCsi8wg=&h=372&w=496&sz=31&hl=es-419&start=2&zoom=1&tbnid=RJZH3kciQeEEiM:&tbnh=98&tbnw=130&ei=MykeUsL6EoevsQS_x4GoBQ&prev=/search?q=acuerdo&um=1&sa=N&biw=1366&bih=563&hl=es-419&tbm=isch&um=1&itbs=1&sa=X&ved=0CC0QrQMwAQ -
Agradeo a vossa ateno!
Vladimir Pea Sanchez
Quality Control
Odra Pinato
SG Lab Analytics Coordinator