Miguel Nasser HissaMiguel Nasser HissaCentro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicasCentro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas

Universidade Federal do CearáUniversidade Federal do Ceará

Avanços no Tratamento do Avanços no Tratamento do

Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2

Visão GeralVisão Geral

Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2

Informações básicas sobre incretinasInformações básicas sobre incretinas

Dados clínicos da exenatide e inibidores Dados clínicos da exenatide e inibidores

do DPP-IVdo DPP-IV

Diabetes Mellitus Tipo 2:FisiopatologiaDiabetes Mellitus Tipo 2:Fisiopatologia

Perda da fase inicial

de secreção da insulina

Picos Picos Hiperglicêmicos Hiperglicêmicos Pós-PrandiaisPós-Prandiais

Resistênciaà insulina

Aumento na Aumento na Glicemia de Glicemia de

JejumJejum

Redução na captação de

glicose mediada pela insulina

Aumento da produção hepática

de glicose

Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22

Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2 Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2

Sulfonilureas

Inibidores da α-glucosidaseBiguanidas

GlitazonasMeglitinidas

Insulina

1920 20001900 1950

Dieta

>2000

Conceito do GlucagonConceito do Glucagon

Unger RH em 1Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: 971 (NEJM) descreveu: “…o “…o

glucagon, assim como a insulina, é extremglucagon, assim como a insulina, é extremamente amente

importante na homeostase da glicoseimportante na homeostase da glicose. Uma célula . Uma célula

alfaalfa pancreática que funcione adequadamente pancreática que funcione adequadamente

parece ser essencial para a glico-regulação normal, parece ser essencial para a glico-regulação normal,

qualquer anormalidade da função da célula alfa qualquer anormalidade da função da célula alfa

pancreática pode causar, contribuir ou resultar em pancreática pode causar, contribuir ou resultar em

uma varidade de desordens metabólicas, sendo a uma varidade de desordens metabólicas, sendo a

mais comum o mais comum o diabetes mellitus.”diabetes mellitus.”

Adaptado de Muller WA – NEJM 1970; 283:109

Glu

cag

on

(p

g/m

L)

Glu

cag

on

(p

g/m

L)

Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos

Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos

GlucagonGlucagonGlucagonGlucagon

8080

100100

120120

140140

160160

–60–60 00 6060 120120 180180 240240Tempo (min)

NormaisNormaisNormaisNormais

DM2DM2DM2DM2

RefeiçãoRefeiçãoRefeiçãoRefeição

Aumento dos níveis de glucagonAumento dos níveis de glucagon em em jejum ejejum e pós-prandial em pessoas com pós-prandial em pessoas com Intol. à Glicose e com DM2Intol. à Glicose e com DM2

Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG IG Diabetestipo 2

p < 0,001

Pós-prandial

Glu

cagon p

ós-

pra

ndia

l a

24

0 m

in (

pm

ol/l)

p < 0,001

Jejum

Glu

cagon e

m jeju

m

(pm

ol/l)

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG IG Diabetestipo 2

Glucagon é responsável por 75% da Glucagon é responsável por 75% da produção hepática de glicoseprodução hepática de glicose

Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369-374.

Supressão seletiva de glucagon através da infusão de somatostatina e insulina

150

100

50

Pro

duçã

o H

epát

ica

de G

licos

e (m

g/m

in)

Tempo (min)–30 0 30 60 90 120

<.01 < .01 < .01 < .01< .01< .01 < .01 < .01

75% no débito hepático de glicose

vs. basal

(n= 8)

“Incretinas aumentam a secreção de insulina”…

(então são um novo tipo de sulfoniluréias?)

“Incretinas são enterohormonios

liberados no intestino….” (Qual é a relação com

níveis de glicose?)

Que são incretinas?

IncretinasIncretinas

As IncretinasAs Incretinas

Y GT

FI

S D YS I A M D K I H

QQDFV

NW

LLAQKGKK

NDWK

H N QT

I

GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptideA

E

GLP-1: Glucagon-like peptide-1A

EH TF

TS

DV

SS

YL E G Q

AA

EFIWLVKGRG

G

A K

90% do Efeito das Incretinas

Local de Síntese do GLP-1 Local de Síntese do GLP-1

GLP-1

Regulação e Ações do GLP-1Regulação e Ações do GLP-1

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Efeitos crônicosdemonstrados em animais:

• Aumenta a massa de cel-β e mantém a função da cel β

GLP-1 é secretadopelas cels. L

no íleo

Após a ingestão de alimentos…This in turn…

•Estimula secreção de insulina dependente de glicose

•Inibe a secreção de glucagon

•Reduz o esvaziamento gástrico

•Reduz a ingestão de alimentos

Aumenta a captação de glicose nos tecidos

Reduz a produção hepática de glicose

Reduz a glicose pprandial

O GLP-1 Aumentou a Proliferação e Inibiu a Apoptose de Células Beta em Ratos

Zucker Diabéticos

Estudo em ratos Zucker diabéticos que receberam durante dois dias infusões de GLP-1 ou de solução salina, seguidas de um teste de tolerância à glicose. Foram retirados fragmentos de pâncreas para medir massa de ilhotas, proliferação de células βe apoptose.Adapteado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

Apoptose de células

beta

0

5

10

Controle Tratamentocom GLP-1

Célu

las b

eta

ap

op

tóti

cas

(%)

30

25

20

15

0

0.5

1.0

Controle Tratamentocom GLP-1

Célu

las b

eta

pro

life

rati

vas

(%)

2.5

2.0

1.5

Proliferação de células

beta

Aumento de 1.4 vezes (p<0.05)

Diminuição de 3.6 vezes

(p<0.001)

Diabetes e GLP-1Diabetes e GLP-1

Secreção de insulinaSecreção de insulina Secreção de glucagonSecreção de glucagon Qt células BetaQt células Beta Ingesta de alimentosIngesta de alimentos Esvaziamento gástricoEsvaziamento gástrico Efeito da insulinaEfeito da insulina Ação da insulinaAção da insulina

ou ou ExcessivoExcessivo

ou ou

((in vitro)in vitro)

00

00

Defeitos Efeitos no DM2 do GLP1

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616

00:0000:00 04:0004:00 08:0008:00 12:0012:00 16:0016:00

LancheLancheAlmoçoAlmoçoDesjejumDesjejum

Diabético - salinaDiabético - salina

Não-diabéticoNão-diabético

Glic

ose

Glic

ose

(mm

ol/L)

(mm

ol/L)

horário horário Rachman J et al., Rachman J et al., DiabetologiaDiabetologia 1997;40:205-2111997;40:205-211

Prova da hipótese: A tolerância à Glicose Prova da hipótese: A tolerância à Glicose pode ser restaurada pela infusão de GLP-1 pode ser restaurada pela infusão de GLP-1

no DM2no DM2

Diabético - GLP-1Diabético - GLP-1 (1.2 pmol/kg/min)(1.2 pmol/kg/min)

Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2

ResistênciaResistênciaInsulínicaInsulínica

ResistênciaResistênciaInsulínicaInsulínica Deficiência Deficiência

Relativa Relativa InsulinaInsulina

Deficiência Deficiência Relativa Relativa InsulinaInsulina

SecreçãoSecreçãoAumentadaAumentada

de Glucagonde Glucagon

SecreçãoSecreçãoAumentadaAumentada

de Glucagonde Glucagon

Intolerância à glicoseIntolerância à glicoseDiabetes tipo 2Diabetes tipo 2

ReduçãoReduçãoDa secreção Da secreção

de GLP-1de GLP-1

ReduçãoReduçãoDa secreção Da secreção

de GLP-1de GLP-1

Estratégias para Aumentar a Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Ação de Incretinas no Diabetes

Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Exenatide (Byetta)Exenatide (Byetta)

LiraglutideLiraglutide

AlbiglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)

Vildagliptina

Sitagliptina

Saxagliptina

O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado Pela Sua Rápida InativaçãoPela Sua Rápida Inativação

Tempo Após Bolus SC (h)

Re

gis

tro

Mé

dio

(S

E)

GL

P-1

Pa

sm

áti

co

(p

M)

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

Dipeptidil peptidase - IV (DPP-IV) cliva o GLP-1

Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.Reimpresso com permissão da John Wiley and Sons Inc.

50 nmol5 nmol0.5 nmol

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2GLP-1Humano

Exenatide (Exendin-4)• Versão sintética de proteina da

saliva do monstro Gila• Aproximadamente 50% idêntico ao

GLP-1 humano Liga-se aos receptores de GLP-1

humano nas células in vitro Resistente a inativação pelo

DPP-IV

Desenvolvimento da Exenatide: Desenvolvimento da Exenatide: Um incretino-miméticoUm incretino-mimético

Adaptado de: Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.

Local de inativação pelo DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide

GLP-1Humano

Atributos de GLP-1 versus ExenatidaAtributos de GLP-1 versus Exenatida

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.

GLP-1 Exenatide

Melhora a secreção de insulina dependente de Melhora a secreção de insulina dependente de glicemiaglicemia

Inibe secreção de glucagon inapropriadamente Inibe secreção de glucagon inapropriadamente altaalta

Diminui o ritmo do esvaziamento gástricoDiminui o ritmo do esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho de pesode peso

Estimula a neogênese e a proliferação de Estimula a neogênese e a proliferação de células produtoras de insulina em animaiscélulas produtoras de insulina em animais

Resistente à degradação do DPP-IVResistente à degradação do DPP-IV Meia-vida plasmática após uma injeção SCMeia-vida plasmática após uma injeção SC <2 min 2,5 h

Média (EP); N = 25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):5991-7. Copyright 2005, The Endocrine Society.

Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2, Placebo

Diabetes Tipo 2, Exenatida

Indivíduos Saudáveis, Placebo

Exenatida vs SaudáveisExenatida vs Placebo

P = 0,0002 P = 0,0002

P = 0,0029

Tempo (min)

Se

cre

çã

o d

e I

ns

uli

na

(p

mo

l•k

g-1•m

in-1)

SFU

Exenatide: Redução na A1C em 30 Exenatide: Redução na A1C em 30 semanassemanas

MET + SFUMET

Var

iaçã

o n

a A

1C (

%)

Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x

*

0.2

-0.6*

-0.8

ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.005 vs placebo.Mean baseline A1C ranged from 8.2% to 8.7% across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

*

0.1

-0.5*

-0.9

-0.4*

-0.8*

-1

-0.5

0

0.5

0.1

Exenatide: Redução na glicemia de jejum Exenatide: Redução na glicemia de jejum em 30 semanasem 30 semanas

ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo.Mean baseline FPG ranged from 9.3 mmol/L to 10.8 mmol/L across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Var

iaçã

o n

a G

J (m

mo

l/L)

-1.00 *

-.50

0

.50

1.25

1.00

.75

.25

-.25

-.75*

+0.8

-0.4-0.6

-1.00

-.50

0

.5

1.25

1.00

.75

.25

-.25

-.75

* *

+0.8

-0.5 -0.6

*

+0.4

-0.3

-0.6-1.00

-.50

-.25

0

.75

.50

.25

-.75

1.25

1.00

SU MET + SUMET

Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x

MET

Var

iaçã

o n

o p

eso

(kg

)

MET + SFU

Semanas

SFU

ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo; **p<0.001 vs placebo.Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Reprinted with permission from the American Diabetes Association.

Semanas Semanas

0 10 20 30

*

0 10 20 30

*

*

*

** *

0 10 20

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

030

**

**

**

**

** **-3.5

*

Placebo 2xExenatide 5 µg 2xExenatide 10 µg 2x

Exenatide: Redução no peso em 30 Exenatide: Redução no peso em 30 semanassemanas

Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de 82 Semanas 82 Semanas

Alt

era

çã

o M

éd

ia n

o P

es

o

Co

rpo

ral

de

sd

e a

Vis

ita

Ba

sa

l (k

g ±

SE

M)

Tempo (semana)

Estudos Controlados por Placebo

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5

-4

-3

-2

-1

0

Extensão Aberta(Todos os indivíduos 10 μg BID)

Placebo 10 µg de Exenatida BID5 µg BID 10 µg de Exenatida BID10 µg BID 10 µg de Exenatida BID

Riddle MC et al. Diabetes Metab Res Rev, Jun 2006Média (EP); N = 393; População de completadores; dados de 82 semanas; A alteração do peso foi um desfecho secundário. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.

-1.1% -1.1%

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Var

iaçã

o n

a A

1C (

%)

A1C <7% A1C <6.5%

46% 48%

32%

25%

0

10

20

30

40

50

60

% P

ac

ien

tes

qu

e

alc

an

ça

ram

A

1C

≤ 7

%

ITT population; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

ExenatideInsulina Glargina

Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide x Insulina Glargina: Equivalência da A1CEquivalência da A1C

*

*

**

*

*

SEMANAS

0 2 4 8 12 18 26-3

-2

-1

0

1

2

3

ExenatideInsulin Glargine

ITT population; Mean ± SE shown; *p <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians..

Var

iaçã

o n

o P

eso

(kg

)

Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Promoveu Redução Progressiva de PesoPromoveu Redução Progressiva de Peso

Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Risco Cardiovasculares após 82 SemanasRisco Cardiovasculares após 82 Semanas

ParâmetroValor Basal

±SEAlteração Média do

Valor Basal ±SE

95% Intervalo de Confiança (CI)

Colesterol Total (TC) (mg/dl) 185,9 2,4 -2,5 2,0 -6,4 to +1,4

HDL (mg/dl) 38,0 0,6 +4,5 0,4 +3,6 to +5,3

LDL (mg/dl) 115,1 2,2 -1,4 1,8 -5,0 to +2,2

Apo B (mg/dl) 91,6 1,5 -1,3 1,3 -3,8 to +1,2

Triglicerídeos (mg/dl) 239 11 -37 10 -56 to -18

Pressão Sistólica (mmHg)

Pressão Diastólica (mmHg)

128,6 0,8

78,7 0,5

-1,5 1,0

-3,2 0,6

-3,5 to +0,5

-4,4 to -2,1

n=265

Blonde L, Klein EJ, Han J et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8:436-47

10 µg Exenatide 10 µg Exenatide (N = 483)(N = 483)

5 µg Exenatide 5 µg Exenatide (N = 480)(N = 480)

PlaceboPlacebo(N = 483)(N = 483)

Resultados combinados de 30 semanas

25%25%15%15%8%8%HipoglicemiaHipoglicemia48%48%39%39%18%18%NáuseaNáusea

7%7%10%10%6%6%CefaléiaCefaléia13%13%13%13%4%4%VômitosVômitos15%15%11%11%6%6%DiarréiaDiarréia

Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Estudos Clínicos: fase III Estudos Clínicos: fase III Eventos adversosEventos adversos

ITT 30-week data; N = 1446.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Estudos clínicos: fase III (Combinados) Estudos clínicos: fase III (Combinados) Náusea reduziu com o tempo Náusea reduziu com o tempo

Semanas

Inci

dên

cia

de

náu

seas

(%

)

>12-16 >24-28

100

0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0

15

30

45

60

75 Placebo5 µg Exenatide 2x10 µg Exenatide 2xDose aumentou de 5 µg para 10 µg na semana 4

SumárioSumário Nos estudos de fase III-IV controlado por Nos estudos de fase III-IV controlado por

placebo, a exenatide:placebo, a exenatide:Reduziu A1C ≈ 1,5-2%Reduziu A1C ≈ 1,5-2%Reduziu o peso ≈ 4,6 kgsReduziu o peso ≈ 4,6 kgsEfeitos mantidos por um período de 2 Efeitos mantidos por um período de 2

anosanos Quando comparado à insulina, exenatide Quando comparado à insulina, exenatide

promove efeito similar na redução da A1C, promove efeito similar na redução da A1C, com uma vantagem potencial de levar a um com uma vantagem potencial de levar a um melhor controle com perda de pesomelhor controle com perda de peso

SumárioSumário EA mais comum: Náuseas de média a moderada EA mais comum: Náuseas de média a moderada

intensidadeintensidade Em geral no início ou no período da titulação da Em geral no início ou no período da titulação da

dosedose Reduz com a continação do tratamentoReduz com a continação do tratamento

Baixo índice de hipoglicemia Baixo índice de hipoglicemia Qd associado à MET não aumenta o risco de Qd associado à MET não aumenta o risco de

hipoglicemiahipoglicemia Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo

quando comparado ao uso isolado de SUquando comparado ao uso isolado de SUFacilmente controlado pela redução da dose Facilmente controlado pela redução da dose

de SUde SU

Estratégias para Aumentar a Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Ação de Incretinas no Diabetes

Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Exenatide (Byetta)Exenatide (Byetta)

LiraglutideLiraglutide

AlbiglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)

Vildagliptina

Sitagliptina

Saxagliptina

GLP-1: Glucagon-like peptide-1

Inativação do GLP-1 Inativação do GLP-1

AEH T

FT

SD

VS

SY

LE

GQ

AA

EFIWLVKGRG

G

A K

Local de inativação pelo DPP-IV

Inativação do GLP-1 pelo DPP-IVInativação do GLP-1 pelo DPP-IV

Excretado pelos Rins

AlimentaçãoMista

Liberação Intestinal de GLP-1

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128

Rápida inativação(>80%)

Ações do GLP-1Ações do GLP-1

GLP-1GLP-1AtivoAtivo

DPP-IVDPP-IV

GLP-1GLP-1InativoInativo

Inativação do GLP-1 pelo DPP-IVInativação do GLP-1 pelo DPP-IV

Excretado pelos Rins

AlimentaçãoMista

Liberação Intestinal de GLP-1

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128

Plasma

GLP-1GLP-1InativoInativo

GLP-1GLP-1AtivoAtivo

DPP--IV

Ações do GLP-1Ações do GLP-1

Eficácia : associação com metforminaEficácia : associação com metforminaA

ltera

ção

da H

bA1c

(%)

Adaptado de Garber A. Apresentado no ADA 2006; 121-OR LAF237A2303

≥ 65 anos< 65 anos

HbA1c inicial 8.4% 8.4% 8.3% 8.4%

-1,26

-0,85

0,31

-0,16

Placebo + metforminaVildagliptina 100 mg + metformina

Eficácia: associação com sulfoniluréiasEficácia: associação com sulfoniluréias

Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2305

HA1c inicial 8.7 8.6 8.2 8.5

Placebo + glimepirida 4 mg/d

Vildagliptina100 mg/d + glimepirida 4 mg/d

0,06

-0,54

-0,81

0,13

Alt

eraç

ão d

a H

bA

1c (%

)

≥ 65 anos< 65 anos

Eficácia: associação com glitazonasEficácia: associação com glitazonasA

lter

ação

Hb

A1c

(%

)

Pioglitazona 30 mg/ d

Vildagliptina 100 mg/d + Pioglitazona 30 mg/d

Vildagliptina 100 mg/d

≥ 65 anos< 65 anos

= 8.8 8.7 8.7 8.5 8.0 8.4

-1,9

-2,3

-1,0-1,3

-1,4-1,2

HbAHbA1c1c inicial inicial

ITT population (intention-to-treat) Baron MA e cols. Diabetologia 2006 (suppl 13): 485-486LAF237A2355

Eficácia: associação com insulinaEficácia: associação com insulina

Fonseca V et al. Diabetologia 2007; 50 (6): 1148-1155

Toda CoorteN = 125 131

≥65 anosN = 42 41

Alteração HbA1c (%)

†

0.0

*

-0.7

-0.24

-0.51

Adição ao tratamento com insulina

Placebo + insulina (n=131)

Vildagliptina 100mg/d + insulina (n=125)

††p = 0.022p = 0.022

* p < 0.001* p < 0.001

Perfil lipídicoPerfil lipídico

Vildagliptina: Perfil lipídicoVildagliptina: Perfil lipídico

Adaptado de Matikainen N. Diabetologia 2006; Epub

*

Va

riaç

ão

Méd

ia (

%)

-15.0

-10.0

-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

Triglicérides Colesteroltotal

LDLcolesterol

HDLcolesterol

Não HDLcolesterol

Vildagliptina 100 mg/ dia Placebo

*p = 0.03*p = 0.03

Sumário – Inibidores do DPP-4Sumário – Inibidores do DPP-4

O Tratamento com inibidores da DPP-4 O Tratamento com inibidores da DPP-4 constituem uma nova alternativa terapêutica constituem uma nova alternativa terapêutica que corrige algúns dos efeitos que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos iniciais associados ao DM2fisiopatológicos iniciais associados ao DM2

O Tratamento inibidores da DPP-4 podem O Tratamento inibidores da DPP-4 podem modificar o curso desfavorável associado modificar o curso desfavorável associado com a progressão natural do diabetes tipo 2com a progressão natural do diabetes tipo 2

Resumo: GliptinaResumo: GliptinaConveniência posológica: terapia oralMecanismo fisiológico: aumento do GLP-1

em resposta à refeição.Mecanismo de ação múltiplo:

• Aumenta a secreção de insulina glicose dependente;

• Controla a hipersecreção de glucagon; • Diminui a neoglicogênese hepática; • Discreta redução na resistência à insulina.

Não aumenta peso

Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2 Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2

INCRETINAS

Análogos do GLP-1

Inibidores da DPP4

Sulfonilureas

Inibidores da α-glucosidaseBiguanidas

GlitazonasMeglitinidas

Insulina

1920 20001900 1950

Dieta

>2000

Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paraDiabetes Mellitus tipo 2 Diabetes Mellitus tipo 2 (2008)(2008)

Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.

HbA1c 7%

Diagnóstico

Alteração de estilo de vida e metformina

Não Sima

Adicionar insulina basalc − mais efetivo

Adicionar sulfoniluréia − mais barato

Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia

a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia

é preferível, baseada em eficácia e custo. c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.

Análogo do GLP-1

Inibidor DPP IV

miguelnh@secrel.com.br

UFC

Faculdade de Medicina

Faculdade de Medicina

UFC

Centr

o de

Pe

squ

isa

s em

Diabetes e Doencas E

ndo

crin

o-M

etabolicas

Muito Obrigado!Muito Obrigado!