“Apoio Farmacêutico às Unidades de Terapia Intensiva

com ênfase na farmacocinética clínica” 

Profa. Dra. Elza Kimura GrimshawUEM – NPC-Bio

De ParaProduto Terapia medicamentosaFarmácia LeitoDispensação Cuidados aos pacientesSozinho GrupoConhecimento InformaçãoComo prescrito Melhor prescrição

Mudança na Filosofia Prática e na Educação

Estabelecendo–se como um membro da equipe

Credibilidade deve ser construída baseada na DedicaçãoMotivação

Qualidade de serviço

Farmácia Clínica(Apoio às Unidades de Terapia Intensiva)

• Se o serviço deve ser construído, então ELE DEVE SEMPRE ESTAR LÁ (7dias/semana)

• ESTAR SEMPRE PREPARADO – chegar com tempo suficiente para avaliar os pacientes, fazer as observações e pensar antes sobre as suas recomendações propostas;

• Quanto maior o esforço você coloca na ORGANIZAÇÃO DA LISTA DE PROBLEMAS DO PACIENTE, melhor você reagirá às perguntas que surgirão durante as visitas;

• FORNECER INFORMAÇÕES PARA A EQUIPE sobre as vias de administração, horários de administração, literatura pertinente e evidência clínica;

Estabelecendo–se como um membro da equipe ...

Estabelecendo–se como um membro da equipe ...

Desenvolva habilidade para se comunicar clara e consistentemente (VOCÊ TEM APENAS 5 MINUTOS PARA COLOCAR SUA

ARGUMENTAÇÃO)

Estude sobre as funções de cada um da sua equipe e o que você pode ou deverá contribuir

Todos os membros devem atuar pró-ativamente para discutir um tópico de decisão terapêutica

Responsabilidades na equipe: Foco no medicamento do paciente - Identificar problemas potenciais - Resolver os problemas- Prevenir os problemas potenciais

Farmacocinético clínico

Identificar e resolver potenciais problemas se o paciente está:

Recebendo ou tomando a dose errada do medicamento correto;

Tendo uma alteração nos resultados laboratoriais que podem afetar a farmacocinética de algum medicamento;

Tendo uma reação adversa do medicamento;

Tendo uma interação medicamento-medicamento ou alimento-medicamento;

Recebendo medicamentos incompatíveis quando infundidos em cateter em Y;

Está recebendo a reposição pós-diálise de medicamentos dialisáveis;

Modelo adotadoHUM-UEM

Anexado aoProntuário do paciente

Referências utilizadas

Princípios Básicos da Farmacocinética

O estudo dos movimentos dos fármacos, dentro, e fora do organismo, e os fatores que afetam isto, ou seja,

O que o organismo faz com o fármaco

A farmacodinâmica estuda o efeito do fármaco no organismo, ou seja,

O que o fármaco faz com o organismo

≠

Integração de PK-PD

Regime de dosagem

Conc.vs.

Tempo no soro

Conc. vs.Tempo no tecido &fluidos

Conc. vs.Tempo no sítio de infecção

Efeito Toxicológico

Efeito Antimicrobiano

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

Vias de Administração

Compartimento Central (Cp, Vd)

Dose Eliminação(Kel)

Características1. Não há absorção;2. Rápida distribuição;3. Diminuição da concentração dependente do metabolismo e

excreção;

Modelo CompartimentalMonocompartimento Intravascular

Modelo CompartimentalMonocompartimento Extravascular

Compartimento Central (Cp, Vd)

Dose.F Eliminação(Kel)

Características1. Absorção de acordo com a liberação e mecanismo de

absorção;2. O fármaco administrado pode não ser totalmente absorvido;3. Atinge concentração máxima no pico e a diminuição da

concentração dependente do metabolismo e excreção;

Modelo Bi-Compartimental

Modelo Bi-Compartimental

Bicompartimento Intravascular

Bicompartimento Extratravascular

Parâmetros Farmacocinéticos

Concentração no tempo zero Constante de eliminação (h-1)

Tempo de meia-vida de eliminação (h)

AUC (µg.mL-1.h-1) = Co Kel

Área sob a Curva (ASC ou AUC) Quantidade total de fármaco no organismo

*

IV Oral

CLERANCE TOTAL – Depuração plasmáticaQuantidade de sangue contendo o fármaco é depurado

em função do tempo

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃOVolume hipotético em que o fármaco está diluído dentro do organismo

Vd = Dose AUC x k

Determinação do clearance de creatinina

Estudo de Caso:Foi administrado uma dose de ataque IV em bolus de 6mg/Kg de um antibiótico à uma mulher de 65 anos com 50Kg e creatinina sérica de 0,9 mg/dL. Foram colhidas amostras de sangue em intervalos de tempos conforme tabela abaixo. A concentração do fármaco foi determinada e as concentrações obtidas foram:

Tempo (h) Cp (mg/L)

0 0

0,25 8,21

0,5 7,87

1 7,23

3 5,15

6 3,09

12 1,11

Responda*:

1. Quais são os valores de Vd, k, t(1/2) e Cl.

2. Este agente antibacteriano não é efetivo em concentrações inferiores a 2 mg/L. Qual a duração da atividade deste antimicrobianos?

3. Quanto tempo levará para que este fármaco seja eliminado 99,9%?

4. Se a dose do antimicrobiano for dobrada, qual seria o aumento na duração da atividade?

ADMINISTRAÇÃO DE DOSE MÚLTIPLA

• Quando o fármaco é administrado em intervalos regulares, inferiores aos requeridos para eliminá-lo de doses precedentes.

Características•Intervalo de dose é menor que 10 t(1/2)

•Intervalo de dose constante = Dose de manutenção•Alcançar o estado de equilíbrio Css (steady state)

• Fator de persistência = e-kt

•Fração eliminada à um determinado tempo t = 1 - e-kt

Css

Concentração no Estado de Equilíbrio ou Steady-State = Css

Quando a velocidade de entrada (Ro) e de saída do fármaco (kel) dentro do organismo são iguais num intervalo de tempo constante

ou seja,

A quantidade perdida dentro de um intervalo de tempo é igual à quantidade recebida

Então

Css = S.F. (Dose/τ)Cl

Relação entre DOSE DE ATAQUE e Dose de Manutenção

A utilização de modelos de entrada do fármaco no organismo depende da relação entre a duração de entrada e do tempo de meia-vida do fármaco.

Ro mais rápido do que o t(1/2) = tempo de infusão (Ro) < 1/6 t1/2 usa-se:

modelo “bolus” = S.F. Dose Vd

Ex: se t1/2 = 4 horas = 4h (4x60min) x 1/6 = 40 minutos.

Se a infusão for de 30 minutos, a eliminação é insignificante e ocorre basicamente a distribuição no organismo.

Portanto,

o Volume de distribuicão (Vd) – determina a dose de ataque

Dose = Vd x Cp(Alvo)

Se a velocidade de infusão (Ro)Tempo Ro > 0,5 t ½

“Modelo de infusão” = S.F.(Dose/tinfusão) x (1-e-k.tinf) Cl

então há um equilíbrio da distribuição e também uma fração eliminada, por isso o clearance é relevante e determina a dose de manutenção

Maintenance Dose = CL x CpSSav

Relação entre Dose de Ataque e DOSE DE MANUTENÇÃO

Co = S.F. Dose de Ataque V

C1 = S.F. (Dose ataque ). ( e –k.t1)

V

Cinf = S.F. (Dose/tinf) . (1- e –k.tinf) Cl

C2 = S.F. (Dose/tinf) . (1- e –k.tinf).( e –k.t2)

Cl

S.F.(Dose/tinf) . ( 1 – e-ktinf)Css Max =____Cl_____ (1- e –k.)

Css min = Cssmax. e –k.t2

Administração em Infusão

S.F. (Dose) Css max = ____Vd_____

(1- e –k.)

Administração em Bolus

Css min = S.F. (Dose) . e –k. Vd

ADMINISTRAÇÃO DE DOSE MÚLTIPLA

Normas Gerais para monitorização farmacocinética

1. Quando um paciente deve ser monitorado deve ser evitado problemas de interpretação das concentrações obtidas

a. Obter a concentração no estado de equilibrio (steady-state) se possível;

b. Assegurar que a enfermeira anotou apropriadamente a dose e o horário administrado para obter a concentração no tempo correto;

c. Coletou o volume correto para o tubo que contém heparina ou EDTA

2. Quando a concentração é obtida

a. Verificar se a concentração está no pico ou vale;

b. Documentar o horário de recebimento da amostra e do tempo de análise do medicamento;

c. Calcular os parâmetros farmacocinéticos e comparar com os valores populacionais preditos;

d. Anotar de forma concisa os parâmetros farmacocinéticos e informar se as concentrações estão na faixa terapêuticas ou sub-terapêuticas;

e. Documentar qualquer informação, que não consta do prontuário médico que foi usado para os cálculos ou recomendações (peso, altura ou informação obtida diretamente do paciente ou da enfermeira).

PK/PD de antimicrobianos baseado na MIC

Paul Beringer, Pharm.D., Univ. Southern California (USC)

Pattern of Activity Antibiotics PK/PD

Parameter

Type IConcentration-dependent killing

andModerate-Prolonged persistent effects

AminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolidesMetronidazoleAmphotericin B

24h-AUC/MICPeak/MIC

Type IITime-dependent killing andMinimal persistent effects

b-lactamsMacrolidesOxazolidinonesFlucytosine

T>MIC

Type IIITime-dependent killing andModerate-Prolonged persistenteffects.

AzithromycinClindamycinStreptograminsTetracyclinesVancomycin

24h-AUC/MIC

Paul Beringer, Pharm.D., Univ. Southern California (USC)

Dosagem de Meropenem

Nome do paciente: XXXXXXXX Data: xxxxx

Idade: 42 anos Peso: 70 Kg Dose: 1g / 12h

Resultado de Análise de Meropenem: Amostra 1 colhida as 9:30h do dia 21/02/2013 = 8,0 mg/L ou µg/mL (vale)Amostra 2 colhida as 12:00h do dia 21/02/2013, 60 minutos após o término da infusão de 1 hora = 33,94 mg/L (pico)Bactérias com MIC < 2 mg/L= 100% de cobertura - adequadoBactérias com MIC < 4 mg/L = 46,7% de cobertura – adequado Se MIC > 8 = bactéria resistente ao Meropenem, não utilizar este antibiótico (*): Recomenda-se manter a concentração plasmática 40 ~50 % do tempo acima de 4 - 5x MIC da bactéria (40% T = 4 x MIC). Parâmetros Farmacocinéticost(1/2) eliminação = 4,56 horasClearance total = 58,83ml/minVd = 23,25 L/Kg Cltotal = 58,83 ml/minRecomendações:1. Neste esquema posológico, a dose e intervalo de dose para bactérias Acinetobacter

e Pseudomonas apresentam eficácia contra bactérias com sensibilidade intermediária, ou seja, MIC< 4. Acima deste valor, indica que a bactéria é resistente e deve-se substituir o antibiótico.

2. Se não tiver cultura positiva, manter o esquema terapêutico e observar evolução do paciente.

*

Fatores Fisipatológicos que afetam a Farmacocinética

FATORES :1. Peso corporal ( BW)2. Idade3. Tempo de esvaziamento gástrico4. Fluxo sanguíneo – perfusão5. Gravidez6. Genético7. Problemas cardiovasculares8. Comprometimento renal 9. Comprometimento hepático10. Sepsis, etc...

Peso Ideal (homens) = 50 Kg 2,3x (altura em polegadas >60)Peso Ideal (mulheres) = 45 Kg 2,3 (altura em polegadas >60)

Clinicamente obesos : [(Peso total/Peso ideal) x 100] > 120Peso ajustado = Peso ideal + 0,4 (Peso total – Peso ideal)

Fármacos polares = baixa distribuição

Fármacos apolares = distribuição maior ou igual dose baseada no peso corporal total.

Perigo! Intoxicação iminente com fármacos apolares !!!

PESO

Kearns, G. L. et al. N Engl J Med 2003;349:1157-1167

Developmental Changes in

Physiologic Factors That Influence Drug

Disposition in Infants, Children, and Adolescents

IDOSOS

•Massa corporal diminuída e aumento de gordura;

•Aumento da força ácida no estomago, aumento de HCl; e diminuição da secreção gástrica;

•Diminuição da perfusão do mesentério;

•Diminuição do peristaltismo e aumento do tempo de esvaziamento gástrico;

•Diminuição da síntese de albumina;

•Aumento de 1-glicoproteina ácida;

•Débito cardíaco = 30 a 40%

•Redução da função renal e hepática;Metabolismo oxidativo = ligeiramente reduzidoMetabolismo por conjugação = independe da idade

•Aumento do t(½) e diminuição do Clt

idoso jovemClearance renal 53 83Clearance creatinina 56 122

% de gordura idoso adultohomens 36 18mulheres 48 33

•Filtração glomerular = declínio de aproximado 1 ml/min/1,73 m2 por ano depois dos 20 anos ;

•Diminuição da secreção tubular ativa

•Clearance total está diminuído

Obrigada !Contatos: ekimura@uem.br