Caso Clínico Episódio Um O sr. Rouko é um estudante de 18 anos, 70Kg, que entrou em seu escritório com episódios recorrentes de tosse, respiração curta e ofegante. Ele teve de 10 a 15 episódios nos últimos anos; cada um passava em poucos dias, mas nenhum foi tão severo suficiente para forçá-lo a procurar um médico. O sr. Rouko notificou que os episódios eram devido à resfriados, mas não pelo fumo. Ele fuma dois maços de cigarro por dia. Entre os ataques, ele sente-se bem, exceto quando se exercita vigorosamente, e apresenta respiração curta e pequenos chiados. Ele parece ter boa saúde e bom porte físico. No momento está respirando rapidamente, tossindo e parece estar hiperventilado. Na auscultação, ouve-se muitos chiados acima de ambos os pulmões, especialmente durante a expiração o qual é excessivamente prolongada. Você diz que ele parece ter asma. 1.1. Foi decidido que o sr. Rouko seria tratado com teofilina. De acordo com os livros de farmacologia, o sr. Rouko deveria tomar uma dose diária de teofilina de 6 a 10 mg/Kg (420 a 700 mg para um indivíduo de 70Kg). Esta dose diária deveria ser tomada em 4 doses iguais. Aminofilina comprimidos (etilenodiamina de teofilina), o qual representa 80% de teofilina base, é selecionada como o fármaco a ser prescrito. Está disponível em comprimidos de 100 a 200 mg. Instrua o sr. Rouko quantos comprimidos e qual a dose diária de teofilina ele deve tomar? Episódio Dois

Relação entre a concetração sérica de Teofilina e FEV

Asmáticos

Não asmáticos

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20 25 30

Concentração Plasmática de Teofilina (mg/L)

% d

e m

elho

ria d

e FE

V

Figura 1. FEV: Força de volume expiratório por segundo Mitenko PA and Ogilve RI. NEJM, 1973;289:602. O sr. Rouko retornou ao escritório em dois dias. Ele seguiu todas as orientações cuidadosamente e 8 comprimidos de aminofilina foram tomadas. Entretanto, ele está ainda com chiado e sua asma parece não ter melhorado. 2.1 O que pode ter acontecido ao sr. Rouko ? A dose foi insuficiente ou a asma é resistente à teofilina ? 2.2. Qual teste laboratorial ele deveria ser submetido para distinguir estas possibilidades ? A concentração de teofilina no plasma do sr. Rouko, duas horas após a última dose foi de 5,9 mg/L; seis horas após a última dose estava em 3,1 mg/L. A amostra de sangue foi coletada duas horas antes da concentração de vale. Considerar que a teofilina é eliminada de acordo com a cinética de 1ª ordem, e que para propósitos práticos sua

eliminação plasmática segue conforme análise de monocompartimento. Coloque no gráfico as duas concentrações e trace a curva. 2.3 O sr. Rouko recebeu quantidade suficiente de teofilina? 2.4 Qual é o tempo de meia-vida de eliminação da teofilina no sr. Rouko? 2.5. Se a dose do sr. Rouko foi dobrada de um comprimido de 200 mg de aminofilina para dois comprimidos (400mg) a cada seis horas, prediga o pico (após duas horas da dose) e o vale (seis horas após a dose) da concentração plasmática dois dias após. Coloque os valores no gráfico. O sr. Rouko começou a tomar a medicação de liberação prolongada, o qual não houve mudança na dose total absorvida de teofilina.

Número de ataques asmáticos em pacientes recebendo placebo ou teofilina

0

10

20

30

40

50

Placebo Pico de 6,5 mg/L Pico de 13 mg/L

Núm

ero

de a

taqu

es

Figura 2. Número de ataques em pacientes asmáticos recebendo teofilina e placebo. Weinberger M, J. Pediatr 1978; 92:2.

Concentração Vs Tempo de Teofilina

5,9

3,1

12

6,22 6

1

10

100

0 1 2 3 4 5 6 7

Tempo (h)

Con

cent

raçã

o sé

rica

de T

eofili

na (m

g/L)

Figura 3. Concentração de teofilina no plasma do paciente. Episódio Três Após quatro anos, o sr. Rouko, com 22 anos tornou-se estudante de farmácia. Sua asma está bem controlada com a teofilina de liberação prolongada, 10,5 mg/Kg a cada 12 horas ou 21 mg/Kg/d. A concentração plasmática média de teofilina é aproximadamente de 10 mg/L. Numa aula de anatomia, ele teve dor na região lombar posterior recorrente e foi diagnosticado infecção urinária e prescrito comprimidos de ciprofloxacina. Uma semana após, o sr. Rouko retornou ao escritório com náusea, dor de cabeça, irritabilidade e insônia. Toxicidade leve: nausea, vômito, dor de cabeça, insônia e irritabilidade Toxicidade potencialmente severo: taquicardia sinusal com ou sem sintomas de toxicidade leve Toxicidade severa: arritmia cardíaca e desmaios

.

Hendeles L, Bighley L, Richardson RH, Hepler CD and Carmichael J, Drug Intell Clin Pharm, 1977; 11:14.

Figura 4. Relação de toxicidade com a concentração sérica de teofilina. 3.1 Quais são as possíveis causas dos sintomas do sr. Rouko ? 3.2. O sr. Rouko tomou sua última dose de aminofilina 12 horas atrás. Quando ele deveria coletar o sangue para medição da concentração sanguínea de teofilina para confirmar a intoxicação ? 3.3. Qual a possível concentração de teofilina se a intoxicação for a causa dos sintomas? 3.4. Quais são os efeitos adversos da concentração maior que 35 mg/L? 3.5. Assuma que nenhuma dose de teofilina foi tomada e que virtualmente toda dose prévia tenha sido absorvida e a meia-vida de teofilina para o sr. Rouko seja de aproximadamente de 4 horas. Conforme os sintomas a concentração plasmática no pico (2 horas após a dose) do paciente esteja em torno de 28 mg/L (Figura 4). 3.6 Estime o t(1/2) sendo que a concentração encontrada após as 12 horas foi de 15 mg/L. 3.7. Quais são as possíveis causas do decréscimo da habilidade de eliminação de teofilina? a) Qual a maior via de eliminação de teofilina? b) Outros fármacos podem modificar a metabolização de outros fármacos? c) A ciprofloxacina pode afetar o metabolismo de outros fármacos? Episódio Quatro O sr. Rouko continuou a tomar a teofilina por vários dias. Sua asma está bem controlada. Num feriado prolongado de 5 dias, ele e seus amigos foram acampar numa região de lagos e no último dia do acampamento foi acometido por vários ataques de asma e levado ao Pronto-Socorro local. Ele disse ao médico que a sua asma é bem controlada com teofilina. O médico dá imediatamente uma injeção de epinefrina e pede a determinação da concentração plasmática. 4.1. Porque foi administrada epinefrina? 4.2 O sr. Rouko não respondeu totalmente à epinefrina. Deveria adminstrar teofilina neste momento? 4.3. A concentração de teofilina no sangue foi menor que 1 mg/L. Você confia no resultado laboratorial? Por quê? O que pode ter acontecido? 4.4. O que deve ser feito agora?

Concentração sérica em adultos na UTI

0

10

20

30

40

50

60C

once

ntra

ção

séric

a (m

g/L)

Sem toxicidade Leve Severo Potencialmente severo

O sr. Rouko admitiu que esqueceu a teofilina em casa. O que deve ser feito agora?

1. O médico pretende dar a dose usual para o sr. Rouko, ou seja, a dose de 3,5 mg/Kg a cada 12 horas. Está correto este procedimento?

2. Como deve ser administrada a teofilina para obter o efeito imediato? 3. Os parâmetros da teofilina no sr. Rouko é de 12 horas de tempo de meia-vida,

Vd=0,5 L/Kg e clearance de 0,030 L/Kg/h. Calcule a dose de ataque, assumindo que deseja-se atingir a concentração plasmática de 10 mg/L e que a teofilina será dada i.v. como aminofilina (80% de teofilina).

4. Qual a dose de manutenção de aminofilina deveria ser dada pela infusão constante para manter a concentração sérica de teofilina a 10 mg/L?

Concentração Vs Tempo de Teofilina

5,9

3,1

12

6,2

1

10

100

0 1 2 3 4 5 6 7

Tempo (h)

Con

cent

raçã

o sé

rica

de T

eofili

na (m

g/L)