Modelagem e controle do processo de mistura por Resolução de

Curvas Multivariadas

Lívia Rodrigues e Brito

Outubro de 2013

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Introdução

• Processos de mistura são de grande importância nas indústrias farmacêuticas;• Asseguram uniformidade da composição;

• Problemas nos processos (indústria farmacêutica);• Medicamentos com propriedades inadequadas;

• Não uniformidade dos componentes;• Alteração do tempo de desintegração;• Alteração da capacidade de dissolução.

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Introdução

• Processo de mistura:

• Otimização dos parâmetros de operação;• Modelagem: definir como as condições experimentais afetam o

processo;

• Determinação do tempo de mistura para atingir a homogeneidade;• Controle da concentração dos componentes ao longo do

tempo;

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Introdução

• Controle da composição da mistura:

• Método tradicional• Amostragem do misturador e analise quantitativa ex situ até

atingir as especificações desejadas;

• Método atual:• Amostragem in situ usando sondas de NIR (obtenção de dados

no momento do processo);• Necessário usar métodos de análise de dados multivariados;

• Ex. Resolução de Curvas Multivariadas.

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Introdução

• Resolução de curvas multivariadas (MCR);

• Largamente usado em análises de processos industriais;

D = CST + E

• Informações sobre os dados podem ser usados como restrições para otimizar as respostas;• Ex. Não negatividade das concentrações e dos espectros.

= +

D C E

ST

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Introdução

• Resolução de curvas multivariadas(MCR);

• Método clássico;• Unidades arbitrárias de concentração;

• Método quantitativo (variante do clássico);• Para informações quantitativas é necessária uma calibração

interna entre os valores de concentração (de um ou todos os componentes) calculados pelo MCR-ALS e valores de concentração de referência;

• Modelos individuais para cada componente;

• Ex. Processo de misturas na indústria farmacêutica (tem-se conhecimento dos componentes que formam a mistura e da sua quantidade na amostra).

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Esquema 1. a) Estrutura formada por processos de mistura de calibração e teste e modelo MCR e b) Aplicação da restrição na matriz de concentração (valores reais de pontos de calibração são mantidos constantes e demais valores são preditos).

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Objetivos

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Materiais e Métodos

• Trabalho experimental;

• Componentes: acetaminofeno (APAP), lactose, celulose microcristalina (MCC), croscarmelose sódica (cros) e estearato de magnésio (MgSt);

• Espectros de refletância NIR obtidos a cada 4s (15 rpm) e 2,4s (25 rpm);• Intervalo de comprimento de onda: 1.600 a 2.400 nm.

• Conjuntos de amostras;

• 1° conjunto de dados (modelagem): Sistema de 3 componentes (APAP, MCC e MgSt);

• 2° conjunto de dados (controle): Sistema de 5 componentes (APAP, lactose, MCC, cros e MgSt). 10

Tabela 1. Design experimental para o conjunto de dados de 3 componentes.

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Tabela 2. Concentração das amostras de calibração e teste para o conjunto de dados de 5 componentes.

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Aglutinantes

Materiais e Métodos

• Pré-processamento dos dados;• Correção do espalhamento multiplicativo (MSC);

Figura 1. Espectros NIR brutos (a) e corrigidos com MSC (b) da composição 4 (30 % de APAP, 37,3 % de lactose, 26,7 % de MCC, 5,5 % de cros e 0,5 % de MgSt). 13

Materiais e Métodos

• Abordagens do MCR para estudar os dados;

1. MCR clássico;• Etapa de modelagem do processo;

• Efeito das condições experimentais;• Avaliação do ponto final do processo;

2. MCR quantitativo (restrição de correlação);• Etapa de controle do processo;

• Avaliação quantitativa da homogeneidade;

2.1. Controle do processo ex situ;2.2. Controle do processo in situ.

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Esquema 2. Representação esquematica da construção das matrizes de dados e matrizes resolvidas das concentrações e espectros para a) MCR clássico, b) MCR ex situ e c) MCR in situ.

ci=dMSCi(ST)t

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Materiais e Métodos

• Indicadores de homogeneidade;

1. Bias;

• Conformidade do valor previsto (média de 15 pontos vizinhos) com o valor nominal (±10%);

• Homogeneidade global:

2. Desvio-padrão relativo da concentração (RSD);

• Conformidade dos valores previstos por pontos vizinhos (10%);

• Homogeneidade global = RSD global.

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𝐵𝑖𝑎𝑠𝑔𝑙𝑜𝑏𝑎𝑙=100.(∑

𝑖

¿|𝑥𝑖−𝜇𝑖|𝜇𝑖

)

𝑁𝐶

100.

𝑅𝑆𝐷𝑔𝑙𝑜𝑏𝑎𝑙=√∑𝑖 𝑅𝑆𝐷𝑖❑2

𝑁𝐶

Resultados e Discussão

Parte 1 – Modelagem dos efeitos dos fatores físicos;

• Identificação apenas de dois componentes (APAP e MCC);• MgSt está em concentração muito baixa (0,5 %);

• Conformidade do espectro puro e resolvido;• R2

APAP=0,9483 e R2MCC=0,9677;

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Figura 2. Análise do primeiro conjunto de dados a) Experimental (linhas tracejadas) e espectros resolvidos pelo MCR (linha contínua) para APAP (azul) e MCC (verde) e b) Perfis de concentração do APAP para a análise simultânea dos 16 processos.

Homogeneidade é alcançada primeiro para 30 % de APAP

Cima para baixo: aumento crescente;Lado a lado: aumento inicial seguido de decrescimento contínuo;

A homogeneidade é atingida com o mesmo número de rotações (tempo menor para 25 rpm)

A porcentagem de preenchimento do misturador não parece interferir no processo.

Resultados e Discussão

Parte 2 - Controle do processo

• Identificação apenas de três componentes (APAP, lactose e MCC);• Cros e MgSt estão em concentrações baixas e constantes;

• Variância explicada sempre acima de 99,99 % e porcentagem de falta de ajuste baixa;

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Resultados e Discussão

Parte 2 - Controle do processo - MCR Clássico

Figura 3. Análise das 9 bateladas por MCR clássico: a) Perfis de concentração para as 9 bateladas (7 de calibração e 2 de teste) e b) Espectros resolvidos para APAP (azul) , lactose (verde) e MCC (vermelho). 20

R2APAP=0,7926 ; R2

MCC=0,8840 ; R2lactose=0,8979

Parte 2 - Controle do processo - MCR ex situ;

• Restrição de correlação apenas no APAP.

Figura 4. Análise das 9 bateladas por MCR ex situ impondo a restrição de correlação apenas para o APAP: a) Perfis de concentração do APAP, b) Espectro resolvido do APAP, c) Curva de calibração obtida durante a otimização, d) Perfil de concentração do APAP na batelada teste 1 e d) Perfil de concentração do APAP na batelada teste 2. Nos dois perfis as linhas pretas são os valores de RSD calculados, a linhas verdes indicam 10 % de limite ao redor da concentração nominal e as linhas cinza indicam 10 % de limite do RSD.

R2APAP=0,9053

R2MCC=0,9150

R2lactose=0,8518

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Parte 2 - Controle do processo - MCR ex situ;

• Restrição de correlação para os 3 componentes.

Figura 5. Análise das 9 bateladas por MCR ex situ impondo a restrição de correlação para todas as espécies: a) Perfis de concentração resolvidos, b) Espectros resolvidos para o APAP (azul), lactose (verde) e MCC (vermelho).

R2APAP=0,9105; R2

MCC=0,9874 ; R2lactose=0,9975

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Parte 2 - Controle do processo - MCR in situ;

• Restrição de correlação para o APAP e para os 3 componentes.

Figura 6. Resultados da abordagem do MCR in situ. Perfis de concentração resolvidos obtidos quando a restrição foi imposta apenas ao APAP: a) Batelada teste 1 e b) Batelada teste 2. Perfis de concentração resolvidos obtidos quando a restrição foi imposta para todas as espécies: c) Batelada teste 1 e d) Batelada teste 2.Legenda: APAP (azul), lactose (verde) e MCC (vermelho).

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Tabela 3. Figuras de mérito das análises do MCR-ALS e parâmetros qualitativos dos modelos ligados às restrições de correlação.

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Tabela 4. Ponto final do processo para os componentes individuais e global de acordo com os critérios bias e RSD.

RSD tende a ter valores menores

O tempo da batelada 2 tende a ser menor.

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Tabela 5. Valores de concentração médios e intervalos de confiança das diferentes espécies (calculados com base nos últimos 100 valores dos perfis de concentração).

Concentrações menores do que as esperadas.

Conclusões

• MCR clássico:• Monitorar o processo de mistura;• Avaliar os efeitos dos parâmetros;• Avaliar o fim do processo (RSD);

• MCR com restrição de correlação:• Determinação quantitativa do fim do processo (bias e

RSD);• Determinação ex situ e in situ dos perfis de

concentração de bateladas teste;• Resultados similares.

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Obrigada!!!