MODELO DE BULA

SANOFI-AVENTIS FARMACÊUTICA LTDA

TAVANIC®

levofloxacino Forma farmacêutica e apresentações Comprimidos revestidos. Embalagens contendo 7, 10, 3 e 5 comprimidos de 500 mg. Uso oral USO ADULTO Composição Cada comprimido revestido de 500 mg contém: levofloxacino hemiidratado...................................................................512,46 mg** excipientes q.s.p...................................................................................1 comprimido (hipromelose, crospovidona, celulose microcristalina, estearil fumarato de sódio, macrogol 8000, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo). **Correspondente a 500 mg de levofloxacino anidro. INFORMAÇÕES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? TAVANIC® é um medicamento pertencente ao grupo dos antibióticos. TAVANIC® é indicado para uso oral, no tratamento de infecções causadas por germes sensíveis ao levofloxacino. O levofloxacino administrado pela via oral é rápida e quase completamente absorvido com pico de concentração plasmática obtido aproximadamente em 1,3 horas. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? TAVANIC® é indicado no tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, como: - infecções do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite (causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis), exacerbações agudas de bronquite crônica (causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Moraxella catarrhalis) e pneumonia (causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae incluindo cepas de drogas multi-resistentes [MDRSP*], Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniae). - infecções da pele e tecido subcutâneo (infecções complicadas causadas por Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes ou Proteus mirabilis. Infecções não complicadas [leve a moderada] incluindo abcessos, celulite, furunculose, impetigo, erisipela, piodermia, infecção da ferida causadas por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes). - infecções do trato urinário (infecções complicadas [leve a moderada] causadas por Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ou Pseudomonas aeruginosa. Infecções não complicadas [leve a moderada] causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ou Staphylococcus saprophyticus), incluindo pielonefrite ([leve a moderada] causada por Escherichia coli);

- osteomielite; - septicemia/bacteremia relacionadas às indicações acima; - infecções intra-abdominais; - prostatite causada por Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis. - pneumonia nosocomial causada por cepas de Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus influenzae ou Streptococcus pneumoniae. Deverá ser avaliada a necessidade da combinação de levofloxacino com agente contra bacilos Gram-negativos potencialmente resistentes (aminoglicosídeo, piperacilina/tazobactam, carbapenem) e/ou outro contra estafilococos meticilino-resistentes (vancomicina, teicoplanina, linezolida, quinopristina/dalfopristina). MDRSP* (Streptococcus pneumoniae de drogas multi-resistentes) são cepas resistentes isoladas de dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (Mínima Concentração Inibitória [MCI] >/= 2 µg/mL), segunda geração de cefalosporínicos, por exemplo: cefuroxime, macrolídeos, tetraciclinas e trimetropina/sulfametoxazol. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? TAVANIC® não deve ser utilizado em: - pacientes com alergia ao levofloxacino, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto; - pacientes com epilepsia; - pacientes com história de problemas no tendão relacionadas à administração de fluorquinolona; - crianças ou adolescentes; - durante a gravidez e - mulheres lactantes. O uso em crianças e adolescentes, durante a gravidez e em mulheres lactantes está contra-indicado porque, a julgar pelos experimentos em animais, o risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, não pode ser excluído completamente. Este medicamento é contra-indicado na faixa etária pediátrica. ADVERTÊNCIAS Informe seu médico caso você tenha ou já tenha apresentado problemas de saúde ou alergias, problemas no tendão ou caso você utilize medicamentos para convulsão. Pacientes predispostos à convulsão Como com qualquer outra quinolona, o levofloxacino deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos à convulsão. Estes pacientes podem estar com lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e antiinflamatórios não-esteroidais similares, ou com fármacos que diminuem o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina (ver item “Interações medicamentosas”). Colite pseudomembranosa A ocorrência de diarréia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino, pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido ao microrganismo Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de TAVANIC® deve ser interrompida imediatamente. O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo, ou seja, inibem a motilidade gastrintestinal, são contra-indicados nesta situação. - 2 -

Tendinite A tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar a ruptura envolvendo particularmente o tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas do início do tratamento e pode ser bilateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos à tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na administração concomitante de corticosteróides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com TAVANIC® deve ser interrompido imediatamente. O tratamento apropriado (por exemplo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado. Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica. Entretanto, esta contra-indicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento. Amamentação TAVANIC® não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando. Na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos demonstrado em estudos experimentais, causados por fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento, esta atitude restritiva é justificada. (Ver item Contra-indicações). INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS. INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO. NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. PRECAUÇÕES Pacientes idosos Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins. (Ver item Advertências – Prolongamento do Intervalo QT). Crianças e adolescentes TAVANIC® não deve ser usado em crianças e adolescentes menores de 18 anos em fase de crescimento. Restrições a grupos de risco Pacientes com insuficiência do fígado Não é necessário ajuste de dose, uma vez que levofloxacino não é extensivamente metabolizado pelo fígado, sendo sua principal via excreção os rins. Pacientes com insuficiência dos rins A dose de levofloxacino deve ser ajustada nos pacientes com insuficiência dos rins, uma vez que o levofloxacino é excretado principalmente pelos rins. Prevenção da fotossensibilização - 3 -

Embora a fotossensibilização seja muito rara com levofloxacino, é recomendado que os pacientes não se exponham desnecessariamente a excessiva luz solar direta ou aos raios U.V. artificiais (por exemplo: luz ultravioleta, solarium) a fim de prevenir a fotossensibilização. Superinfecção Como outros antibióticos, o uso de TAVANIC® , especialmente se prolongado, pode resultar em um crescimento excessivo de organismos não susceptíveis. É essencial que avaliações repetidas das condições dos pacientes sejam feitas pelo médico que tomará medidas apropriadas caso ocorra superinfecção durante o tratamento. Em caso de suspeita de infecção por microrganismo anaeróbio, o uso de TAVANIC® deve ser associado ao uso de fármacos anaerobicidas, devido à baixa eficácia em anaeróbios, que são comuns em infecções intra-abdominais. Prolongamento do Intervalo QT Foram relatados casos muito raros de prolongamento do intervalo QT em pacientes utilizando fluoroquinolonas, incluindo levofloxacino. Deve-se ter precaução quando do uso de fluoroquinolonas, incluindo levofloxacino, em pacientes com fatores de risco conhecidos para o prolongamento do intervalo QT, tais como: :

• Idosos • Distúrbio eletrolítico (baixos níveis dos íons potássio, magnésio). • Síndrome QT longo congênito • Doença cardíaca (por exemplo: insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio,

bradicardia). • Uso concomitante de medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT

(por exemplo: antiarrítmicos classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item Pacientes Idosos, Interações Medicamentosas, Reações Adversas, Superdoses).

Pacientes com deficiência na enzima glicose-6-fosfato desidrogenase Pacientes com defeito ativo ou inativo na atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase podem estar predispostos a reações hemolíticas quando tratados com agentes antibacterianos quinolônicos, e isto tem que ser levado em consideração quando da utilização do levofloxacino. Hipoglicemia Como com todas as quinolonas, foi relatada hipoglicemia, geralmente em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com agentes hipoglicemiantes orais (p.ex. glibenclamida) ou com insulina. Nesses pacientes diabéticos é recomendada monitorização cuidadosa da glicose sanguínea. Neuropatia periférica Foi relatada neuropatia periférica sensorial ou sensorimotora, a qual pode ser de início rápido, em pacientes recebendo fluoroquinolonas, incluindo levofloxacina. Caso o paciente apresente sintomas de neuropatia, a levofloxacina deve ser suspensa, isso minimizará o possível risco de desenvolvimento de uma condição irreversível. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Algumas reações adversas (por exemplo: tontura/vertigem, sonolência, distúrbios visuais) podem prejudicar a habilidade dos pacientes em se concentrar e reagir; portanto, podem constituir um risco em situações onde essas habilidades são de extrema importância (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas). Abuso e dependência

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Provavelmente não há risco de ocorrência de abuso ou dependência com o uso de levofloxacino. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de TAVANIC® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral. Prazo de validade: TAVANIC® apresenta prazo de validade de 36 meses. Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não utilize este medicamento caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alimentos Não existe interação clinicamente significativa de TAVANIC® comprimidos com alimentos. TAVANIC® comprimidos pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos. Sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio É recomendado que preparações contendo cátions bivalentes ou trivalentes como sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de TAVANIC® comprimidos. Não foi observada interação com carbonato de cálcio. Sucralfato A biodisponibilidade de TAVANIC® comprimidos é significativamente reduzida na administração concomitante com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e TAVANIC® comprimidos, é recomendável administrar o sucralfato 2 horas após a administração de TAVANIC® comprimidos. Teofilina, fenbufeno ou antiinflamatórios não-esteroidais similares Nos estudos clínicos, não houve interação farmacocinética com TAVANIC® e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar da convulsão cerebral na administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais ou outros agentes que diminuem o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino foram cerca de 13% mais altas na presença de fenbufeno do que quando administrados separadamente. Probenecida e cimetidina Deve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino com drogas que afetam a secreção tubular renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência dos rins. A probenecida e cimetidina causaram um efeito estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino. A eliminação pelos rins do levofloxacino foi reduzida pela cimetidina (24%) e probenecida (34%). Isto ocorre porque ambas as drogas são capazes de bloquear a secreção tubular renal de levofloxacino. Entretanto, nas doses testadas no estudo, as diferenças cinéticas estatisticamente significativas não têm relevância clínica. Ciclosporina A meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada concomitantemente ao levofloxacino. Não é requerido o ajuste de dose da ciclosporina, uma vez que este aumento não é clinicamente relevante.

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Antagonistas da vitamina K Tem-se relatado em pacientes tratados concomitantemente com levofloxacino e antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina), alteração nos testes de coagulação (tempo de protrombina corrigido) e/ou sangramento, os quais podem ser graves. Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K. Medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT Levofloxacino, como outras fluoroquinolonas, devem ser utilizados com precaução em pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT (por exemplo: antiarrítmicos classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item Advertências - Prolongamento do Intervalo QT). Outros Foram conduzidos estudos clínicos farmacológicos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino e algumas drogas comumentemente prescritas. A farmacocinética do levofloxacino não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significante quando esta foi administrada concomitantemente às seguintes drogas: carbonato de cálcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina (vide Antagonistas da vitamina K). Exames de laboratório O levofloxacino pode inibir o crescimento do microrganismo Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose. Em pacientes tratados com levofloxacino, a determinação de opióides na urina pode apresentar resultados falso-positivos. Pode ser necessário confirmar exames de opióides através de métodos mais específicos. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Os comprimidos de levofloxacino devem ser engolidos sem mastigar com suficiente quantidade de líquido. Os comprimidos podem ser divididos no sulco para adaptação da dosagem. Os comprimidos podem ser administrados durante ou entre as refeições. Os comprimidos de Tavanic® devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou depois da administração de sais de ferro, antiácidos e sucralfato, já que pode ocorrer redução na absorção. POSOLOGIA A dose depende do tipo e severidade da infecção e da sensibilidade do patógeno. As dosagens para adultos são geralmente baseadas no esquema abaixo: - Pacientes com função renal normal (clearance de creatinina (CLcr) > 50 mL/min)

Indicações Dose unitária (mg)

Número de doses / 24 h

Intervalo entre doses

(h)

Dose diária (mg) de

acordo com a severidade

Duração tratamento

Sinusite aguda

500 1 24 500 10-14 dias

Exacerbação aguda de bronquite

250 ou 500 1 24 250 a 500 7 – 10 dias

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crônica pneumonia 500 1 ou 2 24 ou 12 500 a 1000 7 – 14 dias Infecções do trato urinário

250 1 24 250 3 dias

Infecções do trato urinário incluindo pielonefrite

250 1 24 250 7 – 10 dias

Prostatite 500 1 24 500 28 dias Infecções da pele e tecidos moles

250 ou 500

1 1 ou 2

24 24 ou 12

250 500 a 1000

7 - 14 dias

Septicemia / bacteremia

500 1 ou 2 24 ou 12 500 a 1000 10 – 14 dias

Infecção intra-abdominal ***

500 1 24 500 7 – 14 dias

*** Em combinação com antibiótico de cobertura para anaeróbios Populações especiais Idosos Não há necessidade de ajuste de dose para idosos, além daquela imposta em consideração à função renal. (vide precauções) Pacientes com insuficiência do fígado Não é necessário ajuste de dose, uma vez que levofloxacino não é extensivamente metabolizado pelo fígado, sendo sua principal via excreção os rins. - Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina (CLcr) < 50 mL/min) De acordo com a gravidade da infecção, é recomendado o regime de tratamento dependendo do Clearance de creatinina Clearance de Creatinina Dose inicial Doses subseqüentes 50 – 20 mL/min 500 mg 250 mg cada 24 horas

19 – 10 mL / min 250 mg ou 500 mg 250 mg cada 48horas

< 10 ml/min (incluindo Hemodiálise e CAPD*

500 mg 250 mg cada 48 horas

É muito importante que você cumpra exatamente o total de dias de tratamento prescrito. Conduta necessária caso haja esquecimento de administração. Caso você se esqueça de tomar uma das doses, tome-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca tome duas doses de uma só vez.

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SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO. NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO. ASPECTO FÍSICO Comprimidos revestidos de cor salmão, biconvexo, oblongo, com sulco central em ambas as faces. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Ver item ASPECTO FÍSICO. QUAIS AS REAÇÕES ADVERSAS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com TAVANIC® e em extensa experiência pós-comercialização. De acordo com as recomendações da CIOMS, têm-se utilizado os seguintes índices de freqüência: Muito Comum: Acima de 10% Comum: de 1% a 10% Incomum: de 0,1% a 1% Raro: de 0,01% a 0,1% Muito raro: menos que 0,01% Casos isolados - Reações anafiláticas/anafilactóides, reações cutâneas Incomum: prurido, erupção cutânea. Raro: urticária, broncospasmo/dispnéia. Muito raro: angioedema, hipotensão, choque anafilático/anafilactóide, fotossensibilização. Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Steven’s Johnson, necrólise epidermal tóxica (Síndrome de Lyell’s) e eritema multiforme exsudativo. Algumas vezes, as reações anafiláticas/anafilactóides e muco-cutâneas podem ocorrer mesmo após a primeira dose. - Gastrintestinal, metabolismo Comum: náusea, diarréia. Incomum: anorexia, vômito, dor abdominal, dispepsia. Raro: diarréia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa. Muito raro: hipoglicemia, particularmente em pacientes diabéticos. - Neurológica/Psiquiátrica Incomum: cefaléia, tontura/vertigem, sonolência, insônia. Raro: depressão, ansiedade, reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia, tremor, agitação, confusão, convulsão. Muito raro: neuropatia periférica sensorial ou sensório-motora, distúrbios visuais e auditivos, distúrbios no paladar e olfato. Casos isolados: reações psicóticas com comportamentos de auto-risco, incluindo atos ou idealizações suicidas. - Cardiovascular Raro: taquicardia, hipotensão. - 8 -

Muito raro: choque (anafilático/anafilactóide). Casos isolados: prolongamento do intervalo QT. (Ver item Advertências - Prolongamento do Intervalo QT e item “O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?”). - Músculo-esquelética Raro: artralgia, mialgia, problemas no tendão incluindo tendinite (por exemplo: tendão de Aquiles). Muito raro: ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles). Fraqueza muscular, que pode ser de extrema importância em pacientes com miastenia grave. Casos isolados: rabdomiólise. - Problemas no fígado e nos rins Comum: aumento de enzimas hepáticas (por exemplo: TGP/TGO). Incomum: aumentos da bilirrubina e creatinina sérica. Muito raro: reações hepáticas como hepatite, insuficiência aguda dos rins (por exemplo: devido a nefrite intersticial). Desconhecida: deficiência hepática grave, incluindo casos com deficiência hepática aguda, foram relatados com uso de levofloxacina, principalmente em pacientes com doenças graves subjacentes (ex. sépsis). - Problemas sangüíneos Incomum: eosinofilia, leucopenia. Raro: neutropenia, trombocitopenia. Muito raro: agranulocitose. Casos isolados: anemia hemolítica, pancitopenia. - Outros Incomum: astenia, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes. Muito raro: pneumonite alérgica, febre. - Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas Muito raro: sintomas extrapiramidais e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade e crises de porfiria em pacientes com porfiria. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? De acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdose oral aguda com TAVANIC® são: sintomas no Sistema Nervoso Central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa. Em estudos de farmacologia clínica realizados com superdoses foram observados aumento do intervalo QT. Em caso de superdose acidental, procure imediatamente o seu médico ou atendimento médico de emergência. Tratamento Em caso de superdose, o paciente deve ser observado cuidadosamente (incluindo monitorização do ECG) e tratamento sintomático deve ser implementado. Se ocorrer superdose aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e pode-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica. A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não são efetivas em remover o levofloxacino do corpo. Não existe antídoto específico. - 9 -

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? TAVANIC® comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS O TAVANIC® é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro pertencente à classe das fluorquinolonas, para administração oral ou intravenosa. O levofloxacino é o enantiômero S(-) (forma levorotatória) da substância ofloxacino racêmica. Modo de ação Como um agente antibacteriano da classe das fluorquinolonas, o levofloxacino age no complexo da DNA girase e topoisomerase IV. “Breakpoints” Os pontos de corte preliminares de CIM recomendados pelo NCCLS (Comitê Nacional Americano de Padrões Clínicos Laboratoriais) para levofloxacino, que distinguem os microrganismos susceptíveis dos intermediariamente susceptíveis e bem como dos microrganismos resistentes, são:

Classe de microrganismos Concentração inibitória mínima – CIM (mg/L)

Zona de inibição (mm)

Susceptíveis ≤ 2 ≥ 17

Intermediariamente susceptíveis 4 16 – 14

Resistentes ≥ 8 ≤ 13

O espectro antibacteriano do levofloxacino é listado abaixo (a sensibilidade ao levofloxacino pode variar, dependendo da epidemiologia e do nível de resistência relativo no país). Microrganismos susceptíveis

- Aeróbios Gram-positivos Corynebacterium diphtheriae Staphylococcus spp (CNS) Corynebacterium jeikeium Streptococci, grupo C e G Enterococcus faecalis Streptococcus agalactiae

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Enterococcus spp Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R Listeria monocytogenes Streptococcus pyogenes Staphylococcus coagulase negative methi-S(1) Viridans streptococcus peni-S/R Staphylococcus aureus methi-S Staphylococcus epidermidis methi-S A suscetibilidade dos microrganismos testados ao levofloxacino é categorizado conforme segue: Grupo A: resistência não descrita ou ainda incomum (<10%) Grupo B: resistência ocorre entre 10% - 50% Grupo C: resistência inerente ou ocorrendo freqüentemente (>50%). Tabela 1: microrganismos aeróbicos Gram-positivos Concentração inibitória mínima (mg/L) Grupo Limite 50% 90% Corynebacterium diphtheriae A 0,12 – 0,25 0,12 0,12 Corynebacterium jeikeium C 0,25 - > 64 8 16 Corynebacterium striatum A 0,06 – 4 1 2 Corynebacterium urealyticum B 0,25 - >16 4 16 Corynebacterium xerosis B 0,015 – 16 4 8 Enterococcus spp A 2 – 4 2 4 Enterococcus faecalis A 0,5 – 4 1 2 Enterococcus faecium B 1 – 16 2 - Listeria monocytogenes A 1-2 1 2 Staphylococcus aureus methi-R B 0,06 – 64 4 16 Staphylococcus aureus methi-S A 0,06 – 8 0,25 0,25 Staphylococcus epidermitis methi-R

B 0,125 – 32 0,25 8

Staphylococcus epidermitis methi-S

A 0,06 0,25 0,5

Staphylococcus haemolyticus methi-R

B 0,06 – 64 4 32

Staphylococcus haemolyticus methi-S

A 0,06 – 32 0,12 0,5

Staphylococcus saprophyticus A 0,12 – 0,25 0,12 0,12 Staphylococcus spp (CNS) A 0,06 – 2 0,12 0,25 Streptococci, grupo C e G A 0,5 – 1 0,5 1 Streptococcus agalactiae A 0,5 0,5 0,5 Streptococcus pneumoniae peni – I/S/R

A 0,5 – 1 1 1 – 2

Streptococcus pyogenes A 0,25 – 2 0,5 0,5 Viridans streptococci peni-S/R A 0,5 – 2 1 - Aeróbios Gram-negativos Acinetobacter baumannii Moraxella catarrhalis B+ / B- Acinetobacter spp Morganella morganii Actinobacillus actinomycetemcomitans Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG

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Citrobacter freundii Neisseria meningitidis Eikenella corrodens Pasteurella canis Enterobacter aerogenes Pasteurella dagmatis Enterobacter agglomerans Pasteurella multocida Enterobacter cloacae Pasteurella spp Enterobacter spp Proteus mirabilis Escherichia coli Proteus vulgaris Gardnerella vaginalis Providencia rettgeri Haemophilus ducreyi Providencia stuartii Haemophilus influenzae ampi-S/R Providencia spp Haemophilus para-influenzae Pseudomonas aeruginosa Helicobacter pylori Pseudomonas spp Klebsiella oxytoca Salmonella spp Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Klebsiella spp Serratia spp Tabela 2: microrganismos aeróbicos Gram-negativos Concentração inibitória mínima (mg/L) Grupo Limite 50% 90% Acinetobacter baumannii A 0,06 - 32 0,25 8,0 Actinobacillus actinomycetemcomitans

A 0,008 - 1 0,015 0,125

Alcaligenes xylosoxidans C 0,5 – 64 8 32 Burkholderia cepacia B 0,25 – 64 2,0 16 Campilobacter jejuni/coli B 0,06 – 16 0,5 16 Citrobacter freundii A 0,06 – 1 0,25 1 Eikenella corrodens A 0,015 – 0,03 0,015 0,015 Enterobacter cloacae A 0,06 – 0,25 0,12 0,25 Enterobacter aerogenes A 0,06 – 0,25 0,12 0,25 Enterobacter agglomerans A 0,03 – 0,5 0,06 0,25 Enterobacter spp A 0,015 – 32 0,06 2 Escherichia coli a A 0,015 - >64 0,03 0,12 Gardnerella vaginalis A 0,25 – 4 1 2 Haemophilus ducreyi A 0,008 – 0,125 0,015 0,06 Haemophilus influenzae ampi-S/R A 0,0008 – 0,06 0,015 0,03 Haemophilus para-influenzae A 0,015 – 0,06 - - Helicobacter pylori A 0,25 – 8 0,5 0,5 Klebsiella oxytoca A 0,06 0,06 0,06 Klebsiella pneumoniae A 0,06 – 1 0,12 0,25 Klebsiella spp A 0,015 – 64 0,06 0,5 Moraxella catarrhalis β + / β- A 0,03 – 0,12 0,06 0,06 Morganelle morganii A 0,015 – 0,12 0,03 0,12 Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG

A 0,004 – 0,008 0,008 - 0,015

0,008 0,015

0,008 0,015

Neisseria meningitides A 0,008 – 0,03 - < 0,015 Pasteurella canis A 0,008 – 0,06 - 0,03 Pasteurella dagmatis A ≤0,008 – 0,06 - 0,06 Pasteurella multocida A ≤0,008 – 0,06 0,015 0,015 Pasteurella spp A 0,03 – 32 0,06 0,25

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Proteus mirabilis A 0,06 – 2 0,06 0,5 Proteus vulgaris A 0,06 – 2 0,5 1 Providencia rettgeri Providencia stuartii A 0,03 – 8 0,25 1 Providencia spp A 0,06 – 32 0,12 8 Pseudomonas aeruginosa A 0,06 – 32 0,5 2 Pseudomonas spp A < 0,03 – 4 0,25 1,0 Salmonella spp A 0,015 – 0,06 0,015 0,03 Serratia marcescens A 0,06 – 8 0,12 2 Serratia spp A 0,015 – 8 0,12 2 Shigella spp A 0,015 – 8 0,03 0,06 Stenotrophomonas maltophilia A 0,06 – 8,0 1,0 4,0 Vibrio cholerae A 0,002 – 0,06 0,04 0,04 Yersinia enterocolitica A 0,03 – 0,5 0,06 0,06 - Anaeróbios

Bacteroides fragilis Peptostreptococcus Bifidobacterium spp Propionibacterium spp Clostridium perfringens Veillonella spp Fusobacterium spp Tabela 3: microrganismos anaeróbicos Concentração inibitória mínima (mg/L) suscetibilidade Grupo Limite 50% 90% Bacteróides fragilis A 0,15 – 16 1 4 Bacteróides ovatus B 2 – 8 4 - Bacteróides thetaiotaomicron B 1 – 8 4 4 Bacteróides vulgatus B 0,5 - > 64 4 > 64 Bifidobacterium spp A 2 – 8 2 - Clostridium difficile B 0,125 – 4 4 4 Clostridium perfringens A 0,25 – 0,5 0,25 0,5 Fusobacterium spp A 0,125 – 4 1 2 Peptostreptococcus A 0,0125 - > 64 0,5 8 Prevotella spp and Porphyromonas spp

B 0,125 6 4 2 4

Propionibacterium spp A 0,12 6 0,25 0,25 0,25 Veillonella spp A 0,06 – 0,125 0,125 0,125 - Outros microrganismos

Bartonella spp Mycobacterium leprae Chlamydia pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Chlamydia psittaci Mycoplasma hominis Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Rickettsia spp Legionella spp Ureaplasma urealyticum Mycobacterium spp - 13 -

Tabela 4: outros microrganismos Concentração inibitória mínima (mg/L) suscetibilidade Grupo Limite 50% 90% Bartonella spp A 0,015 – 0,12 - - Chlamydia pneumoniae A 0,125 – 0,5 0,25 0,5 Chlamydia psittaci A 1 - - Chlamydia trachomatis A 0,25 – 1 0,25 0,5 Legionella pneumophila A 0,008 – 0,125 0,008 0,008 Legionella spp A 0,004 – 0,05 - 0,008 Mycobacterium avium C 2 - >8 8 >8 Mycobacterium spp A 1 - >8 2 2 Mycobacterium leprae A 0,75 - - Mycobacterium A 0,25 – 1 1 1 Tuberculosis A ≤ 0,2 - - Mycoplasma hominis A 0,25 – 1 0,25 0,5 Mycoplasma pneumoniae A 0,5 – 1 - - Rickettsia A ≤ 0,5 - - Ureaplasma urealyticum Microrganismos habitualmente com susceptibilidade intermediária - Aeróbios Gram-positivos

Corynebacterium urealyticum Staphylococcus epidermidis methi-R Corynebacterium xerosis Staphylococcus haemolyticus methi-R Enterococcus faecium - Aeróbios Gram-negativos

Burkholderia cepacia Campylobacter jejuni/coli

- Anaeróbios

Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Bacteroides ovatus Prevotella spp e Porphyromonas spp Microrganismos habitualmente resistentes - Aeróbios Gram-positivos

Corynebacterium jeikeium Staphylococcus aureus methi–R Staphylococcus coagulase negative methi-R

- 14 -

- Aeróbios Gram-negativos Alcaligenes xylosoxidans - Anaeróbios Bacteroides thetaiotaomicron - Outros microrganismos Mycobacterium avium Resistência O principal mecanismo de resistência é devido à mutação gyr-A. Foi documentado em 1997 resistência adquirirda ao levofloxacino: Streptococcus pneumoniae: ≤1% na França Haemophilus influenzae: raro Devido ao mecanismo de ação, normalmente não há resistência cruzada entre levofloxacino e outras classes de agentes antibacterianos. Outras informações Em infecções nosocomiais causadas por Pseudomonas aeruginosa pode ser necessária a terapia combinada. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Farmacocinética em adultos normais

Única múltipla Dose oral mg/dia 1 x 500 500 (1 x ao dia) 500 (2 x ao dia)

Absorção Biodisponibilidade (%)

100 100 100

Tmax (h) 1,3 1,1 1,3 C max (μ/ml) 5,2 – 6,9 5,7 – 6,4 7,8 – 7,9 Cmin a (μg/ml) - 0,6 3,0 T ½ (h) 6 – 8 7 – 7,6 7,7 – 8 Ligação à proteína Tipo Albumina Albumina Albumina % 30-40 30-40 30-40 Distribuição Volume de distribuição (l)

~100 ~100 ~100

Tecido + fluído Osso Quadril poroso 1,6/0.6 - - Córtex da articulação do joelho

4,8/1,0 - -

Joelho poroso 1,4/0,3 - - Pulmão 7,7/2,0 - - Mucosa brônquica 6,0/1,8 - - - 15 -

Fluído de revestimento epitelial

10,9/3,0 - -

Fluído vesicular - 4,0/1,0 6,7/1,0 “Steady state” dias - 3 3 Metabolismo Hepático (+) (+) (+) Renal - - - Outros tecidos - - - Metabólitos M1 Desmetil LVFX Desmetil LVFX Desmetil LVFX M2 N-oxido LVFX N-oxido LVFX N-oxido LVFX Excreção “clearance” renal (ml/mim)

125,5 120,7 104,0

Urina % 87 (% droga) (95) (% metabólito) (5) Fezes 13 Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal Clearance de Creatinina

Dose única oral: 500 mg

Clcr (Ml/mim) Cmax (μg/ml) Cl r a (ml/mim)T ½ (h)

50-80 7,6 ± 1,8 9,1 ± 0,9 57 20-49 7,1 ± 3,1 26,6 ± 10,2 26 <20 8,2 ± 2,6 34,8 ± 5,5 13

<5 (hemodiálise) 5,7 ± 1,0 76,1 ± 41,5 <5 (CAPD b) 6,9 ± 2,3 50,7 ± 23,8

a CIR = clearance renal de creatinina para levofloxacina b CAPD = diálise peritonial ambulatorial crônica Absorção O levofloxacino administrado pela via oral é rápida e quase completamente absorvida com pico de concentração plasmática obtido dentro de 1,3 h (Cmáx: 5,2-6,9 µg/mL após doses únicas de 500 mg de levofloxacino). A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 100%. O levofloxacino apresenta uma farmacocinética linear variando entre 150-600 mg. O efeito da absorção do levofloxacino é pouco alterado com a ingestão de alimentos. Distribuição Aproximadamente 30-40% de levofloxacino está ligado às proteínas séricas. Doses múltiplas de 500 mg de levofloxacino, uma vez ao dia, mostraram acumulação insignificante. Há um modesto, mas previsível acúmulo de levofloxacino após doses de 500 mg, duas vezes ao dia. O estado de equilíbrio “steady state” é atingido em período de 3 dias. Penetração nos tecidos e fluido corpóreos Penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial As concentrações máximas de levofloxacino na mucosa brônquica e no fluido de revestimento epitelial após 500 mg por via oral foram de 8,3 µg/g e 10,8 µg/mL, respectivamente com níveis de penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial sérico de 0,9 a 1,8 e 0,8 a 3 respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. Penetração nos tecidos pulmonares - 16 -

As concentrações máximas de levofloxacino no tecido pulmonar após 500 mg por via oral foram de aproximadamente 11,3 µg/g e foram alcançadas entre 4-6 horas após a administração com níveis de penetração no plasma do tecido pulmonar variando entre 2-5. As concentrações nos pulmões conseqüentemente excederam às do plasma. Penetração nos fluidos vesiculares Nos fluidos de vesículas as concentrações máximas de levofloxacino de 4,0 e 6,7 µg/mL, foram alcançadas 2 – 4 horas após a administração, após 3 dias de tratamento com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente com uma proporção (fluido vesical/plasma) de aproximadamente 1. Penetração no tecido ósseo O levofloxacino apresenta boa penetração no tecido cortical e poroso, tanto no fêmur proximal quanto distal, com níveis de penetração (osso/plasma) de 0,1 a 3,0. A penetração no osso é rápida, levando-se aproximadamente 2 horas para alcançar a concentração máxima. Penetração no fluido cérebro-espinhal O levofloxacino apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal. Penetração no tecido prostático Após administração oral de 500 mg de levofloxacino uma vez ao dia durante três dias, as concentrações médias no tecido prostático foram 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2,0 µg/g respectivamente após 2 horas, 6 horas e 24 horas; a concentração média próstata/ plasma foi 1,84. Concentração urinária As concentrações urinárias médias, 8 – 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 600 mg de levofloxacino foram de 44 µg/mL, 91 µg/mL e 162 µg/mL, respectivamente. Metabolismo O levofloxacino é metabolizado numa proporção muito pequena, sendo os metabólitos: a desmetil-levofloxacino e N-óxido levofloxacino. Menos de 5% da dose desses metabólitos são excretados na urina. O levofloxacino é estereoquimicamente estável e não sofre inversão quiral. Eliminação Após administrações oral, o levofloxacino é eliminado de modo relativamente lento do plasma (t1/2: 6- 8 h). A excreção é principalmente por via renal (> 85% da dose administrada). Diferenças de sexo As análises separadas de pacientes do sexo masculino e feminino não mostraram nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética do levofloxacino. Pacientes idosos Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre jovens e pacientes idosos, exceto aquelas diferenças associadas ao clearance de creatinina. Pacientes com insuficiência renal A farmacocinética do levofloxacino é afetada pela insuficiência renal. Quando a função renal está reduzida, a eliminação renal e o clearance são diminuídos, e a meia-vida de eliminação é aumentada.

CLCr [mL/min] < 20 20 - 40 50 - 80 CRL* [mL/min] 13 26 57 t 1/2 [h] 35 27 9

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* CRL = taxa de clearance renal do levofloxacino DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA Toxicidade aguda Os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito. Toxicidade em doses repetidas Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos. Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente. A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarréia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente. No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente. Carcinogenicidade Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia) Genotoxicidade Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 µg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico. Teratogenicidade Levofloxacino não foi teratogênico em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia. Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg /kg/dia Toxicidade reprodutiva O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna. Fototoxicidade Estudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade. - 18 -

Toxicidade nas articulações Em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens. RESULTADOS DE EFICÁCIA A eficácia de levofloxacina foi comprovada nos seguintes estudos: TAVANIC® 500 mg: (DAVIS, R. 1994) “Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy.” “A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levoloxacin versus ceftriaxone and /or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia.” (FILE, T. M. 1997); “Levofloxacin in the treatment of community acquired pneumonia.” (FILE, T.M. 1998); “Comparative in-vitro activity of levofloxacin against isolates of bacteria from adult patients with community-acquired lower respiratory tract infections.” (CASELLAS, J.M. 1999); “Penetration of levofloxacin into lung tissue after oral administration to subjects undergoing lung biopsy or lobectomy.” (LEE, L. J. 1998); “Levofloxacina: una nueva generación de quinolonas para infecciones respiratórias.” (STAMBOULIAN, D. 1997); “A comparison of levofloxacin (LVFX) QD and amoxicillin-clavulanate (Amox/Clav) TID for the treatment of acute bacterial sinusitis.” (ADELGLASS, J. 1996). Outros estudos também demonstraram a eficácia de levofloxacina: “Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis.” (Habib, M.P. 1998); “A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection.” (Klimberg, I.W. 1998); “Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis.” (Richard, G.A. 1998); “Sparfloxacin and levofloxacin.” (Anon 1997); “Open-label assessment of levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults.” (Sydnor. T.A. 1998); “A multicentre, double-blind, randomised study comparing the efficacy and safety of oral levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of uncomplicated skin and skin structure infections.” (Nicodemo, A.C. 1998). INDICAÇÕES TAVANIC® é indicado no tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, como: - infecções do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite (causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis), exacerbações agudas de bronquite crônica (causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Moraxella catarrhalis) e pneumonia (causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae incluindo cepas de drogas multi-resistentes [MDRSP*], Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniae). - infecções da pele e tecido subcutâneo (infecções complicadas causadas por Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes ou Proteus mirabilis. Infecções não complicadas [leve a moderada] incluindo abcessos, celulite, furunculose, impetigo, erisipela, piodermia, infecção da ferida causadas por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes). - infecções do trato urinário (infecções complicadas [leve a moderada] causadas por Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ou Pseudomonas aeruginosa. Infecções não complicadas [leve a moderada] causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ou Staphylococcus saprophyticus), incluindo pielonefrite ([leve a moderada] causada por Escherichia coli); - 19 -

- osteomielite; - septicemia/bacteremia relacionadas às indicações acima; - infecções intra-abdominais; - prostatite causada por Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis. - pneumonia nosocomial causada por cepas de Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus influenzae ou Streptococcus pneumoniae. Deverá ser avaliada a necessidade da combinação de levofloxacino com agente contra bacilos Gram-negativos potencialmente resistentes (aminoglicosídeo, piperacilina/tazobactam, carbapenem) e/ou outro contra estafilococos meticilino-resistentes (vancomicina, teicoplanina, linezolida, quinopristina/dalfopristina). MDRSP* (Streptococcus pneumoniae de drogas multi-resistentes) são cepas resistentes isoladas de dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (Mínima Concentração Inibitória [MCI] >/= 2 µg/mL), segunda geração de cefalosporínicos, por exemplo: cefuroxime, macrolídeos, tetraciclinas e trimetropina/sulfametoxazol. CONTRA-INDICAÇÕES TAVANIC® não deve ser utilizado em: - pacientes com hipersensibilidade ao levofloxacino, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto; - pacientes com epilepsia; - pacientes com história de problemas no tendão relacionadas à administração de fluorquinolona; - crianças ou adolescentes; - durante a gravidez e - mulheres lactantes. O uso em crianças e adolescentes, durante a gravidez e em mulheres lactantes está contra-indicado porque, a julgar pelos experimentos em animais, o risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, não pode ser excluído completamente. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Os comprimidos de levofloxacino devem ser engolidos sem mastigar com suficiente quantidade de líquido. Os comprimidos podem ser divididos no sulco para adaptação da dosagem. Os comprimidos podem ser administrados durante ou entre as refeições. Os comprimidos de Tavanic® devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou depois da administração de sais de ferro, antiácidos e sucralfato, já que pode ocorrer redução na absorção. Depois de aberto, TAVANIC® comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade. POSOLOGIA A dose depende do tipo e severidade da infecção e da sensibilidade do patógeno. - 20 -

As dosagens para adultos são geralmente baseadas no esquema abaixo: - Pacientes com função renal normal (clearance de creatinina (CLcr) > 50 mL/min)

Indicações Dose unitária (mg)

Número de doses / 24 h

Intervalo entre doses

(h)

Dose diária (mg) de

acordo com a severidade

Duração tratamento

Sinusite aguda

500 1 24 500 10-14 dias

Exacerbação aguda de bronquite crônica

250 ou 500 1 24 250 a 500 7 – 10 dias

pneumonia 500 1 ou 2 24 500 a 1000 7 – 14 dias Infecções do trato urinário

250 1 24 250 3 dias

Infecções do trato urinário incluindo pielonefrite

250 1 24 250 7 – 10 dias

Prostatite 500 1 24 500 28 dias Infecções da pele e tecidos moles

250 ou 500

1 1 ou 2

24 24 ou 12

250 500 a 1000

7 - 14 dias

Septicemia / bacteremia

500 1 ou 2 24 ou 12 500 a 1000 10 – 14 dias

Infecção intra-abdominal ***

500 1 24 500 7 – 14 dias

*** Em combinação com antibiótico de cobertura para anaeróbios Populações especiais Idosos Não há necessidade de ajuste de dose para idosos, além daquela imposta em consideração à função renal. (vide precauções) Pacientes com insuficiência do fígado Não é necessário ajuste de dose, uma vez que levofloxacino não é extensivamente metabolizado pelo fígado, sendo sua principal via excreção a renal. - Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina (CLcr) < 50 mL/min) De acordo com a gravidade da infecção, é recomendado o regimes de tratamento dependendo do Clearance de creatinina - 21 -

Clearance de Creatinina Dose inicial Doses subseqüentes 50 – 20 mL/min 500 mg 250 mg cada 24 horas

19 – 10 mL / min 250 mg ou 500 mg 250 mg cada 48horas

< 10 ml/min (incluindo Hemodiálise e CAPD*

500 mg 250 mg cada 48 horas

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração. Caso o paciente esqueça de tomar uma das dose, ele deverá tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo. ADVERTÊNCIAS Pacientes predispostos à convulsão Como com qualquer outra quinolona, o levofloxacino deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos à convulsão. Estes pacientes podem estar com lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e antiinflamatórios não-esteroidais similares ou com fármacos que diminuem o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina (ver item “Interações medicamentosas”). Colite pseudomembranosa A ocorrência de diarréia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido a Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de TAVANIC® deve ser interrompida imediatamente. O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo são contra-indicados nesta situação. Tendinite A tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar a ruptura envolvendo particularmente o tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas do início do tratamento e pode ser bilateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos à tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na administração concomitante de corticosteróides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com TAVANIC® deve ser interrompido imediatamente. O tratamento apropriado (por exemplo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado. Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Categoria de risco na gravidez: categoria C Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica. Entretanto, esta contra-indicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento. Lactação - 22 -

TAVANIC® não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos demonstrado em estudos experimentais, causados por fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento, esta atitude restritiva é justificada. (Ver itens Contra-indicações e Dados de segurança pré-clínica). Precauções USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Idosos Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham alterações na função renal. (Ver item Advertências - Prolongamento do Intervalo QT). Crianças e adolescentes O uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos está contra-indicado devido ao risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, o que não pode ser excluído completamente, considerando os experimentos em animais. Restrições a grupos de risco Pacientes com insuficiência do fígado Não é necessário ajuste de dose, uma vez que levofloxacino não é extensivamente metabolizado pelo fígado, sendo sua principal via excreção a renal. Pacientes com insuficiência renal A dose de levofloxacino deve ser ajustada nos pacientes com insuficiência renal, uma vez que o levofloxacino é excretado principalmente pelos rins. Prevenção da fotossensibilização Embora a fotossensibilização seja muito rara com levofloxacino, é recomendado que os pacientes não se exponham desnecessariamente a excessiva luz solar direta ou aos raios U.V. artificiais (por exemplo: luz ultravioleta, solarium) a fim de prevenir a fotossensibilização. Superinfecção Como outros antibióticos, o uso de TAVANIC® , especialmente se prolongado, pode resultar em um crescimento excessivo de organismos não susceptíveis. Avaliações repetidas das condições dos pacientes são essenciais. Devem ser tomadas medidas apropriadas, caso ocorra superinfecção durante o tratamento. Prolongamento do Intervalo QT Foram relatados casos muito raros de prolongamento do intervalo QT em pacientes utilizando fluoroquinolonas, incluindo levofloxacino. Deve-se ter precaução quando do uso de fluoroquinolonas, incluindo levofloxacino, em pacientes com fatores de risco conhecidos para o prolongamento do intervalo QT, tais como: :

• Idosos • Distúrbio eletrolítico (hipocalemia, hipomagnesemia). • Síndrome QT longo congênito • Doença cardíaca (por exemplo: insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio,

bradicardia). • Uso concomitante de medicamentos que são conhecidos por prolongar o Intervalo QT

(por exemplo: antiarrítmicos classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item Pacientes Idosos, Interações Medicamentosas, Reações Adversas, Superdoses).

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Pacientes com deficiência na enzima glicose-6-fosfato desidrogenase Pacientes com defeito latente ou atual na atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase podem estar predispostos a reações hemolíticas quando tratados com agentes antibacterianos quinolônicos, e isto tem que ser levado em consideração quando da utilização do levofloxacino. Hipoglicemia Como com todas as quinolonas, foi relatada hipoglicemia, geralmente em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com agentes hipoglicemiantes orais (p.ex. glibenclamida) ou com insulina. Nesses pacientes diabéticos é recomendada monitorização cuidadosa da glicose sanguínea. Neuropatia periférica Foi relatada neuropatia periférica sensorial ou sensorimotora, a qual pode ser de início rápido, em pacientes recebendo fluoroquinolonas, incluindo levofloxacina. Caso o paciente apresente sintomas de neuropatia, a levofloxacina deve ser suspensa, isso minimizará o possível risco de desenvolvimento de uma condição irreversível. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Algumas reações adversas (por exemplo: tontura/vertigem, sonolência, distúrbios visuais) podem prejudicar a habilidade dos pacientes em se concentrar e reagir; portanto, podem constituir um risco em situações onde essas habilidades são de extrema importância (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas). Abuso e dependência Provavelmente não há risco de ocorrência de abuso ou dependência com o uso de levofloxacino. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de TAVANIC® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Alimentos Não existe interação clinicamente significativa de TAVANIC® comprimidos com alimentos. TAVANIC® comprimidos pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos (ver item Propriedades farmacocinéticas). Sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio É recomendado que preparações contendo cátions bivalentes ou trivalentes como sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de TAVANIC® comprimidos. Não foi observada interação com carbonato de cálcio. Sucralfato A biodisponibilidade de TAVANIC® comprimidos é significativamente reduzida na administração concomitante com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e TAVANIC® comprimidos, é recomendável administrar o sucralfato 2 horas após a administração de TAVANIC® comprimidos. Teofilina, fenbufeno ou antiinflamatórios não-esteroidais similares Nos estudos clínicos, não houve interação farmacocinética com TAVANIC® e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar da convulsão cerebral na - 24 -

administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais ou outros agentes que diminuem o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino foram cerca de 13% mais altas na presença de fenbufeno do que quando administrados separadamente. Probenecida e cimetidina Deve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino com drogas que afetam a secreção tubular renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A probenecida e cimetidina causaram um efeito estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino. O clearance renal do levofloxacino foi reduzido pela cimetidina (24%) e probenecida (34%). Isto ocorre porque ambas as drogas são capazes de bloquear a secreção tubular renal de levofloxacino. Entretanto, nas doses testadas no estudo, as diferenças cinéticas estatisticamente significativas não têm relevância clínica. Ciclosporina A meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada concomitantemente a levofloxacino. Não é requerido o ajuste de dose da ciclosporina, uma vez que este aumento não é clinicamente relevante. Antagonistas da vitamina K Tem-se relatado em pacientes tratados concomitantemente com levofloxacino e antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina), alteração nos testes de coagulação (tempo de protrombina corrigido) e/ou sangramento, os quais podem ser graves. Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K. Medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT Levofloxacino, como outras fluoroquinolonas, devem ser utilizados com precaução em pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT (por exemplo: antiarrítmicos classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item Advertências - Prolongamento do Intervalo QT). Outros Foram conduzidos estudos clínicos farmacológicos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino e algumas drogas comumentemente prescritas. A farmacocinética do levofloxacino não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significante quando esta foi administrada concomitantemente às seguintes drogas: carbonato de cálcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina. Testes laboratoriais O levofloxacino pode inibir o crescimento do microrganismo Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose. Em pacientes tratados com levofloxacino, a determinação de opióides na urina pode apresentar resultados falso-positivos. Pode ser necessário confirmar exames de opióides através de métodos mais específicos. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com TAVANIC® e em extensa experiência pós-comercialização. De acordo com as recomendações da CIOMS, têm-se utilizado os seguintes índices de freqüência: Muito Comum: Acima de 10%

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Comum: de 1% a 10% Incomum: de 0,1% a 1% Raro: de 0,01% a 0,1% Muito raro: menos que 0,01% Casos isolados - Reações anafiláticas/anafilactóides, reações cutâneas Incomum: prurido, erupção cutânea. Raro: urticária, broncospasmo/dispnéia. Muito raro: angioedema, hipotensão, choque anafilático/anafilactóide, fotossensibilização. Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Steven’s Johnson, necrólise epidermal tóxica (Síndrome de Lyell’s) e eritema multiforme exsudativo. Algumas vezes, as reações anafiláticas/anafilactóides e muco-cutâneas podem ocorrer mesmo após a primeira dose. - Gastrintestinal, metabolismo Comum: náusea, diarréia. Incomum: anorexia, vômito, dor abdominal, dispepsia. Raro: diarréia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa. Muito raro: hipoglicemia, particularmente em pacientes diabéticos. - Neurológica/Psiquiátrica Incomum: cefaléia, tontura/vertigem, sonolência, insônia. Raro: depressão, ansiedade, reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia, tremor, agitação, confusão, convulsão. Muito raro: sensorial neuropatia periférica sensorial ou sensoriomotor, distúrbios visuais e auditivos, distúrbios no paladar e olfato. Casos isolados: reações psicóticas com comportamentos de auto-risco, incluindo atos ou idealizações suicidas. - Cardiovascular Raro: taquicardia, hipotensão. Muito raro: choque (anafilático/anafilactóide). Casos isolados: prolongamento do intervalo QT. (Ver item Advertências - Prolongamento do Intervalo QT e item Superdose). - Músculo-esquelética Raro: artralgia, mialgia, problemas no tendão incluindo tendinite (por exemplo: tendão de Aquiles). Muito raro: ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles). Fraqueza muscular, que pode ser de extrema importância em pacientes com miastenia grave. Casos isolados: rabdomiólise. - Problemas hepáticos e renais Comum: aumento de enzimas hepáticas (por exemplo: TGP/TGO). Incomum: aumentos da bilirrubina e creatinina sérica. Muito raro: reações hepáticas como hepatite, insuficiência renal aguda (por exemplo: devido a nefrite intersticial). Desconhecida: deficiência hepática grave, incluindo casos com deficiência hepática aguda, foram relatados com uso de levofloxacina, principalmente em pacientes com doenças graves subjacentes (ex. sépsis). - Problemas sangüíneos Incomum: eosinofilia, leucopenia. Raro: neutropenia, trombocitopenia. Muito raro: agranulocitose. Casos isolados: anemia hemolítica, pancitopenia. - 26 -

- Outros Incomum: astenia, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes. Muito raro: pneumonite alérgica, febre. - Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas Muito raro: sintomas extrapiramidais e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade e crises de porfiria em pacientes com porfiria. SUPERDOSE Sintomas De acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdose oral aguda com TAVANIC® são: sintomas no Sistema Nervoso Central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa. Em estudos de farmacologia clínica realizados com uma dose supraterapêutica foram observados aumento do intervalo QT. Tratamento Em caso de superdose, o paciente deve ser observado cuidadosamente (incluindo monitorização do ECG) e tratamento sintomático deve ser implementado. Se ocorrer superdose aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e pode-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica. A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não são efetivas em remover o levofloxacino do corpo. Não existe antídoto específico. ARMAZENAGEM TAVANIC® comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade. DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento. MS: 1.1300.0259 Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira CRF-SP 5854 Fabricado por: Aventis Intercontinental 56, route de Choisy-au-Bac 60205 Compiègne - França Embalado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Rua Conde Domingos Papais, 413 Suzano - São Paulo CEP 08613-010 - 27 -

C.N.P.J. 02.685.377/0008-23 ® Marca Registrada Sob licença de Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Tóquio, Japão IB 260208 Atendimento ao Consumidor: 0800-703-0014 www.sanofi-aventis.com.br C.N.P.J. 02.685.377/0001-57

Número do lote - Data de fabricação - Vencimento: vide cartucho. Referências bibliográficas D. M. ISAACSON, et al. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity. Recent Res. Devel. Antimicrob. Agents Chemother., 1996 1: 391-439 D. N. FISH, CHOW, A. T. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin.Clin. Pharmacokinet.,1997.32 (2): 101-119 R. DAVIS, BRYSON, H. M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs,1994 47 (4): 677-700 T. M. FILE, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levoloxacin versus ceftriaxone and /or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia.Antimicrob. Agents Chemother.,, 199741(9)1965-1972 T.M. FILE. Levofloxacin in the treatment of community acquired pneumonia. Can. Respir. J.1998.6 (Suppl. A): 35A-39A, J.M. CASELLAS, et al. Comparative in-vitro activity of levofloxacin against isolates of bacteria from adult patients with community-acquired lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother., 199943 (Suppl. C): 37-42, L. J. LEE, et al. Penetration of levofloxacin into lung tissue after oral administration to subjects undergoing lung biopsy or lobectomy. Pharmacotherapy, 1998, 18 (1) 35-41 D. STAMBOULIAN, Levofloxacina: una nueva generación de quinolonas para infecciones respiratorias.Rev. Argent. Infectol.,1997. 10 (13): 3-7 J. ADELGLASS, et al. A comparison of levofloxacin (LVFX) QD and amoxicillin-clavulanate (Amox/Clav) TID for the treatment of acute bacterial sinusitis. Clin. Infect. Dis.,1996. 23:) 913,(Abstract 290 M.P. Habib Gentry LO, Rodriguez-Gomez G et al: Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Infect Dis Clin Pract, 1998. 7:101-109 I.W. KlimbergCox CE, Fowler CL et al:A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection. Urology;1998 51:610-615. G.A. Richard, Klimberg IN, Fowler CL et al:Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis.Urology, 1998 52:551-55. - 28 -

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