Hirsutismo

Deborah C. de L. A. Queiroz E1

Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

Coordenador

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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006

Hirsutismo

INTRODUÇÃO

� O hirsutismo é definido como a presença de pêlosterminais na mulher, em áreas anatômicascaracterísticas de distribuição masculina. Podemanifestar-se como queixa isolada, ou como parte deum quadro clínico mais amplo, acompanhado de outrossinais de hiperandrogenismo, virilização, distúrbiosmenstruais e/ou infertilidade.

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Azulay & Azulay - 4ª Edição

Fisiologia do Folículo Piloso

• Distribuição dos pêlos

• Pêlo VELAR X Pêlo TERMINAL

• Fases do ciclo:– Anágena: crescimento ativo (determinante)– Catágena: parada e regressão da matriz pilar– Telógena: queda

• Duração das fases:– Couro cabeludo: 3 anos♂ e 6 anos♀, 3 semanas e 3 meses– Corpo e face: 3-6 meses

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Azulay & Azulay - 4ª Edição

Hirsutismo

• HIPERTRICOSE: Crescimento excessivo de pêlosvelares ou sua transformação em terminais em áreasonde ocorrem normalmente na mulher (antebraçoes,coxas, pernas); não é mediada por andrógenos.

• Causas: congênita ou adquirida• Localizada ou generalizada

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Azulay & Azulay - 4ª Edição

Hirsutismo

• HIPERTRICOSE� Generalizada:o Hipertricose lanuginosa congênita: herança autossômica

dominante, assoc. a distúrbios dentários.o Síndrome de Cornélia Lange: hipertricose, cutis marmorata,

hipogenitalismo, retardo mental, anomalias ósseas, etco Leprechaunismo: hipertricose, orelhas protuberantes, olhos muito

afastados, hipertrofia ovariana, aumento do clitóris� Hipertricose lanuginosa adquirida:

Associada ou pode preceder neoplasias malignas

� Outros: Porfiria, desnutrição, dermatomiosite, medicamentos(minoxidil, ciclosporina, corticóides, penicilamina etc)

� Localizada: nevo de Becker.

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Fisiologia do Folículo Piloso

• Testosterona (T): estimula o crescimento, aumenta o tamanho e estimula a pigmentação do folículo piloso.

• Estrogênios: lentificam o crescimento e produzem pelos mais finos e menos pigmentados.

• Sensibilidade do folículo piloso aos androgênios: 5α-redutase: converte T em diidrotestosterona (DHT); forma folículo-ativa.

� Mulheres com concentrações androgênicas similares podem ter graus distintos de padrão e crescimento de pelos.

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Fisiologia do Folículo Piloso

• Unidade pilosebácea (UPS)• Papila dérmica: 5-α-redutase

IGF-1: influencia a fase anágena

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UpToDate19.2

Fisiologia do Folículo Piloso

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Hirsutismo

• Fisiopatologia:

1. excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais,

2. aumento na sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes ( ↑ ativ. da 5α-redutase)

3. outras situações que envolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios.

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Causes of hirsutism in women

Common

Polycystic ovary syndrome

Idiopathic hirsutism

Uncommon

Drugs

Danazol

Congenital adrenal hyperplasia (most often 21-hydroxylase deficiency)

Hyperthecosis

Ovarian tumors

Sertoli-Leydig cell tumors

Granulosa-theca cell tumors

Hilus-cell tumors

Adrenal tumors

Severe insulin resistance syndromes

Hyperprolactinemia

Cushing's syndrome

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Etiologia

� Excesso de Androgênios

1. Síndrome dos ovários policísticos(SOP)2. Hiperplasia adrenal congênita forma não clássica ou de

início tardio3. Síndrome de Cushing4. Tumores produtores de androgênios ovarianos ou

adrenais

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Etiologia

� Aumento da sensibilidade da 5α-redutase

• Hirsutismo dito “idiopático”, caracterizado por hirsutismo isolado, na presença de ciclos menstruais regulares e ovulatórios

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Etiologia

� Outros• Doenças da tireóide• Hiperprolactinemia• Uso de drogas (fenotiazinas, danazol, metirapona,

ciclosporina, progestogênios 19-noresteróides,corticóides, anabolizantes, entre outras)

� Em pelo menos 95% das vezes, resulta do hiperandrogenismo funcional.

� Síndrome de Achard-Thiers- diabéticas, na pós menopausa + hirsutismo

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Etiologia

� SOP: causa mais freqüente de hirsutismo de origem glandular.

A prevalência : 4% a 8% para a população geral de mulheres.O quadro clínico associa hirsutismo ( 80% dos casos), oligo/amenorréia ( 70-80%) e infertilidade ( 35-94%).Obesidade( 30% a 60% dos casos).Estas pacientes apresentam maior risco para desenvolver intolerância à glicose e diabetes mellitus.� Síndrome HAIR-AN; caracterizada por

hiperandrogenismo ( HA), resistência insulínica (IR) e acantose nigricans (AN) é detectada em 2 a 5% das hirsutas.

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Etiologia

� SOP: consenso de Rotterdam – pelo menos 2 dos 3 critérios

1) disfunção ovulatória;2) evidência de hiperandrogenismo clínico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentrações aumentadas de androgênios séricos);3) aparência policística dos ovários à ultrasonografia, ou seja, 12 ou + foliculos 2-9mm e/ou volume ovariano> 10 cm³.

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Etiologia

• Hirsutismo Idiopático

– Junto com SOP, ± 95% dos casos– Ciclos menstruais regulares– Início puberal e progressão lenta– Aumento da atividade de 5α-redutase.

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Etiologia

• Hiperplasia Adrenal Congênita

Grupo de doenças de herança autossômica recessiva,caracterizadas por comprometimento da esteroidogêneseadrenal, secundário à deficiência de uma das cincoenzimas envolvidas na síntese do cortisol.

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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição.

Etiologia

• Hiperplasia Adrenal Congênita

• Córtex adrenal– Glomerulosa → MINERALOCORTICÓIDE– Fasciculada → GLICOCORTICÓIDE– Reticular → ESTERÓIDES SEXUAIS

• Fonte: COLESTEROL• Proteína reguladora aguda da esteroidogênese – StAR→ transporte para a mitocôndria (etapa limitante)

• Cortisol: feedback negativo (ACTH e CRH)

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Etiologia

• Hiperplasia Adrenal Congênita

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Etiologia

�Tipos de HAC

• Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21 A2) - >90%

• Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11 B1) – 5%• Deficiência de 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17) –

rara• Deficiência de 3β-HSD – muito rara• Deficiência da proteína StAR (HAC lipóide)- forma mais

grave.

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Etiologia

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HAC-NC

Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2)

• Gene da CYP21A2 – cromossomo 6 ( braço curto)• Pseudogene CYP21A1P• Ambos são homólogos 98% ; que favorece o

emparelhamento desigual durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções e conversões desses genes. diversidade gênica

• Mutações de ponto( as mais frequentes); também presentes no pseudogene - conversão gênica

• Gravidade da doença – grau de atividade residual

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HAC-NC

Diagnóstico / Manifestações clínicas

Período pós-puberal ( sexo feminino)

o Hirsutismo ( 60%)o Oligomenorréia ( 54%)o Acne ( 33%)o SOP e infertilidade ( 13%)

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HAC-NC

Diagnóstico / Confirmação

HAC-NC por deficiência em 21-hidroxilase :Dosar no início da fase folicular – evitar secreção ovariana pelo corpo lúteo.

• 17-OHP sérica basal (valores <200 ng/dL) - exclui• >1400ng/dL – confirma• 200-800ng/dL: zona cinzenta – def heterozigótica>800ng/dL – teste da Cortrosina 250mcg : 17OHP pós ACTH > 1000 ng/dL

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Etiologia

Tumores:1. Excesso de testosterona – origem ovariana2. SDHEA – origem adrenal3. Androstenediona – ou adrenal ou ovariana.

Embora DHEA e SDHEA têm atividade androgênica baixa.Um percentual pequeno é convertido a androstenediona eposteriormente a testosterona nas adrenais e tecidos periféricos.O hirsutismo e virilização que pode ser visto com ohiperandrogenismo adrenal são causados pela androstenediona etestosterona.

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Etiologia

• Hipertecose - raro. Os ovários contém cels da teca espalhados no estroma e níveis aumentados de testosterona ( geralmente > 200ng/dL) e supressão de LH e FSH devido à elevação de testosterona.

• Síndrome de resistência severa a insulina –hiperinsulinemia causando hiperandrogenismo possivelmente agindo através de receptores para insulina nas cel da teca.

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Etiologia

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Quadro Clínico

• História: status menstrual ,época do surgimento,progressão, história familiar, atletas.

• Exame Físico: sinais de virilização (clitóris, voz,alopécia), obesidade, acantose nigricans, oleosidade depele, acne, musculatura.

• Escala de Ferriman & Gallwey

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Escala de Ferriman & Gallwey

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Investigação Laboratorial

• Guidelines Endocrine Society:1. Hirsutismo moderado ou severo2. Qualquer grau; se surgimento e/ou progressão rápidos3. Assoc. a irregularidade menstrual, obesidade ou evidência de

virilização

• Objetivo:1. Identificar tu secretores de androgênios2. Identificar SOP pelo compromentimento metabólico além do

hirsutismo

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Investigação Laboratorial

� Testosterona total

� TT normal + outros fatores de risco de hiperandrogenismo ou progressão apesar de terapia : testosterona livre

� 17 OHP em história familiar ou grupos etnicos .

Outros:� Ciclos irregulares: testosterona, SDHEA, PRL.

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Investigação Laboratorial

• Amenorréia: acrescentar β-hCG

• Teste de supressão com dexametasona: 2mg dexa/d por 4 dias� Supressão normal: exclui HAC-NC� Supressão incompleta: causa ovariana – SOP

• Teste do GnRH:� 17-OHP >260ng/dL após: nafarelina 100mcg SC

ouleuprolide 10mcg/Kg =

hiperandrogenismo ovariano.

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Tratamento

• Resultados após 6 meses• Descontinuação?• Risco x Benefício• Efeitos psicossociais diferem entre as ♀• Tratar causa de base• SOP: co-morbidades; redução do peso• Medicamentoso• Cosmético

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Tratamento Medicamentoso

• Inibição da Produção de Andrógeno– ACO– Agonistas do GnRH– Sensibilizadores de insulina (MET e GLIT.)

• Anti-androgênicos– Ciproterona/ Drospirenona– Espironolactona– Flutamida– Inibidor da 5α-redutase: Finasterida

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Tratamento Medicamentoso

• FinasteridaInibe a 5α-redutase tipo 2

– 1-5 mg/dia

• Espironolactona– Compete com DHT pelo receptor androgênico– Reduz a atividade da 5α-redutase– Compete com androgênios pela ligação à SHBG– Diminui a síntese de androgênios estimulada pelo LH, na SOP– Progestágeno fraco / ação anti-androgênica moderada– Doses altas (100-200mg/dia); eficácia de 70%– Associar ACO: sinergia e controle dos ciclos (evita

sangramentos fora do ciclo)

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Tratamento Medicamentoso

• Flutamida – liga-se aos receptores de androgênio e inibe o crescimento do pelo.

Em doses altas reduz a síntese de androgênios ou aumenta o metabolismo.

Isolado ou com ACOs– 125-250 mg 2x/dia (cara)

� Hepatotoxicidade

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Tratamento Medicamentoso

• ACO– Mais utilizados; geralmente 1ª escolha– P: inibe secreção de LH; ↓produção de androgenios ovarianos

E:aumenta a SHBG; ↓[ ] de testosterona livreP:inibição da secreção de andrógenos da adrenal

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Tratamento Medicamentoso

• Acetato de ciproterona (ativ. anti-androgênica) 1. Reduz a produção de androgênios ovarianos, por ↓ LH2. Aumenta a depuração metabólica da testosterona3. Compete com androgênios pelo receptor4. Diminui atividade da 5α redutase– Exs: Diane 35® ( 35mcg – etinilestradiol + 2mg ciproterona);

Selene®

• Drospirenona1. Progestágeno sintético análogo da espironolactona2. Anti-androgênica e anti-mineralocorticóide3. Melhora do hirsutismo, ↓ LH, T e ↑ SHBG– EX: Yasmin® (30 mcg + 3 mg)

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Tratamento Medicamentoso

Normalization of the serum free testosterone concentrations in seven women with PCOS after the initiation of therapy with Loestrin® (estradiol 30 µg and norethindrone acetate 1.5 mg). To convert

serum free testosterone to pmol/L, multiple by 34.7. Data from Raj, SG, Raj, MHG, Talbert, LM, Obstet

Gynecol 1982; 60:15.

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Tratamento Medicamentoso

• Agonistas do GnRH– Diminuição de secreção de androgenos ovarianos + deficiência

estrogênica– Caro. – Considerar para mulheres com hiperandrogenismo que não

respondem a ACO– Associar E e P– Incoveniente: parenteral– Guideline da Endocrine Society 2008 – não recomenda

• Glicocorticóides– HAC não-clássica (infertilidade).

• Sem eficácia para hirsutismo.

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Tratamento Medicamentoso – Agonistas GnRH

Serum LH and FSH concentrations in an ovariectomized monkey. Pulsatile administration (given for six minutes every hour) of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) maintains serum FSH and LH concentrations. In comparison, a continuous infusion of GnRH (middle panel) leads to rapid and

reversible suppression of both LH and FSH release

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Tratamento Medicamentoso

• Metformina:– SOP (infertilidade e hirsutismo); 1,5-2,5 g/dia– Diminui concentrações de insulina, LH, androstenediona e

testosterona.– Regular ciclo menstrual– Redução do IMC– Redução dos androgênios modesta

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Tratamento Medicamentoso

• Terapia Tópica

� Cloridrato de eflornitina ( Vaniqa®) – inibe a enzima ornitina descarboxilase, bloqueando o crescimento do pelo. Paliativo: inerrompido o tratamento, o pelo retorna a sua taxa de crescimento.

� Laser de luz pulsada� Laser de Diodo (Light Sheer).

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Tratamento Medicamentoso

Mulheres na pós-menopausa

�Afastar tumor secretor de androgênios antes do tratamento

Opções:1.Antiandrogênicos2.Estrogênio + antiandrogênico (drospirenona)

�Hipertecose - considerar ooforectomia bilateral.

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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366

Tratamento Medicamentoso

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Tratamento Medicamentoso

• Critérios de inclusão:

• - Hiperinsulinemia

• - Presença clínica e bioquímica de excesso de andrógenos:

hirsutismo pontuação do Ferriman acima de 8, amenorréia

(sem menstruação por 3 meses) ou oligomenorréia (ciclos menstruais

com mais de 45 dias), e níveis elevados de androstenediona ou testosterona

na fase folicular (dias 3-7) ou após dois meses de amenorréia.

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Tratamento Medicamentoso

• Receberam diariamente no jantar:

- Diane 35 (35 µg de EE + 2 mg de AC por 21 dias + placebo por 7 dias, a

cada 28 dias); ou

- PioFluMet (7,5mg de pioglitazona + 62,5 mg de flutamida + 850 mg de

metformina).

• Conclusão:

• EE-AC e PioFluMet tiveram efeitos semelhantes em 6 meses de uso sobre

os índices de excesso de andrógenos. Apresentaram efeitos opostos sobre

os marcadores cardiovasculares e na adiposidade visceral hepática, todas

essas diferenças apontando para a vantagem de baixas doses de PioFluMet.

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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3493–3501

Tratamento Medicamentoso

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Tratamento Medicamentoso

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Tratamento Medicamentoso

• Pacientes receberam:

1. Sinvastatina 20mg/d

2. Metformina 850mg 2x/ dia

3. Ambos.

• Resultados:

1. Pacientes tratadas com sinvastatina tiveram redução progressiva do volume

ovariano e melhora do hiperandrogenismo

2. Sinvastatina promoveu regularização dos ciclos menstruais superior ao

grupo da metformina

3. A melhora dos parâmetros metabólicos ocorreu nos 1º 3 meses de

tratamento, sem nenhuma melhora adicional posterior.

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Tratamento Medicamentoso

Obrigada!