Quais são os fenômenos básicos da “modulação sináptica”?

A resposta de um neurônio pós-sináptico depende da que freqüência e da duração com que ele foi estimulado pelo neurônio pré-sináptico. Chamamos de facilitação quando o neurônio pós-sináptico recebe estímulos repetidos, havendo um aumento da resposta pós-sináptica. Na facilitação, cessada a estimulação, o potencial cessa em décimos de segundos. Se a freqüência de estimulação pelo neurônio pré-sináptico aumentar, chamados de aumentação, e neste caso, se houver cessação da estimulação, a geração do potencial poderá durar até 10 segundos. Ainda mais, se aumentarmos mais ainda a freqüência de estimulação, teremos a chamada potenciação pós-tetânica, que cessado a estimulação, poderá gerar potenciais desde décimos de segundo até vários minutos. Uma potenciação pós-tetânica intensa, pode até gerar um potencial que durará horas ou dias após cessada a estimulação, importante na função memória.

Se houver estimulação em alta freqüência e persistente, ocorrerá a chamada fadiga sináptica, por redução acentuada (esgotamento), do quanta de neurotransmissor.

Agora é hora de entendermos um pouco sobre Neurotransmissores ou simplesmente transmissores químicos!

A maioria dos neurotransmissores, podem ser divididos em 3 grupos básicos: aminas, aminoácidos e oligopeptídeos.

Particularmente a acetilcolina é utilizada por todos axônios motores que emergem da medula espinhal, nos neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo simpático e parasimpático, nos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso autônomo parasimpático, e finalmente em diversos circuitos centrais, por exemplo participando do sistema de vigília (mesencéfalo).

Como representantes das aminas biogênicas temos a norepinefrina, epinefrina e dopamina (compartilham de uma via comum começando com o aminoácido tirosina), serotonina e histamina. A norepinefrina é encontrada nos neurônios pós-ganglionares simpáticos e também em diversos circuitos cerebrais. Já a dopamina é mais encontrada no mesencéfalo, participando da modulação dos movimentos automáticos (substância negra) e auxiliando a acetilcolina na ativação do Sistema Reticular Ativador ascendente da vigília. A deficiência de dopamina na substância negra do mesencéfalo leva a Doença / Síndrome de Parkinson (tremores de repouso, bradicinesia e rigidez). A serotonina é encontrada em muitos núcleos do tronco cerebral (principalmente bulbo), e entre outras funções induz o sono de ondas lentas (fases I a IV). A histamina é encontrada em alguns núcleos hipotalâmicos.

Como representantes dos aminoácidos transmissores temos a glicina, glutamato, aspartato e GABA . A glicina é um neurotransmissor inibitório encontrado na medula. O GABA também é um neurotransmissor inibitório só que suprasegmentar (desde o tronco cerebral até o córtex cerebral): sabemos que a deficiência de GABA no núcleo caudado leva a chamada Coréia de Huntington (movimentos parasitas). O aspartato e glutamato são neurotransmissores excitatórios encefálicos.

Os neuropeptídeos neuroativos são:

a. Peptídeos intestinais encefálicos

        - Polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP)

        - Colecistocinina octapeptídeo (CCK-8).

        - Subst. P.

        - Metionina-encefalina

        - Leucina-encefalina

        - Motilina

        - Insulina

        - Glucagon

b. Hormônios hipotalâmicos de liberação

        - Hormônio liberador de tirotropina (TRH)

        - Hormônio de h. luteinizante (LHRH).

        - Fator inibidor da liberação de hormônio do crescimento ou SRIF (somatostatina)

c. Peptídeos hiposários

        - Corticotropina (ACTH)

        - Beta-endorfina

        - Hormônio estimulador de melanócitos alfa (alfa-MSH)

d. Outros

        - Dinorfina

        - Angiotensina II

        - Bradicinina

        - Vasopressina

        - Oxitocina

        - Carnosina

        - Bombesina

Os peptídeos neuroativos podem atuar como neurotransmissores ou neuromodulares (se deixados próximo à célula alvo) podendo agir na célula pós-sináptica modificando a condutância aos íons (como já exposto), ou na célula pré-sináptica modulando (regulando), o quanto será liberado de neurotransmissor. Sendo assim chegamos a conclusão de que pode haver a coexistência de um neurotransmissor peptídeo com um neurotransmissor não peptídeo na mesma sinapse. Os peptídeos são sintetizados no corpo celular e são conduzidos pelo chamado transporte axônico rápido até o botão sináptico, enquanto os

neurotransmissores não peptídicos são sintetizados no axônio (ex.: Ach). Além do mais, os neurotransmissores peptídicos em geral tem uma ação mais prolongada na emissão do sinal em quantidades bem maiores do que as outras classes de neurotransmissores. Além destas funções, as substâncias peptídicas neuroativas, também podem ser hormônios (são liberadas no sangue para irem agir a distância).

A ação dos fármacos

Os fármacos podem agir, de maneira a alterarem processos metabólicos (sejam eles normais ou já

alterados por qualquer condição ambiental ou patológica), em diversas fases desses processos.

Como é de vital importância que os fármacos se liguem a substratos para terem seu efeito

desencadeado, os possíveis alvos (que servem justamente como ligantes para as moléculas do

fármaco) são, mais comumente: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e

receptores de membrana. E o objetivo dessa ligação fármaco-alvo é produzir algum efeito que

pode ser expresso em estimulação ou inibição de processos mediados por esses alvos. Um

exemplo muito comum é a ação de fármacos que mimetizam a ação de transmissores adrenérgicos

em receptores de membrana de endotélio, ligados a proteínas G, que podem resultar em duas

respostas diferentes (dependendo do transmissor, do receptor e da proteína G, como veremos

adiante): vasoconstrição e vasodilatamento vasodilatação. Outros transmissores, como a glicina e o

glutamato, podem se ligar a canais de sódio/cálcio e interferir no transporte transmembrânico

desses íons. Já alguns fármacos utilizados para tratar distúrbios na produção e na liberação de

transmissores simpáticos, agem diretamente nas enzimas sintetizadoras dos neurotransmissores ou

nas moléculas de transporte, sejam dos precursores ou dos neurotransmissores finais (veremos

mais adiante, na parte de transmissão noradrenérgica).

Os fármacos, então, para agir, geralmente mimetizam algum transmissor, íon ou alguma molécula

qualquer que já é natural no organismo. Dessa forma, eles conseguem agir nos receptores destes

transmissores/íons/moléculas, acentuando, reduzindo ou inibindo seus efeitos originais. No

MouseParty, por exemplo, veremos como as moléculas ativas nas drogas agem substituindo certos

neurotransmissores ou inibidores do SNC, resultando em efeitos estimulantes, depressivos ou até

alucinógenos. Sobre essa “substituição” dessas moléculas naturais, nos receptores, pelos fármacos,

conseguimos separar as drogas/fármacos em dois tipos:

Agonistas: aquelas que têm afinidade pelos receptores e substituem a molécula natural,

apresentando eficácia (podendo ser até mais eficazes que a molécula natural, e geralmente

apresentando mais afinidade). O agonismo pode ser total (capaz de produzir uma resposta tecidual

máxima) ou parcial (não é capaz de produzir resposta máxima, só ‘sub-máxima’).

Antagonistas: aquelas que têm afinidade com os receptores mas não apresentam eficácia, logo não

apresentam efeito nenhum sobre o receptor – apenas bloqueia a ação do agonista.

Existem alguns tipos distintos de antagonismos, que não dizem respeito somente à ligação com o

receptor, mas sim à relação entre o antagonista e o agonista ou substância ativa. Os antagonismos

farmacológicos podem ser:

Químico: aquele em que há a incomum interação química entre as substâncias (quelante e metal

pesado, por exemplo), gerando um produto menos ativo ou até inativo em relação à situação inicial

(pelo exemplo, há a redução da toxicidade do metal pesado quando ligado ao quelante).

Farmacocinético: o antagonista acelera os processos farmacocinéticos (que já vimos serem a

absorção, a biotransformação e a eliminação) de uma substância ativa ou de um agonista, causando

uma redução da meia-vida, da concentração circulante e, consequentemente, dos efeitos dessa

substância (ex:drogas que aceleram o metabolismo hepático, aumentando a velocidade de diversas

substâncias).

Por bloqueio de receptores: esse, sim, se encaixa na definição inicial de antagonista – se liga ao

receptor impedindo a ligação do agonista ou da substância ativa. Também chamado de

antagonismo competivivo, e pode ser reversível ou irreversível (se a ligação entre ele e o receptor

for covalente, por exemplo).

Não-competitivo: o antagonista não compete com o agonista no sítio de ligação do receptor, mas

bloqueia algum passo posterior (na transdução de sinais, por exemplo), reduzindo ou até

extinguindo os efeitos celulares do agonista.

Fisiológico: o antagonista tem ações contrárias ao do agonista (o que muitas vezes ocorre entre os

sistemas Simpático e Parassimpático, por exemplo). Um exemplo seria o antagonismo entre

histamina, que estimula a secreção ácida gástrica, e o omeprazol, que inibe a bomba de prótons.

OBS importante! Os quadros resumos (azuis: pontos-chave ou amarelos: usos clínicos) do Rang e

Dale são muito bons para a memorização de certos aspectos da matéria, inclusive esses diferentes

tipos de antagonismo, nas páginas 17 e 19 (da 6ª edição).

Os fármacos, em geral, sejam eles ligados a receptores, a transportadores, a canais iônicos ou a

enzimas, sofrem aqueles processos famacocinéticos que já comentamos (absorção, distribuição,

eliminação e/ou biotransformação). Como vimos, alguns antagonistas podem acelerar esses

processos, em especial os de eliminação e/ou biotransformação. Mas não só antagonistas fazem

isso. Um processo natural que ocorre frequentemente quando há administração contínua ou

repetida e que é responsável por acelerar a metabolização ou eliminação das moléculas dos

fármacos e consequente redução de seu efeito ou ao menos da duração desse efeito é o fenômeno

chamado de dessensibilização ou taquifilaxia (não confundir com a tolerância, que é um processo

mais demorado e necessita de maior continuidade na administração do fármaco). A ocorrência da

dessensibilização se dá por diversos mecanismos, entre eles:

Alteração ou perda de receptores: com a contínua exposição ao fármaco, podem ocorrer reações de

mudança de conformação dos receptores – que leva ao término da ligação com o fármaco ou da

ativação do sistema receptor-efetor (como é o caso de muitos receptores ligados a proteínas G) -,

ou até mesmo pode haver redução do número de receptores, muitas vezes por um processo

chamado down-regulation (como vimos em Endócrino), que é a endocitose, mediada pela própria

ligação fármaco-receptor,  dos receptores ligados ao fármaco.

Depleção de mediadores: certos mediadores, moléculas intermediárias, são necessárias para a

ação de determinados fármacos. Como não há produção na mesma taxa de utilização, os estoques

desses mediadores são rapidamente esvaziados e o fármaco perde rapidamente o efeito.

Aumento da degradação metabólica e adaptação fisiológica: ocorre aumento da biotransformação

do fármaco ou o organismo consegue se adaptar às concentrações de fármaco presente com

respostas intrínsecas (homeostáticas) – como as taquicardias reflexas quando da administração de

fármacos bradicárdicos.

Extrusão (expulsão) do fármaco das células: processo relevante no tratamento de câncer com

quimioterapia.

Agora que já vimos como ocorre a ligação (e em alguns casos a dessensibilização) dos fármacos

com seus sítios de ação, vejamos alguns complexos e sistemas que levam a ativação de sistemas

efetores, segundos mensageiros, fosforilações e, geralmente, a efeitos celulares e biológicos. Esses

complexos são os que vimos em Endócrino, os complexos de receptores ligados a proteínas G e

toda a sua maquinaria celular. Vejamos rapidamente como funcionam…

Os receptores acoplados à proteína G funcionam, como vimos em Endócrino, a partir da ligação

receptor-ligante (fármaco ou substância ativa, no caso), que gera a mudança conformacional da

proteína, com ativação da atividade GTPásica da subunidade alfa, que se desprende do complexo e

ativa um sistema efetor. O sistema efetor, geralmente uma enzima, por sua vez, gera a produção de

segundos mensageiros, que levarão, por meio de vias celulares, a efeitos biológicos (seja de

transcrição, de inibição, de abertura/fechamento de canais, etc).

Dois tipos principais de proteína G devem ser abordados aqui: a proteína Gs e a proteína Gi,

estimuladora e inibitória, respectivamente. A proteína Gs é responsável pela ativação dos sistemas

adenilato ciclase/AMPc e fosfolipase C/fosfato de inositol, enquanto a Gi inibe esses sistemas,

bloqueando seus efeitos. Um exmplo prático e bem comum na nossa matéria é a diferença entre

alguns receptores adrenérgicos: enquanto os receptores α1 endoteliais se ligam a proteínas Gs que

ativam o sistema de fosfolipase C e produzem, a partir do IP3, vasoconstrição, os

receptores α2inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a própria

liberação nas terminações nervosas noradrenérgicas, como veremos na parte de modulação

sináptica.

Agora que vimos a teoria geral de fármacos, farmacocinética, antagonismos farmacológicos,

receptores, sistemas efetores e segundos mensageiros, veremos como isso se dá no organismo,

estudando inicialmente o Sistema Nervoso Autônomo (que já estamos cansados de revisar desde o

Ensino Médio, cada vez com um enfoque diferente).

Sistema Nervoso Autônomo

O Sistema Nervoso Autônomo (daqui pra frente = SNA), com todas as suas características

funcionais de regulação e balanceamento de funções homeostáticas (manutenção da pressão

arterial média, do ciclo respiratório, de resposta do organismo em situações de stress, entre outras),

pode ser dividido em três partes funcionalmente e anatomicamente distintas que trabalham

conjuntamente. São elas:

Sistema Nervoso Simpático: responsável pelas respostas extremas de “fuga e luta”;

Sistema Nervoso Parassimpático: responsável pelos extremos do respouso e da digestão;

Sistema Nervoso Entérico: constituído de fibras de ambos os anteriores e plexos entéricos (no TGI)

que funciona coordenadamente com os outros dois, mas pode funcionar independente de controle

central, diferentemente do Simpático e do Parassimpático.

Nos ateremos aqui (e nesse início da Farmacologia) nos dois primeiros, alvos de ação de uma

extensa gama de drogas/fármacos. Suas diferenças são tanto anatômicas quanto funcionais.

Vejamos:

Anatomicamente:

O Sistema Nervoso Simpático tem origem no corno lateral da medula espinhal, que é encontrado

nos seguimentos tóraco-lombares da medula. Dá origem a pares de gânglios

paravertebrais (ligados à coluna vertebral em toda a sua extensão e não apenas na região tóraco-

lombar) egânglios (sem pares) pré-vertebrais, ligados a ramos da artéria aorta abdominal.

Suas fibras são caracterizadas por serem, antes dos gânglios,curtas (pré-ganglionares) e, após

os gânglios, (pós-ganglionares) longas, alcançando os órgãos alvo – a exceção importante é a

inervação simpática da adrenal, que tem fibras pré-ganglionares extensas até o órgão, considerado

ele mesmo o gânglio.

O Sistema Nervoso Parassimpático tem origem nos pólos cervical (além de nervos cranianos, como

o vago) e sacral. Seus gânglios encontram-se em íntimo contato com os órgãos-alvo, sendo então

as fibras pré-ganglionares longas e as pós-ganglionares curtíssimas.

Neurotransmissores:

Tanto o SNSimpático quanto o SNParassimpático utilizam, comoneurotransmissor principal pré-

ganglionar, a Acetilcolina (através de receptores nicotínicos, como veremos posteriormente),

inclusive na exceção da adrenal (inervação simpática pré-ganglionar longa). As diferenças são

encontradas nas terminações pós-ganglionares: enquanto oSimpático utiliza, principalmente

(com exceção das gls. sudoríparas), o neurotransmissor Noradrenalina, enquanto

oParassimpático utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Existem também diferentes receptores para os diferentes neurotransmissores, além de existirem

subtipos diferentes para o mesmo transmissor. Mas isso veremos detalhadamente em cada tipo de

transmissão (noradrenérgica ou colinérgica).

Funcionalmente:

“As ações simpáticas e parassimpáticas, em geral, se opõem umas às outras.” Mas, nem sempre

isso ocorre. No homem, por exemplo, na genitália, os dois sistemas se complementam: o

parassimpático promove a ereção e o simpático, ao invés de produzir o “brochamento”, leva à

ejaculação. Algumas das principais ações dos dois sistemas são mostrados na imagem abaixo:

Ações do SNS e do SNP

Uma diferença importante na ação dos dois e que deve ser frisada: a ação do Simpático tende a ser

difusa e demorar um pouco a se efetivar, por isso se dá o nome de descarga simpática; a ação do

parassimpático, ao contrário, é mais localizada e imediata.

Agora que vimos os dois sistemas e suas principais características e comparações, e vimos também

seus principais neurotransmissores, detalhemos um pouco mais sobre eles e sua interação mútua.

Os neurotransmissores nas terminações sinápticas

Nas terminações sinápticas simpáticas ou parassimpáticas (tendemos a falar agora sobre as pós-

ganglionares, que têm mais diferenças entre os dois sistemas), os neurotransmissores são lançados

e exercem seus efeitos se ligando a receptores pós-sinápticos ou regulando sua própria liberação ou

de outros neurotransmissores, se ligando a receptores pré-sinápticos. Mas, antes disso tudo

acontecer, esses neurotransmissores devem ser produzidos, armazenados e liberados. Vejamos

cada um desses processos.

As figuras abaixo mostram a cadeia de síntese da noradrenalina e da acetilcolina, produzidas na

adrenal (apenas noradrenalina/adrenalina) e em seus próprios neurônios simpáticos e

parassimpáticos, respectivamente, sendo armazenadas em vesículas nos botões sinápticos.

Síntese de NA

Síntese ACh

A síntese da adrenalina (esq.) é limitada pela primeira reação, pela enzima Tirosina Hidroxilase, que

é controlada pela quantidade de Noradrenalina na fenda sináptica (uma espécie de feedback

negativo muito bem controlado). Já a síntese da acetilcolina (abaixo) é limitada pelo transporte da

colina do meio extracelular para o botão sináptico.

A produção da adrenalina é contínua mas é especialmente estimulada por stress (responsável pela

“descarga simpática”).

Depois da produção, as moléculas de NA e ACh são armazenadas em altas concentrações em

vesículas sinápticas. Sua liberação depende de potenciais pré-sinápticos que abrem canais de

cálcio mediados por voltagem. O aumento da concentração intracelular de Ca++ leva à exocitose

das vesículas e liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica. No caso da NA, além dela

própria, suas vesículas armazenam co-transmissores, como o ATP e a β – dopamina.

A liberação, que ocorre normalmente por esse influxo de Cálcio, pode ocorrer por algumas

substâncias que mimetizam os neurotransmissores e penetram nas vesículas em seus lugares,

expulsando-os para o meio intracelular (e daí logo para a fenda sináptica). Esse mecanismo ocorre

com muitas das drogas do Mouse Party, como veremos depois.

Após sua liberação, os neurotransmissores atingem a fenda sináptica e ali podem ligar-se a

receptores pós-sinápticos e levarem aos efeitos celulares esperados, podem se ligar a receptores

pré-sinápticos da própria terminação nervosa ou de outro neurônio, modulando a produção/liberação

de neurotransmissores (deles próprios ou de outros tipos) e podem (e são!) ser degradados para

que sua ação tenha um fim. Falemos sobre esses dois últimos processos: a modulação pré-

sináptica e a degradação de neurotransmissores.

Modulação Pré-sináptica:

Existem receptores nas terminações nervosas pré-sinápticas que reconhecem certas substâncias,

entre elas os próprios neurotransmissores liberados por aquelas terminações. Esses receptores,

quando estão ligados a esses neurotransmissores, são capazes de gerar alterações intracelulares

que regulam a síntese e/ou a liberação de neurotransmissores por aquela terminação – seja por

alterações enzimáticas, por alterar concentrações iônicas e levar à endocitose ou à exocitose de

vesículas com neurotransmissores. É assim que a liberação de NA nos músculos lisos é capaz de

inibir maior liberação da própria NA, possibilitando um efeito mais curto e que pode sofrer repetições

mais frequentes. Da mesma maneira, a ação da ACh nas glândulas exócrinas reduz a liberação de

ACh pro modulação pré-sináptica.

Essa modulação que acabei de exemplificar é chamada interação homotrópica, onde o próprio

neurotransmissor se liga à sua terminação pré-sináptica e interfere na sua liberação. Mas pode

acontecer o que se denomina interação heterotrópica, que acontece quando um transmissor afeta a

liberação de outro. Usando os mesmos exemplos: uma terminação parassimpática nos músculos

lisos libera ACh que inibe a liberação de NA (juntamente com a própria NA); assim como uma

terminação simpática em uma glândula exócrina libera NA que inibe a liberação de ACh (juntamente

com a própria ACh).

Esses receptores seguem a mesma lógica daqueles pós-sinápticos: se forem ligados a proteínas G

inibidoras ou estimuladoras, podem gerar modulações inibitórias ou estimuladoras. A

terminação simpática liberadora de NA citada acima, por exemplo, tem receptores α2 adrenérgicos

que se acoplam a proteínas Gi.

Degradação de neurotransmissores:

A degradação dos neurotransmissores é processo similar à biotransformação dos fármacos e tem a

mesma função: liberar os receptores e encerrar a ação das moléculas ativas. No caso da NA (ou de

outras catecolaminas, como a adrenalina, a dopamina ou a isoprenalina), as enzimas MAO

(monoaminoxidase) e COMT (catecol-o-metil transferase) são as responsáveis. No caso da ACh, a

enzima acetilcolinesterase (de ação extremamente rápida) é a responsável. Essas enzimas

degradadoras são alvos de fármacos que têm o objetivo de prolongar a ação dos

neurotransmissores endógenos.

Já falamos então de toda a parte teórica dos transmissores adrenérgicos e colinérgicos: como são

produzidos, como são armazenados e liberados, como podem se ligar após a liberação e como são

degradados e recaptados para o reinício do ciclo. Vejamos então detalhadamente como funcionam

as etapas específicas de cada tipo de transmissor e como os fármacos existentes podem afetá-las.

Transmissão Noradrenérgica

A Noradrenalina (NA) é uma das catecolaminas endógenas, produzida na terminações nervosas

pós-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático.[ A adrenalina, com estrutura muitíssimo similar e

ações também similares no sistema simpático, é produzida na medula da adrenal.] Sua produção,

armazenamento e liberação já foram vistos anteriormente, então vamos nos focar nas suas ações

após sua liberação. Para tanto, precisamos dar um enfoque e entender claramente os diferentes

tipos de receptores adrenérgicos e suas diferentes ações.

Foram identificados receptores adrenérgicos do tipo alfa e beta, que diferem de acordo com a sua

potência (relativa à potência da ligação dos diferentes agonistas – ver pag. 168). O tipo alfa é

subdividido em alfa-1 e alfa-2 e o tipo beta nos subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Todos eles são

típicos receptores acoplados à proteína-G (alfa-1 estimulador da fosfolipase C, alfa-2 inibidor da

adenilato ciclase e todos os beta estimuladores da adenilato ciclase).

Os efeitos mediados por cada um desses subtipos são:

receptores α1-adrenérgicos: vasoconstrição, relaxamento do m. liso gastrintestinal, aumento da

secreção salivar e da glicogenólise hepática.

receptores α2-adrenérgicos: modulação sináptica inibitória* da liberação de neurotransmissores

(interações homo e heterotrópicas), agregação plaquetária, contração do m. liso vascular, inibição

da liberação de insulina pancreática.

receptores β1-adrenérgicos: aumento da frequência e força de contração cardíacas (aumento da

cronotropia e da inotropia, respectivamente – sendo frequentes causadores de fibrilações

ventriculares)

receptores β2-adrenérgicos: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa

visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular.

receptores β3-adrenérgicos: lipólise.

Podemos ver que essas ações (com exceção de algumas mediadas pelosreceptores β2 **) são

coerentes com as funções simpáticas de liberação de energia rápida para as situações de “fuga ou

luta”, além de desviar a energia usada na digestão para os músculos estriados.

*= A modulação sináptica inibitória que a NA faz sobre ela mesma é chamada também

de retroalimentação auto-inibitória.

Outro aspecto que temos que analisar acerca da transmissão adrenérgica é a captura ou captação

dos neurotransmissores de volta à terminação nervosa pré-sináptica, que atua juntamente com a

degradação para encerrar a ação da molécula ativa e também manter um estoque do

neurotransmissor. A captura ou captação pode ocorrer por dois mecanismos: o neuronal (captura 1)

e o extraneuronal (captura 2). [As diferentes formas de captura (ou captação) estão resumidas nos

quadros do Rang e Dale (pág.173) e nos slides da aula 4 da Vânia.]

Captura 1: responsável pela captura de cerca de 75% da noradrenalina liberada pelos neurônios

simpáticos, a captura 1 consiste em um transporte ativo responsável por encurtar a ação do

neurotransmissor e reciclá-lo para dentro das vesículas sinápticas, mantendo um estoque razoável.

Captura 2: responsável pelo restante da captura da noradrenalina, também por transporte ativo,

evitando/limitando sua disseminação tecidual fora dos neurônios.

Ambas as capturas utilizam moléculas transportadoras. O NET (norepinephrine transporter) é

responsável pela captura 1 enquanto o VMAT (vesicular monoamine transporter) é responsável pela

2. Suas diferenças estruturais são expressas em seus diferentes substratos, resumidos nas tabelas.

A captura 1, por ser a principal forma de encurtamento da ação noradrenérgica, é alvo principal de

drogas como a cocaína, anfetaminas e antidepressivos tricíclicos (inibem a ação da NET ou

substituem a NA na NET, levando à liberação da NA em maior quantidade).

Agora, tendo visto toda a teoria específica sobre a transmissão noradrenérgica (ou simplesmente

adrenérgica), vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

Síntese de NA

Drogas podem afetar a síntese de NA especialmente agindo na primeira reação da síntese, mediada

pela enzima tirosina hidroxilase, ou secundariamente em qualquer uma das outras reações,

substituindo seus substratos por moléculas inativas ou defeituosas. Essas drogas podem ser a α-

metiltirosina, a α-metildopa, entre outros (além dos que falaremos no ítem 3 logo abaixo, que são

agonistas α2).

2.   Liberação de NA

Pode ser afetada por drogas que impeçam a exocitose das vesículas sinápticas, que induzam a

liberação da NA sem necessidade do potencial despolarizante (pré-sináptico), que interajam com

receptores pré-sinápticos (modulação pré-sináptica) potencializando ou reduzindo a liberação de NA

(dopamina e agonistas de receptores α2, por exemplo) ou ainda que aumentem/diminuam as

reservas disponíveis de NA (ex: inibidores da degradação pela MAO; reserpina – que age no

armazenamento; guanetidina, que é bloqueadora de neurônios noradrenérgicos).

3.   Ligação com os Receptores Adrenérgicos

A maior parte das drogas adrenérgicas e anti-adrenérgicas se concentra nessa parte, podendo ser

agonistas(adrenérgicas ou simpatomiméticas) ou antagonistas adrenérgicos (antiadrenérgicas ou

simpatolíticas).

E dentro dessas categorias ainda temos os antagonistas e agonistas seletivos para determinado

subtipo de receptor e não-seletivos. Tabelas de usos clínicos muito úteis estão nas páginas 179 e

182 do Rang e Dale.

Agonistas Adrenérgicos: (quadro da pág. 177)

- Noradrenalina e adrenalina: não seletivos.

- Felilefrina e oximetazolina são agonistas α1-seletivos, mimetizam a ação dos receptores α1

– contração da musculatura lisa, contração da musculatura radial da íris e estimulação do SNC.

- Clonidina e α-metilnoradrenalina são agonistas α2-seletivos, mimetizando a ação dos

receptores α2 – diminuição da síntese e da liberação de neurotransmissores adrenérgicos.

- Dobutamina é um dos agonistas β1-seletivos, mimetizando a ação dos receptores β1 – aumento

da frequência e da força de contração cardíacas. Obs: todas as drogas dessa classe são

arritmogênicas.

- Salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas β2 -seletivos, mimetizando a ação dos

receptores β2 – vasodilatação e forte broncodilatação. São, pelo último motivo, utilizados

principalmente na asma.

- Não se conhecem agonistas β3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, já

que os receptores β3 estão envolvidos na ativação da lipólise.

Antagonistas Adrenérgicos não-seletivos:

Labetalol e carvedilol são exemplos de fármacos antagonistas tanto de receptores α quanto de

receptores β-adrenérgicos. São utilizados para o tratamento de hipertensão durante a gravidez e

hipertensão/insuficiência cardíaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores)   α- Adrenérgicos:  (quadro pág. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina são fármacos antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos e já

foram usados para produzir vasodilatação no tratamento de doenças vasculares periféricas, mas

esse uso está obsoleto (a tendência é o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais

indesejados).

- Prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas α1-seletivos, usados no tratamento da

hipertensão por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores α1.

- A iombina é um antagonista α2-seletivo não utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento

da liberação de NA por inibir a modulação pré-sináptica (pode-se pensar que o motivo de não ser

utilizado é que essa modulação pré-sináptica não é específica para a NA e pode influenciar na

liberação de diversos neurotransmissores, causando algum desbalanço nervoso).

Antagonistas (ou bloqueadores)   β- Adrenérgicos:  (quadro pág. 182)

- Propanolol, alprenolol, oxprenolol e sotalol são fármacos antagonistas β-adrenérgicos não-

seletivos e antagonizam o efeito dos receptores β, especialmente no aparelho cardiovascular

(gerando redução da força e da frequência cardíacas, além de leve vasoconstrição) e na árvore

brônquica (causando constrição). Alprenolol e oxprenolol podem ter atividade agonista parcial.

- Atenolol, practolol e nebivolol são antagonistas β1-seletivos, com ação mais específica sobre o

coração.

- Butoxamina é um antagonista β2-seletivo, com ação mais específica sobre a árvore brônquica e

pouco visível vasoconstrição.

Todos os antagonistas β-adrenérgicos têm riscos importantes como broncoconstrição e bradicardia

com insuficiência cardíaca, mas todos têm muitos usos clínicos, como mostrado no quadro da

página 182. Alguns deles são: na angina de peito, no infarto do miocárdio, nas arritmias/insuficiência

cardíaca, no glaucoma e no tremor familiar benigno – entre outros. Um efeito colateral comum no

uso de beta-bloqueadores é o cansaço (eu mesmo já tive que tomar o bendito propanolol por um

tempo, e o cansaço era uma constante no tratamento).

Transmissão NA e ação de drogas

Falemos agora, terminando com a parte noradrenérgica/simpática, sobre o caso clínico apresentado

pela professora e que diz respeito ao item 12 do questionário direcionador: “Odontologia: uso de

propanolol e atenolol com/sem vasoconstritores”. Cito agora o caso clínico:

“A.C.R., de 60 anos, necessitou de exodontia de dois restos radiculares, com vistas à instalação de

prótese total. Na anamnese, o paciente referiu ser hipertenso leve e ter eventuais distúrbios do ritmo

cardíaco, condições tratadas com beta-bloqueador (atenolol, 50 mg/dia). O dentista resolveu, então,

anestesiá-lo com lidocaína a 2% sem vasoconstritor. Necessitou-se de suplementação anestésica e

houve maior sangramento local, dificultando o procedimento. Assim, para a segunda extração, o

dentista solicitou ao médico do paciente um laudo de liberação para usar anestésico com

vasoconstritor.”

Resumindo: o paciente é hipertenso leve e toma atenolol diariamente. O dentista pediu um laudo de

liberação para o uso do vasoconstritor com medo de que a vasoconstrição pudesse desencadear

uma hipertensão grave.

Lembremos que o atenolol é um beta-bloqueador seletivo de receptoresβ1; ou seja, seu remédio

tem efeito sobre os receptores cardíacos e não leva a vasoconstrição. Sendo assim, o receio do

dentista era infundado, pois os pacientes hipertensos leves tomando beta-bloqueadores só podem

ser acometidos por hipertensão grave caso estejam tomando beta-bloqueadores não-seletivos, que

já causam certa vasoconstrição.

(Conclusão: o dentista fez certo e passou o problema pra quem realmente poderia resolver algo

assim: um médico!    Ok, ok, sem preconceitos inter-profissionais.)

Agora que analisamos a transmissão adrenérgica, passemos para a transmissão colinérgica…

Transmissão Colinérgica

Descoberta por seu efeito redutor da pressão quando retiraram a adrenalina de um extrato de

adrenal, a acetilcolina (ACh) foi dividida, por Dale, em dois tipos de ação: as ações que são

reproduzidas pela muscarina e as ações que são semelhantes às produzidas pela nicotina. Sendo

assim, Dale postulou que haveriam dois tipos de receptores diferentes para a Ach, os receptores

muscarínicos e os nicotínicos, o que foi provado ser verdade com o avanço das técnicas de estudo

de receptores. O experimento de Dale pode ser visto no gráfico da pág. 145 do livro ou nos slides da

profª Vânia, que é representado abaixo:

Experimento de Dale

Dale sabia que a atropina bloqueava as ações muscarínicas da ACh (A e B: queda brusca da

pressão por vasodilatação e bradicardia por diminuição do cronotropismo), mesmo com dose mais

alta (C). Mas uma dose muito alta de ACh após a administração de atropina levava a dois picos de

pressão, que resultam dos efeitos nicotínicos da ACh, ou seja, nos gânglios autônomos simpáticos

(os parassimpáticos também são estimulados, mas seu efeito final não é expresso pois a atropina

bloqueia os seus receptores muscarínicos pós-ganglionares). O primeiro pico é de ação direta do

sistema simpático, ou seja, a vasoconstrição e a taquicardia; o segundo é decorrente da liberação

reflexa de adrenalina pela adrenal, em resposta à alta dose de ACh nos receptores nicotínicos.

A ACh, então, é o neurotransmissor geral dos gânglios autônomos e nos músculos esqueléticos,

agindo em receptores nicotínicos. E é também o neurotransmissor do sistema nervoso

parassimpático, agindo em receptores muscarínicos. As exceções são:

Os efeitos de vasodilatação generalizada causados por prevalência parassimpática não são

mediados diretamente pela ACh, mas sim por uma via indireta: a ação da ACh no endotélio leva à

liberação de NO (óxido nítrico), que é quem causa os efeitos vasodilatadores.

Por mais que a ACh seja responsável pela secreção das glândulas sudoríparas, a inervação destas

é simpática.

Vejamos então onde se encontram os receptores muscarínicos, quais seus tipos e quais seus

efeitos, já que os nicotínicos nós já sabemos que se encontram nos gânglios autônomos e nas

junções neuromusculares e são responsáveis pela transmissão sináptica  excitatória rápida nesses

locais.

Receptores Colinérgicos Muscarínicos:

Podem ser dos tipos M1, M2, M3, M4 e M5, sendo que os três primeiros já foram descritos e já se

sabe a sua importância

- M1 (neurais): responsáveis pelo relaxamento do músculo liso gastrintestinal (se contrapondo aos

alfa-1 adrenérgicos), aumento da secreção ácida gástrica, entre outros.

- M2 (cardíacos): presentes no coração (duur!) e nas terminações pré-sinápticas dos neurônios

autônomos (como os alfa-2 adrenérgicos). São responsáveis pela inibição colinérgica do coração,

assim como pela modulação pré-sináptica inibitória (homo e heterotrópica) no SNC e no SNA.

- M3 (glandulares/do músculo liso): aumentam a lipólise (por meio da excitação glandular) e

medeiam a vasodilatação, por estarem presentes no endotélio e comandarem a produção de óxido

nítrico.

Assim como fizemos na transmissão adrenérgica, outro aspecto que temos que analisar acerca da

transmissão colinérgica é como ocorre a desativação da ligação ACh-receptor. E isso, como já

comentamos, é feito por colinesterases (especialmente a AcetilColinesterase – AChE), que age de

maneira super rápida e quebra a ACh em colina e acetato em questão de milisegundos. Por isso, a

etapa de quebra da ACh pela AChE é um importante sítio de ação de fármacos, chamados

anticolinesterásicos, que veremos em breve.

Tendo visto a teoria específica sobre a transmissão colinérgica, vejamos as etapas em que agem as

drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

Ação do Botox (Toxina Botulínica)

Liberação da ACh

As drogas que atuam nessa fase podem potencializar a sua liberação (como a 4-aminopiridina),

podem impedir a captação do precursor colina (como o hemicolínio) ou podem inibir o mecanismo

de liberação (exocitose) de ACh, como é mostrado na figura a seguir.

2. Destruição da ACh

Nessa fase entram os chamados anticolinesterásicos, que inibem as colinesterases. Entre eles,

temos a fisostigmina, a neostigmina (ambas de ação média), o edrofônio (de ação curta) e o

ecotiopato (de ação longa, usado em colírios no tratamento do glaucoma). Depois de falarmos de

bloqueio neuromuscular, falamos de novo nos anticolinesterásicos.

3. Ligação com os receptores Colinérgicos

Grande parte dos fármacos entra nessa fase, da mesma maneira como foi na transmissão

adrenérgica. Aqui se encaixam os agonistas e antagonistas colinérgicos,principalmente

muscarínicos, e os estimuladores e bloqueadores ganglionares, principalmente nicotínicos; além dos

bloqueadores neuromusculares, que veremos à parte.

Agonistas Muscarínicos (drogas colinérgicas ou parassimpatomiméticas):

Podem ser vistos efeitos cardiovasculares (como a diminuição da frequência e do débito cardíacos,

por redução da força de contração atrial*, além da vasodilatação generalizada mediada por NO),

efeitos sobre a musculatura lisa (contração**, exceto no músculo vascular), efeitos glandulares

(aumento do volume de secreção) e efeitos oculares (acomodação visual, regulação da pressão

intra-ocular***).

- Acetilcolina, carbacol, metacolina, betanecol, a própria muscarina, pilocarpina e oxotremorina são

agonistas muscarínicos.

*=Os efeitos cardíacos são devidos à invervação parassimpática vagal, principalmente nos nodos

SA e AV, reduzindo a frequência de disparo; além disso, a inervação atrial leva à redução da força

de contração, que reduz o débito cardíaco. Quase não há alteração direta na força de contração

ventricular.

**= Drogas como o betanecol são utilizadas para auxiliar no esvaziamento da bexiga e na

motricidade gastrintestinal, por atuação nos receptores colinérgicos M1.

*** = Ações importantes dos receptores muscarínicos no olho; motivos pelos quais são usados

agonistas muscarínicos e fármacos anticolinesterásicos no tratamento do glaucoma. A pilocarpina,

por exemplo, ultrapassa a membrana conjuntival e é muito utillizada por ser um composto estável

(dura cerca de um dia).

Antagonistas Muscarínicos (drogas anticolinérgicas ou parassimpatolíticas):

No geral, os antagonistas produzem efeitos glandulares (inibição das secreções), efeitos cardíacos

(taquicardia moderada sem vasoconstrição), efeitos oculares (perda do efeito de acomodação

visual, midríase, irresponsividade a luz), efeitos gastrintestinais (inibição da motilidade do TGI, não

muito grave), efeitos sobre a musculatura lisa (relaxamento) e efeitos sobre o SNC (excitação, no

caso da atropina: inquietação, agitação, desorientação – esses efeitos sobre o SNC são devido ao

bloqueio dos receptores muscarínicos, o que pode ser revertido pela fisostigmina; sedação, no caso

da escopolamina, o que pode ser útil na redução dos movimentos involuntários e na rigidez

provocada pela doença de Parkinson).

- Atropina e escopolamina (também chamada de hioscina) são alcalóides de ocorrência natural

(vegetal) que são utilizados como adjuvantes de anestesias, por reduzirem as secreções e

causarem broncodilatação. Também são utilizados para tratamento na bradicardia e da

hipermotilidade gastrintestinal (são antiespasmódicos). A diferença entre os dois é que a atropina é

estimulante do SNC enquanto a escopolamina é depressor. Além disso, a atropina é melhor

absorvida por via oral, enquanto a escopolamina é mais usada transcutaneamente, e geralmente

como remédio para enjôo de movimento (cinetose).

- Pirenzepina e Darifenacina são fármacos seletivos para receptores M1 e M3, respectivamente.

Suas ações respectivas são a redução da secreção gástrica nas células glandulares (no tratamento

de úlcera péptica) e a redução da contração da musculatura lisa da bexiga (no tratamento de

incontinência urinária).

Estimulantes Ganglionares (ou agonistas nicotínicos):

Geralmente, os estimulantes ganglionares também são estimulantes da placa muscular. Seus

efeitos são complexos, pois a estimulação é tanto simpática quanto parassimpática. Geralmente o

quadro é de taquicardia e hipertensão, efeitos variados sobre a motilidade gastrintestinal e

geralmente aumento da secreção brônquica, salivar e sudorípara. A estimulação dos gânglios pode

ser seguida de bloqueio por despolarização. Com exceção da nicotina, que é utilizada em terapias

para o abandono do tabagismo, não apresentam uso terapêutico.

- Nicotina, lobelina, DMPP (dimetilfenilpiperazínio – ô trem difícil!) são estimulantes ganglionares que

não afetam a placa muscular. A nicotina gera estimulação dos gânglios, seguida de bloqueio por

despolarização. (Isso excluindo o efeito estimulador sobre o SNC.)

- Suxametônio e decametônio são estimulantes ganglionares que atuam justamente na placa

muscular e o primeiro é utilizado clinicamente como relaxante muscular.

Bloqueadores Ganglionares (ou antagonistas nicotínicos):

São usados com frequência em estudos experimentais sobre o SNA, mas com pouca utilidade

clínica. São exemplos de bloqueadores ganglionares o hexametônio e a trimetafano (que pode

chegar a ser usado em raros casos de hipotensão induzida controlada durante anestesia).

Bloqueadores Neuromusculares (agonistas ou antagonistas nicotínicos):

Agem bloqueando os receptores nicotínicos pós-sinápticos da ACh (sendo agonistas ou

antagonistas). Do ponto de vista clínico, o bloqueio neuromuscular só é utilizado como adjuvante da

anestesia – sendo necessária ventilação artificial do paciente.

A descoberta do mecanismo dos bloqueadores veio com o estudo de venenos utilizados pelos

índios para a paralisação e captura de animais. O “veneno” mais comum era o curare, depois

descoberto como sendo o fármaco tubocurarina, que veio a ser substituído pelos fármacos sintéticos

vecurônio, atracúrio e pancurônio (só diferem na duração do efeito). Por não atravessarem a

placenta, chegaram a ser utilizados como anestésicos na obstetrícia. Em geral, os bloqueadores

neuromusculares podem ser divididos em não-despolarizantes (adespolarizantes) e despolarizantes.

- Os não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa

muscular, impedindo a contração mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador,

visto que a quantidade de ACh nas junções neuromusculares é sempre grande). Além da ação de

antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores não-despolarizantes também se

ligam em auto-receptores colinérgicos pré-sinápticos (modulação pré-sináptica), inibindo a liberação

de ACh na placa muscular durante a estimulação muscular repetitiva. Os efeitos são em série:

primeiramente, os músculos faciais (oculares extrínsecos, pequenos músculos faciais) são afetados;

depois, as extremidades e a faringe (dificuldade de deglutição); por último, os músculos respiratórios

– que são também os primeiros a serem recuperados.

Anticolinesterásicos aumentam a força muscular e ajudam na reversão do quadro de paralisia, por

aumentarem a disponibilidade de ACh na placa muscular, especialmente com uma maior frequência

de disparo na junção neuromuscular. Daí a resposta do “como a neostigmina e a fisostigmina agem

no organismo para reverter os efeitos dos bloqueadores adespolarizantes?” (questão 18 do

questionário).

- Os despolarizantes são agonistas da ACh, como o suxametônio. A despolarização ocorre com a

permanência da ACh ou de um agonista como o suxametônio nos receptores da placa muscular (é

como se o músculo não conseguisse relaxar após ter se contraído; na não-despolarização, ele nem

chega a contrair). Em situações fisiológicas isso não ocorre, haja vista que a colinesterase age

rapidamente e impede a contínua despolarização.Mas, em certas situações, podem advir efeitos

indesejados, citados abaixo (respostas da questão 19)

Fatores como o uso de drogas anticolinesterásicas, certas variantes genéticas que alteram a

funcionalidade da colinesterasa e baixa atividade da colinesterase plasmática (em recém-nascidos e

hepatopatas, por exemplo), favorecem o prolongamento da despolarização – podendo causar

apnéia prolongada.

Miastenia gravis, depois da apnéia prolongada, é outro efeito indesejável dos bloqueadores

despolarizantes. A eficácia dos anticolinesterásicos na melhora da força muscular em indivíduos

com miastenia gravis é um fato, descoberto antes mesmo de se desvendar a causa da doença (o

que é parte da resposta da questão 20). De certa forma é um certo paradoxo tratar a miastenia com

anticolinesterásicos, sendo que acabamos de ver que os anticolinesterásicos juntamente com

bloqueadores despolarizantes podem levar à apnéia prolongada – acho que é só uma questão de

dosagem para evitar os malefícios sem abrir mão dos benefícios.

Depois de miastenia gravis e apnéia prolongada, outro efeito adverso é a hipertermia maligna. É o

resultado de uma condição genética rara herdada, que causa fortes espamos musculares e súbita

hipertermia quando são administradas drogas como o suxametônio (bloqueador despolarizante) e

halotano, além de várias outras drogas. O tratamento consiste na administração do inibidor da

liberação de cálcio dos retículos sarcoplasmáticos, o dantroleno (outra parte da resposta da questão

20).

A colinesterase e sua relação com os anticolinesterásicos, como já citado nas devidas seções,

inclusive no tratamento de certos efeitos adversos do uso de alguns bloqueadores neuromusculares,

é importantíssima para a regulação dos níveis de ACh. Prova disso é que, quando por

envenenamento por anticolinesterásicos (inseticidas ou gases que atacam os nervos), os efeitos

autônomos do excesso de ACh nas fendas sinápticas envolvem bradicardia, hipotensão,

broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intraocular. Nos músculos,

ocorre fasciculação e maior força nos espasmos (por causa da falta de controle da contração). Um

importante fármaco quando há esse tipo de envenenamento (ou inclusive no caso da apnéia

prolongada) é a pralidoxima, que reativa a colinesterase plasmática no indivíduo envenenado (parte

que faltava da resposta da questão 20).

Pronto, de matéria é isso. Agora um adendo sobre o programa MouseParty (questão 7) e sobre o

filme, que fala de todos as substâncias citadas na questão 15 – a parte do House é mais em relação

à drogas anticolinesterásicas e a outras drogas já citadas no resumo.

Mouse Party: falarei dos ratinhos brevemente de acordo com a ação das drogas que cada um

consumiu…

Cocaína: age bloqueando os receptores pré-sinápticos de dopamina, em especial na área de

controle dos movimentos voluntários (iniciativa) e na área septal (recompensa, vício).

LSD: age como agonista serotoninérgico, em especial no locus cerúleos, que faz sinapses com

regiões diversas do córtex, criando sensações variadas e alucinógenas.

Álcool: auxilia a inibição GABAérgica e é antagonista glutamatérgico (impede a excitação pelo

glutamato), age especialmente na área pré-frontal do córtex, impedindo a formação de memórias e

inibindo o o comportamento sociável (o bêbado perde a noção do que deve ou não deve fazer, mas

vocês já devem saber bem disso).

Maconha: mimetiza a ação e é mais durável que o canabinóide natural do SNC ( a anandamida,

liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentidão e

remoção de memória recente.

Heroína: ação mimética do opióide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da

dopamina), age nas áreas responsáveis pelo processamento da dor, pela resposta ao stress e pelas

respostas com caráter emocional. É da mesma família da morfina.

Metanfetamina: mímico da dopamina, expulsa a dopamina das vesículas (por captura 1). Age na

área pré-septal, como estimulante.

Ecstasy: o ratinho mais comédia do programa; mímico pré-sináptico da serotonina, é capturado

pelos transportadores de serotonina e leva à extrusão da serotonina das vesículas (similar à

metanfetamina). Age na área pré-septal e em diversas áreas responsáveis pelo humor, pelo sono,

pela percepção e pelo apetite (o cara fica doidão, aew!).

Sobre as substâncias no filme Linha Mortal (mucho doido e mucho sem noção):

Adrenalina: já vimos as respostas adrenérgicas no resumo, mas recapitulando –

hormônio simpaticomimético de ação sobre os receptores alfa-adrenérgicos (gerando

vasoconstrição) e beta-adrenérgicos (gerando aumento da força e da frequência cardíacas. É

arritmogênico.

Bretílio: agente anti-arrítmico, é anti-adrenérgico, além de bloquear canais de potássio. Pode

gerar hipertensão seguida de hipotensão e extrassístoles. Usado em taquicardia e fibrilação

ventricular, mas recomendado apenas em UTI’s, pelo grande potencial hipotensivo.

Atropina: como vimos, é antagonista colinérgico muscarínico. Usado como hipertensivo, em

casos de bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode

gerar alucinações e delírio por ação no SNC, se administrado em altas doses. A estimulação

cardíaca pode ser seguida por depressão reflexa: colapso circulatório e insuficiência

respiratória.

Lidocaína: antiarrítmico e anestésico por ser bloqueador dos canais rápidos de sódio de

miócitos e nervos periféricos.

Potássio: indução de hipercalemia, que leva a acentuada despolarização – pode gerar parada

cardíaca, fraqueza muscular, etc.

Cálcio: indução de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarização – pode gerar parada

cardíaca em sístole, tetania muscular, etc.

O potássio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o cálcio pode ser usado no

tratamento da hipercalemia, o que foi feito no filme – por possuírem características contrárias.

Abraços e boa prova. Desculpem não ter feito antes, os próximos eu acelero.

Félix

1) ORGANIZAÇÃO GERAL DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

- Ativado por centros localizados na medula espinhal, no tronco cerebral e no hipotálamo;- Opera também por meio de reflexos viscerais;

 

A) SUBDIVISÕES:

 

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

 

SISTEMA NERVOSO PARASIMPÁTICO 

2) ANATOMIA E FISIOLOGIA:

Antigamente acreditava-se que era um sistema isolado do sistema nervoso central, hoje sabemos que o SN vegetativo está intimamente ligado ao SNC. 

2.1) Revisão do Sistema Nervoso Neurovegetativo:

 

2.1.1)  Sistema Nervoso Simpático: grego (sympatheia – harmonia)

-          Inerva todas as vísceras e a maioria dos vasos de todo o organismo;

-          Os neurônios deste sistema se dividem em duas partes, a primeira, fibra pré-ganglionar, que parte da medula e vai em direção a uma cadeia de gânglios e a Segunda fibra é chamada pós-ganglionar, que sai do gânglio e vai em direção ao tecido. No final da pré-ganglionar (Curta) ocorre a liberação de Ach e no final da pós-ganglionar (longa) ocorre a liberação de Noradrenalina. Todas as fibras simpáticas passam por cadeias de gânglios: cadeia paravertebral  e cadeia pré-vertebral (tronco simpático).

-          Anatomicamente as raízes simpáticas são chamadas Tóraco – Lombares.

 

2.1.2) Sistema Nervoso Parassimpático:

-          Cerca de 75% de todas as fibras parassimpáticas estão no nervo vago

-          Se distribue em locais menos amplos do que o simpático e exerce funções bem específicas, freqüentemente (mas nem sempre) opostas ao simpático.

-          Pré-ganglionar (longa) – libera Ach

-          Pós- ganglionar (curta) – libera Ach

-          As fibras do parassimpático não passam por cadeias de gânglios e a sinapse das duas fibras irá ocorrer no próprio tecido ou muito próximo dele.

-          Anatomicamente as raízes parassimpáticas são chamadas de Crânio – Sacrais.

 

3) CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DA FUNÇÃO SIMPÁTICA E PARASSIMPÁTICA: 

Acetilcolina (Ach) – Colinérgicas;

Noradrenalina (Nor)/Norepinefrina – Adrenérgicas;

 

Todos os neurônios pré-ganglionários são colinérgicos;

Todos ou quase todos os neurônios pós-ganglionários do sistema parassimpático são também colinérgicos, por outro lado a maioria das fibras pós-ganglionárias do simpático são adrenérgicas, exceto para as glândulas sudoríparas, músculos piloeretores e alguns vasos sangüíneos são colinérgicos;

 

 

4) MECANISMOS DE SECREÇÃO E REMOÇÃO DO NEUROTRANSMISSOR

 

Inicia-se um potencial de ação pelas fibras terminais, aumenta a permeabilidade da membrana aos íons cálcio, permitindo a entrada desses para o interior das terminações nervosas, aí os íons de cálcio interagem com as vesículas secretoras, fazendo com que essas difundam seu material para o exterior.

 

4.1) Síntese de Acetilcolina

Acetil- CoA + Colina (ação da colina acetil transferase) -> Acetilcolina

 

Dura segundos na fenda sináptica e o excesso é degradada pela acetilcolinesterase (AchE).

Transformada em Acetato + colina, geralmente a colina retorna para o terminal sináptico e serve de substrato para nova Ach.

 

4.2) Síntese de Noradrenalina

Tirosina -> dopa -> Dopamina -> transportada para dentro das vesículas

Dopamina -> Noradrenalina

 

4.3) Enzima que degrada a Nor – MAO

Na medula da adrenal essa reação prossegue, onde cerca de 80% da Nor é transformada em Adrenalina.

 

 

4.4) Receptores Colinérgicos

Muscarínicos – encontrados nas células estimuladas pelos pós ganglionares do parassimpático;

Nicotínicos – encontrados nas sinapses do pré com o pós-ganglionar;

 

4.5) Receptores Adrenérgicos

Alpha –

Beta – 1 e 2 -

O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) faz parte do Sistema Nervoso Periférico (SNC), sendo ele constituído por vias eferentes (efetora, motora).

O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) têm suas fibras nervosas dividida em dois grupos, Sistema Nervoso Autônomo Simpático e Parassimpático.

O SNA é responsável pelo controle visceral (controle involuntário). Função do músculo liso, cardíaco e controle visceral.  O SNA é responsável pelo homeostase corporal.

Morfologicamente:

Fibras Simpáticas = Região Torácica e Lombar.

Fibras Parassimpáticas = Região do Tronco encefálico e Sacral.

As fibras possuem padrão bineural ( 2 neurônios) Pré e pós-ganglionar.

Simpático = Adrenalina/Noradrenalina (liberada após ativação da supra-renal). Noradrenalina/Norepinefrina (Principal transmissor – 80%). Dopamina (SNC – Encéfalo)

Receptores simpáticos = Alfa (Alfa-1, Alfa-2) e Beta ( Beta-1, Beta-2, Beta-3)

Alfa-1 = Localizado nos órgãos efetuadores (membrana pós-sináptica). Localizado principalmente nos músculos lisos das arteríolas (vasoconstricção).

Alfa-2 = Está localizado na membrana pré-sináptica. Inibe a liberação de mais noradrenalina. Localizado no pâncreas (inibe secreção de insulina)

Beta-1 = Coração (Aumenta todas as propriedades cardíadas), Fígado (Gliconeogênese).

Beta-2 = Pulmão (Aumento da frequência respiratória) > Mais oxigênio no sangue. Vasodilatação dos vasos dós músculos esqueléticos ativados durante atividade física. Contração (tremor fino) dos músculos.

Beta-3 = Lipólise (queima de gordura)

Parassimpático = Dimunui dronotropismo, cronotropismo e ionotropismo.

Receptores parassimpáticos = M1, M2 e M3:

M1: SNC (memória/excitação)

M2: Coração (diminui as propriedades do músculo cardíaco)

M3: Trato Genito Urinário (TGU)/ Trato Gastro Intestinal (TGI): Aumento do peristaltismo e segmentar, aumenta a secreção de glândulas (pâncreas – suco pancreático, estômago – HCl). Aumento da contração do músculo detrusor e relaxamento dos esfíncteres (micção).

O corpo em homeostase se encontra com o SNA simpático e parassimpático em equilíbrio.

Postado por DOCTOR FISIO às 13:37 

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

 

- Sistema responsável pelo controle das funções viscerais como pressão arterial, motilidade do trato gastrointestinal, vesical e sudorese.

- Organização do sistema nervoso autônomo: este sistema é regulado por centros medulares, pelos núcleos do tronco encefálico como também pelo hipotálamo.

- Anatomicamente fazemos a distinção de três sistemas que compõe o sistema nervoso autônomo: Simpático, Parassimpático e Entérico.

 

Sistema Nervoso Autônomo Simpático

 

- Conta com uma cadeia de gânglios simpáticos paravertebrais situadas bilateralmente ao lado da coluna vertebral torácica e lombar.

- Os neurônos pré-ganglionares, isto é, aqueles que interligam a medula espinhal com o gânglio nervoso, é curto, eferindo do corno lateral do H medular. As fibras pós-ganglionares, aquelas que partem dos gânglios, são longas atingindo os órgãos alvo do sistema nervoso autônomo simpático.

- As fibras pré-ganglionares simpáticas fazem sinapses num gânglio nervoso liberando acetilcolina (ACh), atuando sobre receptores nicotínicos. Já as fibras pós-ganglionares simpáticas fazem sinapses com os órgãos alvo com liberação de noradrenalina e ou adrenalina, atuando sobre receptores adrenérgicos alpha e ou beta, dependendo do tecido envolvido.

- Apesar dessas considerações, há exceções: As fibras que inervam as glândulas sudoríparas fazem sinapses ganglionares e terminais (nos órgãos alvo) mediadas por ACh. Outra exceção as considerações anteriores é a inervação da glândula supra-renal: há fibras pré-ganglionares curtas liberando ACh porém não há sinapse ganglionar nervosa típica, a própria glândula supra-renal atua como gânglio nervoso com produção e liberação de catecolaminas.

 

Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático

 

- Anatomicamente o sistema nervoso autônomo parassimpático situa-se na porção cranial e caudal da coluna vertebral.

- Geralmente as fibras pré-ganglionares são longas (contrário ao SNA Simpático) e as fibras pós-ganglionares são curtas já que os gânglios nervosos, neste sistema, situam-se próximos ao tecido alvo.

- A maior parte das fibras (75%) do sistema nervoso autônomo parassimpático são provenientes do nervo vago.

- Outros pares de nervos cranianos deixam o sistema nervoso compondo o sistema parassimpático: III (nervo óculomotor), VII (nervo facial) e IX (nervo glossofaríngeo).

- Os receptores ganglionares, a exemplo do sistema nervoso autônomo simpático, são colinérgicos nicotínicos enquanto que nas terminações (órgãos alvo) os receptores são muscarínicos (subdivididos ainda em diversos tipos, dependendo do órgão envolvido).

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Secreção e Remoção dos Neurotransmissores

- As fibras simpáticas e parassimpáticas apenas tocas as células efetoras, apresentam uma dilatação bulbosa denominada varicosidades contendo vesículas de noradrenalina e acetilcolina.

- O aumento da permeabilidade aos íons cálcio permite difusão do neurotransmissor para o interior do neurônio.

- Síntese de ACh: maior parte da síntese ocorre no axoplasma. A acetil-CoA une-se à colina na presença da enzima colina acetiltransferase.

- Na fenda sináptica ocorrerá remoção do neurotransmissor por difusão, por recaptação pelas vesículas ou pela degradação enzimática (acetilcolinesterase – AChE).

- Síntese de Noradrenalina: inicia-se no axoplasma sendo completada nas vesículas presentes nas terminações sinápticas. Diversas enzimas participam desta síntese: tirosina hidroxilase (converte a tirosina em DOPA), DOPA descarboxilase (converte DOPA em Dopamina), dopamina beta-hidroxilase (converte dopamina em noradrenalina) e, finalmente, a feniletanolamina n-metil transferase (converte a noradrenalina em adrenalina – sendo esta conversão exclusiva da medula da glândula supra-renal).

- A remoção desse neurotransmissor da fenda também ocorre por difusão, recaptação pela vesículas ou ainda pelas enzimas (MAO e COMT).

 

Atividade Fisiológica dos Receptores Autonômicos

- Alpha 1: vasoconstrição, midríase, glicogenólise hepática, relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal, secreção salivar espessa, secreção de suor nas extremidades (suor frio).

- Alpha 2: inibem a liberação do neurotransmissor, atuando como um mecanismo de feedback negativo. Controlam a liberação de insulina pelo pâncreas endócrino.

- Beta 1: taquicardia, lipólise e relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal.

- Beta 2: vasodilatação, broncodilatação, relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal e glicogenólise hepática.

- Beta 3: lipólise.

 

FARMACOLOGIA: O SISTEMA ADENILATO CICLASE E AMPCpor: Colunista Portal - Educação

O viagra pode aumentar as concentrações de AMPc nas células

A descoberta do papel do AMPc (3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico) como mediador intracelular introduziu o conceito de segundos mensageiros na transdução de sinais. O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior das células a partir do ATP, sob ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase. O AMPc é continuamente produzido e inativado por hidrólise da 5´-AMP, por meio de uma família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases.

O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e proteínas contráteis. Entretanto, estes efeitos são produzidos por um mecanismo comum, isto é, a ativação de proteínas-quinases pelo AMPc.

As proteínas-quinases regulam a função de muitas proteínas celulares diferentes ao catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando o ATP como fonte de fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou canais iônicos.

A produção aumentada de AMPc, em resposta à ativação dos receptores β-adrenérgicos, afeta várias enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio e da gordura no fígado, adipócitos e células musculares. O resultado consiste em uma resposta coordenada, em que a energia armazenada na forma de glicogênio e gordura torna-se disponível como glicose para suprir a contração muscular.

O AMPc é hidrolisado no interior das células por fosfodiesterases, uma família de enzimas inibidas por drogas como a teofilina, cafeína e o sildenafil (Viagra®), aumentam as concentrações de AMPc nas células.

Monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) é um nucleotídeo cíclico derivado da guanosina trifosfato (GTP). A GMPc atua como umsegundo mensageiro assim como o AMP cíclico, mais notavelmente por ativar as proteínas cinases intracelulares em resposta à ligação dehormônios peptídeos à membrana celular.

Na farmacologia, agonista refere-se às ações ou estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva.

Agonista inverso refere-se à interação deste agonista com outro agonista para a produção de diferentes efeitos.

Os denominados antagonistas tem a função contrária dos agonistas. Sendo estes bloqueadores dos receptores, ou seja, diminuem as respostas dos neurotransmissores, presentes no organismo. O antagonismo pode diminuir ou anular o efeito do agonista.

Os medicamentos sem prescrição médica, se misturados podem ser perigosos, podendo os mesmos interagir entre si.

Os antagonistas são classificados em:

parcial/total

reversível/irreversível

competitivo/alostérico

O antagonista parcial não anula totalmente o efeito de um agonista, sendo este mais utilizado, já o total atua somente no problema, não interferindo nas partes que

estão funcionando. Em caso de intoxicação é aconselhável o antagonista total, pois protege melhor o organismo.

No antagonista reversível/irreversível, o agonista tem ao poder de reverter e o outro de inibir os efeitos do antagonista. Já o antagonista competitivo impede o agonista de se encaixar, competindo com o mesmo e o alostérico atua em receptores que tem o efeito diminuidor liberado pelo agonista.

O efeito de um antagonista sobre o agonista se torna inferior devido as constantes estimulações.

Fontes:http://pt.wikipedia.org/wiki/Agonistahttp://www.manualmerck.net/?id=33&cn=562