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MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINALFFI0763

OBJETIVOS

Relações entre a Estrutura e Atividade (SAR) Planejamento de Fármacos Estratégias de Planejamento Molecular Modificação Molecular Reconhecimento de Padrões Moleculares Bioisosterismo Exemplos e Esquemas Importância da Modelagem Molecular

1. Potência, Afinidade, Seletividade2. Absorção, Permeabilidade

Planejamento demoléculas bioativas

SeletividadePotência

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

Propriedades

Compostos Líderes

Pesquisa Básica

Moléculas Bioativas

Novas Entidades químicas

SAR

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Farmacocinéticas

OTIMIZAÇÃO DEPROPRIEDADES

ESTRUTURA ATIVIDADE

PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

Molécula Bioativa (Hit): composto ativo identificado em uma triagem

biológica ou através de planejamento molecular

- Estrutura confirmada e pureza elevada

- Extratos de produtos naturais não são considerados hits

São espécies ativas, mas que requerem etapas adicionais de

purificação e isolamento para identificação dos hits (moléculas

bioativas)

- Desenvolvimento de curvas concentração x resposta

- Viabilidade de otimização molecular

- Estabelecimento de SAR preliminar

DEFINIÇÕES

Composto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma série

de compostos análogos de um hit (síntese e avaliação biológica)

- Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e

seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas)

- Tem perfil apropriado para a descoberta de uma NCE

com potencial de desenvolvimento clínico

DEFINIÇÕES

NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto

líder (química medicinal e otimização múltipla)

- Possui propriedades desejáveis para um candidato a novo

fármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinética

- Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico

(eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo)

DEFINIÇÕES

As relações entre a estrutura e

atividade (SAR) descrevem o

efeito das estruturas

moleculares em relação a um

dado parâmetro biológico,

relacionando esses efeitos a

variação na estrutura

(modificação estrutural)

As SARs podem ser melhor

entendidas e avaliadas em séries

de moléculas com pequenas

modificações moleculares

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE

O entendimento químico-

biológico dá origem aos estudos

de SAR

Quando as SARs podem ser

quantificadas de forma

padronizada, essas se tornam

relações quantitativas entre a

estrutura e atividade (QSAR)

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURAE ATIVIDADE

Não existe otimização molecular sem o desenvolvimento de estudos de SAR

CRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILAR

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS- Estabilidade- Solubilidade- Metabólitos- Complexidade química

REGRAS DE LIPINSKY (Regra dos Cinco, do inglês “Rule of 5”)- Peso molecular ≤ 500- CLog P ≤ 5- Número de doadores de hidrogênio ≤ 5 (NH + OH)- Número de aceptores de hidrogênio ≤ 10 (N + O)

OUTRAS PROPRIEDADES- Número de ligações rotacionáveis ≤ 10- Área de superfície polar (PSA, do inglês, polar surface area) : ≤ 140 Å- Toxicidade baixa/moderada

◊ Organização e gerenciamento de bases de dados padrões

◊ Emprego de pré-filtros: otimização das bases de dados(e.g., seleção por tipo de átomo: C, H, N, O, S, F, Cl, Br, P)

Características e Propriedades

drug-like (fármaco-similar)lead-like (protótipo-similar)

Parte do conhecimento necessário para definir o espaço químico-biológico das novas moléculas

Características

Protótipo-similar

Fármaco-similar

Reagente-similar

Combichem-similar

Propriedades

http://blaster.docking.org/zinc/

► Um grande número de bases de dados contendo milhares ou até milhões de moléculas pode ser encontrado

► Outras bases novas podem ser organizadas ou agrupadas com base no uso de filtros de propriedades moleculares

► Aplicação de Filtros

A. Peso molecularB. Doadores de ligação de hidrogênioC. Receptores de ligação de hidrogênioD. CLogP

Filtros de Lipinski

“Regra dos Cinco”(“Rule of Five”)

Regras de Lipinski

Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney

Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997

O que é possível inferir a partir de bancos de dados de fármacos?

Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos

Existem mais do que 5 doadores de ligação de hidrogênio

Existem mais do que 10 aceptores de ligação de hidrogênio

Peso molecular maior do que 500

Clog P maior que 5

Baixa absorção ou permeabilidade são prováveis

Regra dos 5

Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos

Freq

üênc

ia

Lipinski: limite

Mai

or

Lipinski: limite

Freq

üênc

ia

Mai

or

“Regra dos Cinco” de Lipinski

Peso Molecular Clog P

Lipinski: limite

Lipinski: limite

Freq

üênc

ia

Freq

üênc

ia

Mai

or

Mai

or

Doador de H Aceptor de H

Fármacos via oral (média): PM 340, Log P 2,5, HBD 2, HBA 4

Massa Molar

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Leads (W.Sneader)

Drugs (W.Sneader)

World Drug Index

LíderesFármacosWorld Drug Index

Peso Molecular

Fármacos

Tendências

Peso Molecular

Pfizer

Tendências

Peso Molecular

Merck

Coeficiente de Partição - CLog P

-20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25

Leads (W.Sneader)

Drugs (W.Sneader)

World Drug Index

Clog P

ProtótiposFármacos World Drug Index

Tendências

Pfizer

Novos Fármacos são mais Lipofílicos

Escala de tempo

Clo

g P

Tendências

Merck

Novos Fármacos não são mais Lipofílicos

Clo

g P

Escala de tempo

Tendências

Merck

Novos fármacos possuem mais aceptores de H

Som

a: O

+ N

Escala de tempo

Tendências

Pfizer

Novos Fármacos não possuem mais aceptores de H

Som

a: O

+ N

Escala de tempo

Fármacos são em geral maiores do que seus líderes

Número pequeno de fármacos a partir de líderes com PM > 400

Número pequeno de fármacos com PM > 500

Mud

ança

no

PM

na

dire

ção

Pro

tótip

o

Farm

aco

PM do protótipo

- Variação de substituintes

- Aumento da estrutura molecular

- Extensão/contração de cadeias

- Variação de anéis, padrão de substituição

- Fusão de anéis

- Isósteros e bioisósteros

- Simplificação molecular

- Rigidez e flexibilidade da molécula

SAREstratégias de Otimização Molecular