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MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL

► Estratégia utilizada na modificação estrutural de moléculas com atividade biológica: otimização de compostos líderes

► Variação de propriedades físico-químicas

► Farmacodinâmica: otimização da afinidade, potência e seletividade

► Farmacocinética: melhorar absorção, biodisponibilidade

► Metabolismo

► Toxicidade

MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL

Isosterismo e bioisosterismo:

Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa.

Substituição isostérica: é a troca de um elemento ou grupamento por outrocom configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Os isósterospossuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposiçãoeletrônica semelhantes.

Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridadesquímicas ou físico-químicas. Bioisósteros apresentam propriedadesbiológicas similares.

PRINCÍPIOS

Isósteros clássicos:

i) Grupos de átomos ou compostos que possuem o mesmo número e arranjo de elétrons (Langmuir, 1919)

ii) Grupos que possuem o mesmo número de elétrons de valência, podendo ou não apresentar número diferente de átomos (Grimm, 1925)

iii) Átomos, íons, ou moléculas nas quais as camadas periféricas de átomos podem ser consideradas idênticas ou semelhantes (Erlenmeyer, 1932)

ISÓSTEROS ASPECTOS HISTÓRICOS

ASPECTOS HISTÓRICOS ASPECTOS HISTÓRICOS

Átomos e grupos monovalentes (mesmo número total de elétrons de valência)

CH3 NH2 OH F PH2 SH Cl

BrI

Átomo ou grupos bivalentes:

a) —CH2— —NH— —O— —S— —Se—b) —COCH2R —CONHR — CO2R — COSR

ISÓSTEROS CLÁSSICOS

Átomos e grupos trivalentes

—CH═ —N═—P═ —As═

Átomos tetravalentes

═C═ ═ N═ ═P═

Equivalentes em anéis (átomos ou grupos presentes em sistemas cíclicos)

a) —CH═CH— —S— (benzeno , tiofeno)b) —CH═ —N═ (benzeno, piridina)c) —O— —S— —CH2— —NH—

(tetrahidrofurano, tetrahidrotifeono, ciclopentano , pirrolidina)

ISÓSTEROS CLÁSSICOS

+ +

N S O

ISÓSTEROS CLÁSSICOS

BIOISOSTERISMO

Estratégia de geração de novas moléculas biologicamente ativas:elevado crescimento em classes terapêuticas distintas.

BIOISOSTERISMO

BIOISÓSTEROS afetam o mesmo sistema biológico, como agonistas ou antagonistas, produzem, portanto, efeitos biológicos relacionados entre si.

O ponto principal é que o mesmo alvo biológico será influenciado por bioisósteros como agonistas ou antagonistas.

ASPECTOS HISTÓRICOS BIOISOSTERISMO

Mudanças induzidas pela aplicação de bioisósteros

O emprego de bioisósteros introduz mudanças estruturais que podem ser positivas ou negativas dependendo do contexto estudado

Tamanho, forma, volume, distribuição eletrônica, polarizabilidade

Dipolo, polaridade, lipofilia, pKa

Na prática contemporânea daquímica medicinal

A aplicação de bioisósteros tem sido fundamental como estratégia capaz de contemplar diversos aspectos associados com a otimização de propriedades e

desenvolvimento de candidatos a fármacos mais qualificados

Aumentar a potência, melhorar a seletividade, alterar propriedades físico-químicas , melhorar o metabolismo, eliminar ou diminuir a

toxicidade

Bioisósteros

Características eletrônicas e espaciais similares

Efeitos biológicos similares

► Minimizar toxicidade► Alterar metabolismo► Melhorar a biodisponibilidade ► Otimizar a atividade biológica

NCEs

CLÁSSICO ► grupos funcionais que satisfazem as condições

originais dos isósteros clássicos

Grupos monovalentes, bivalentes, trivalentes,

tetravalentes, bioisosterismo de anéis

BIOISOSTERISMO

ISÓSTEROS CLÁSSICOS1. Monovalentes

2. Bivalentes

3. Trivalentes

4. Tetravalentes

5. Equivalentes de Anel(e.g., benzeno, tiofeno)

(e.g., benzeno, piridina)(e.g., tetraidrofurano, tetraidrotiofeno,ciclopentano, pirrolidina)

NÃO-CLÁSSICO ► grupos que não obedecem as definições de

distribuição eletrônica, forma e volume dos bioisósteros clássicos

Não possuem necessariamente o mesmo número de átomos do

substituinte original. São, em geral, estruturalmente distintos

Um número elevado de grupos são considerados bioisósteros, pois

produzem, em nível molecular, respostas agonistas ou

antagonistas similares

BIOISOSTERISMO

BIOISÓSTEROS NÃO-CLÁSSICOS EXEMPLO

Aplicação de Isósteros no Planejamento de Fármacos

Como o átomo mais eletronegativo, o flúortem efeitos pronunciados na acidez ebasicidade de grupos funcionais próximos

Flúor como Isóstero do Hidrogênio

As propriedades únicas do flúor têm levado a sua aplicação no planejamento de fármacos comoum isóstero do hidrogênio, considerando que o flúor pode representar uma série depropriedades de interesse para os químicos medicinais

Estabilidade Metabólica Efeito no pKa

Bloquear a labilidade de sítios metabólicos comum substituinte flúor, na expectativa de que oátomo de flúor não irá prejudicar a ligação damolécula a proteína alvo

O impacto terapêutico da descoberta da cimetidinano tratamento da úlcera péptica despertou ointeresse no desenvolvimento de outrosantagonistas H2, fármacos “me too” dacimetidina.

Estratégia: modificação molecular e bioisosterismoclássico de anéis: ranitidina (Zantac), famotidina(Pepcid), entre outros.

ESTRATÉGIA DE SUCESSO: BIOISOSTERISMO

N

HN

S

CH3

NH NH

N

CH3

N

SNH NH

NO2

CH3O

NH3C

H3C

Cimetidina

Ranitidina

Famotidina

EXEMPLO

Antagonistas do receptorH2 com propriedadesantiulcerosas. Nota-se aevolução das estruturascom o tempo.,progressivamente de umfurano, um tiazol, efinalmente um anel fenilano lugar do imidazoloriginal. Pode-se observarainda o bioisosterismo dauréia com differentessubstituintes.